阿霉素（DOX）是一线化疗药物，具有强大的抗肿瘤活性。但是，阿霉素的效率受到严重副作用的限制，包括心脏毒性和骨髓抑制。Doxil（脂质体DOX）是美国食品药品监督管理局批准的首个纳米药物，可显著降低阿霉素的心脏毒性。但是，即使使用远程装载技术，Doxil的药物装载量也仅为11％，并且大量使用的脂质材料会带来潜在的安全风险。此外，活性药物在肿瘤部位的释放效率低下，也阻碍了Doxil的抗肿瘤功效。

针对这些问题，已经开发了基于前药的自组装纳米颗粒（NP），整合了前药策略和纳米载体的优势。与传统的纳米递送系统相比，前药纳米组装件表现出明显的高载药量和低毒性。在先前的研究中，开发了基于阿霉素，喜树碱（CPT）或SN-38的同型二聚体前药，以构建高载药量的前药纳米组件。但是，由于平面芳香环之间的π-π堆积相互作用，抗癌剂（如DOX / CPT / SN-38）具有很强的分子间作用力。结果，相应的同二聚体前药表现出差的自组装能力并且倾向于在水中沉淀。
为了防止形成大的聚集体，常规方法通过插入桥连基团（例如，带有可旋转的带有σ键的苯环）或柔性接头（例如，硫键），将“结构缺陷”引入前药中。与二硫键相比，三硫键在桥中包含一个额外的硫原子，这是生物分子中的关键键，其功能范围包括蛋白质和肽的构象的微妙调节和组装稳定性。三硫键具有三个硫原子和两个含硫的二面角，这可能进一步促进了同二聚体前药的自组装。
据报道，肿瘤细胞中谷胱甘肽（GSH）的浓度比血液中的高1000倍以上，并且比正常细胞中的高得多。针对肿瘤细胞中过表达的GSH，二硫键已被广泛用作设计氧化还原反应性递送系统的“黄金标准”。GSH可将二硫键还原为亲水性巯基，从而促进母体药物的释放。与二硫键相比，三硫键可能对GSH更敏感，因为它具有三个氧化还原反应位点和较高的氧化还原电位。
基于上述考虑，该研究试图探索三硫键对同型二聚体前药纳米组装体的影响。使用硫醚键，二硫键或三硫键作为键合，合成了三种同二聚体DOX前药。简单插入三硫键可以将DOX同型二聚体前药转变为均匀的纳米结构：高载药量（67.24％，w / w），高自组装稳定性和高肿瘤选择性。
与二硫键和硫醚键相比，三硫键显著促进了DOX同二聚体前药的自组装，从而改善了前药纳米组装体的胶体稳定性，药代动力学和肿瘤蓄积。此外，三硫键显示出比二硫键更高的GSH敏感性。结果，三硫键桥联的前药纳米组装体对肿瘤细胞表现出了比正常细胞更高的选择性细胞毒性，从而大大降低了DOX的全身毒性。该研究发现为癌症治疗用先进的氧化还原敏感纳米DDS的设计提供了新的见识。

原文检索：Trisulfide bond–mediated doxorubicin dimeric prodrug nanoassemblies with high drug loading, high self-assembly stability, and high tumor selectivity

在该研究中，Coco等研究了CD4+IR与HCT后发生aGvHD的患者的存活率的相关性。纳入了在两个独立的中心(UMC/PMC和MSK)接受首次异基因HCT的儿童患者。主要预后指标是无复发死亡率(NRM)和总存活率(OS)，根据aGvHD和CD4+IR分层。应用多变量和事件发生时间Cox比例风险模型。

纳入591例患者(UMC/PMC 276例、MSK 315例)。在HCT后100天内有或无CD4+IR的III-IV级aGvHD患者，UMC/PMC的NRM分别为30% vs 80%(P=0.02)，MSK的NRM分别为5% vs 67%(P=0.02)。此外，无CD4+IR还与低OS有关；UMC/PMC组有CD4+IR vs 无CD4+IR的患者的OS为61% vs 20%(p=0.04)，MSK组的为75% vs 33%(p=0.12)。aGvHD发病前CD4+IR不足与NRM显著升高(74% vs 12%)、OS较差（24% vs 78%）相关(p均<0.001)。

综上所述，在该回顾分析中，研究人员证明了简单而有力的预测患者HCT后预后的标志物——早期CD4+IR——与中重度aGvHD患者的存活率相关。该研究提示，改善HCT后T细胞恢复的策略可能会影响发生aGvHD患者的存活率。该结果需要进一步通过前瞻性试验进行验证。

原文检索：CD4+ T-cell reconstitution predicts Survival Outcomes after acute Graft-versus-Host-Disease; a dual center validation

