关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！
01
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第七十八批）的通告（2024年第11号）
通知原文：
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20240312163357124.html
01
山东省首款干细胞药物治疗肝硬化获批临床
近日，山东省齐鲁细胞治疗工程技术有限公司（以下简称齐鲁细胞）首款干细胞药物IND获批，据悉，这也是山东省首款干细胞药物治疗肝硬化药物获批临床。
02
首款！司美格鲁肽再获FDA批准
近日，美国FDA批准了诺和诺德（Novo Nordisk）减重疗法Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）注射液的新适应症，用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。
03
药捷安康FGFR抑制剂全球多中心3期临床在欧盟获批
近日，药捷安康宣布，该公司核心产品tinengotinib（TT-00420）针对胆管癌的全球多中心注册性3期临床试验（FIRST-308）获欧洲药品管理局（EMA）批准。Tinengotinib近期还获得EMA授予的孤儿药资格，用于胆管癌适应症。
04
诺诚健华BCL2抑制剂+BTK抑制剂一线疗法获批临床
近日，诺诚健华宣布，该公司自主研发的BCL2抑制剂ICP-248联合BTK抑制剂奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在中国获批临床。这是一项多中心、随机对照、开放性的临床研究，旨在评估该联合疗法对比免疫化疗一线治疗CLL/SLL的有效性及安全性。
05
复宏汉霖抗GARP/TGF-β1单抗获批临床，针对特发性肺纤维化！
近日，复宏汉霖宣布，其自主开发的创新型抗GARP/TGF-β1单抗HLX6018的临床试验申请已经获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，拟开发用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗。根据新闻稿，HLX6018为复宏汉霖在慢性炎症性疾病领域的首款创新产品。
06
箕星药业宣布新一代心肌肌球蛋白抑制剂在中国获批3期临床！
近日，箕星药业宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已批准aficamten（CK-3773274片）的一项中国3期临床试验（ACACIA-HCM）申请，针对的适应症为用于治疗症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者。
07
华东医药GLP-1R/GIPR双靶点长效激动剂获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，华东医药全资子公司1类新药HDM1005注射液获批临床，拟开发用于2型糖尿病和超重或肥胖人群体重管理。
08
先声药业三特异性抗体在美国获批临床
近日，先声药业发布公告称，其自主研发的抗肿瘤新药人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体SIM0500新药临床试验申请（IND）获美国FDA批准，拟开展用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验。此前，SIM0500中国IND申请已于2024年1月获得中国NMPA受理。
09
再生元“siRNA+C5补体抑制剂”组合疗法在华获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。
10
艾威药业新机制干眼新药在美国获批临床
近日，艾威药业（IVIEW Therapeutics）宣布，FDA通过了该公司1类新药IVW-1001治疗干眼的临床IND申请。该试验将评估一种TRPM8激动剂IVW-1001在治疗干眼的体征和症状方面的安全性、耐受性和有效性。艾威药业预计将在2024年第二季度启动在美国的1/2期临床试验。
NASH试验达主、次要终点！反义寡核苷酸疗法积极结果公布
近日，Ionis Pharmaceuticals宣布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法ION224用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验取得积极结果。分析显示，ION224在两种剂量（120 mg和90 mg）下均达到了主要终点，实现了肝脏组织学改善，并且还达到了MASH消退这一重要的次要终点。
降低心血管疾病重要风险因子90%！RNAi疗法达到2期临床主要终点
Silence Therapeutics公司日前宣布，其在研RNAi疗法zerlasiran在2期临床试验ALPACAR-360中的36周初步数据显示积极成果。
武田潜在“best-in-class”单抗积极结果公布，全球3期试验即将启动
日前，武田今天公布其潜在“best-in-class”在研单抗mezagitamab（TAK-079）在持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者中的临床2期试验结果。
癌症3期试验达主要终点！辉瑞ADC积极结果公布
近日，辉瑞（Pfizer）公布其抗体偶联药物Adcetris（brentuximab vedotin）联合疗法用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的3期试验积极数据。分析显示，与活性对照组相比，接受Adcetris联合疗法患者的总生存期（OS）获得显著改善。
疗效持久达一年，强生10亿美元引进口服多肽积极试验结果公布
近日，强生（Johnson & Johnson）公布了其与Protagonist Therapeutics共同开发的针对IL-23受体（IL-23R）的拮抗多肽JNJ-2113的2b期临床试验FRONTIER 1的长期扩展研究FRONTIER 2的首批数据。
瘙痒患者缓解比例提高6倍！口服JAK1抑制剂达到2期临床主要终点
Incyte日前宣布，口服JAK1抑制剂povorcitinib在一项针对成人痒疹性结节（PN）患者的2期临床试验中达到了主要终点，接受所有剂量povorcitinib治疗的患者中，有显著更多的患者在第16周时瘙痒数字评估量表（NRS4）得分改善≥4点（