研究者首先通过计算机预测针对人群中主要的人类白细胞抗原筛选了相应的5种SARS-CoV-2特异T细胞表位肽，还包括了之前研究发现的SARS T细胞表位。在26个COVID-19患者恢复期样本中进行了测试，结果23个样本均表现出SARS-CoV-2的T细胞特异性应答。通过后续的验证发现A01、A02、B07表位具有最强的T细胞应答，且主要靶向新冠病毒ORF1ab。值得注意的是，研究者在新冠病毒特异性抗体阴性的样本中也发现了特异性的T细胞应答。

为了探究鉴定的T细胞表位是否在COVID-19患者中特有，研究者又对健康志愿者的血样进行了测试，在6个样本中检测到了极低的病毒特异IFN、TNF T细胞应答，健康人群的新冠病毒特异CD8+ T细胞表位为B07。这一表位在新冠病毒和普通感冒冠状病毒间高度保守。新冠病毒患者T细胞亚群与对照相比，逐渐向效应记忆细胞方向分化，B07特异性T细胞明显增多，表现为明显的异质性激活。

进一步研究者比较了新冠病毒特异性CD8+ T细胞和流感等病毒特异性CD8+ T细胞，新冠病毒T细胞应答水平与流感、HBV、HCV基本相似，T细胞分化为效应T细胞和记忆细胞的过程也基本类似。

流式细胞分析发现CD8+ T细胞类群包含了幼稚T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞、终末分化效应记忆T细胞等，可以明显观察到记忆细胞亚群随时间发展逐步建立。通过单细胞测序技术，研究者进一步追踪了不同T细胞亚群在感染前后的动态变化，发现不同HLA限制的T细胞在感染7天后迅速产生效应细胞前体，分化相关基因高表达，CD8+ T细胞逐渐激活并发挥持久的作用。

该研究揭示了预存的和诱导的CD8+ T细胞亚群是个体和群体免疫保护的重要因素，同时发现T细胞免疫具有比抗体应答更为持久的作用。研究采用的纵向高分辨率单细胞分析可能有助于后续深入分析T细胞免疫与新冠病症间的联系。

原文检索：Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8 + T cells

由于委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）具有很高的危险性，甚至曾被用作生物武器，因此研究团队并不打算直接使用委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）进行实验研究。
为了安全起见，研究团队找到了Sindbis病毒，该病毒与委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）有起源关系，且感染后只会引起轻度发烧。研究团队用VEEV病毒的部分基因替换Sindbis病毒，构建了杂交病毒——Sindbis-VEEV，该杂交病毒像真正的委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）一样感染细胞，但不会引起严重疾病。
接下来，研究团队使用了由张锋开发的基于CRISPR基因编辑的CRISPR筛选技术，通过删除小鼠神经元细胞中的基因，发现只有LDLRAD3基因被删除后，Sindbis-VEEV病毒就无法感染。而重新恢复LDLRAD3基因后，神经元细胞又可以被Sindbis-VEEV病毒感染了。
此外，将LDLRAD3基因转入原本不能被Sindbis-VEEV病毒感染的细胞后，病毒就可以感染这些细胞了。
对于人类细胞，实验结果相同，匹兹堡大学的William Klimstra博士使用真正的委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）进行验证，同样证实了这些发现。
这些实验结果发现并证实了LDLRAD3蛋白是委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）进入细胞的受体，因此，阻断委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）与LDLRAD3蛋白的结合，就能够阻止该病毒的感染。由于LDLRAD3天然存在于人类细胞中，不能删除，因此，研究团队计划通过构建LDLRAD3诱饵，诱导病毒与之结合，从而无法感染细胞，被免疫系统清除。遗传学研究表明，LDLRAD3的结构域1（D1）对支持委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）感染是必要且足够的，并且抗LDLRAD3抗体和LDLRAD3（D1）-Fc融合蛋白均可在细胞培养中阻断委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）感染。

为了测试该融合蛋白诱饵在活体动物中的效果，研究团队通过两种不同方式给小鼠注射真正的委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV），一种方式是模拟蚊子叮咬，将病毒注射到皮下，一种是直接注射到大脑。

实验结果表明，给予安慰剂治疗的小鼠，感染病毒后一周内全部死亡，而接受LDLRAD3（D1）-Fc融合蛋白诱饵的小鼠，绝大部分存活，即使是直接注射病毒到大脑的10只小鼠，接受融合蛋白诱饵治疗后，也只有2只死亡。

这些结果表明，融合蛋白诱饵是一种预防人类感染委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）和治疗相关疾病的有效策略。而且，这种基于人类蛋白而非病毒蛋白的抗病毒药物，不太会导致病毒产生抗药性。因此，在疫情爆发时，可以使用这种应对策略，以防止病毒传播和进一步扩散。

原文检索：LDLRAD3 is a receptor for Venezuelan equine encephalitis virus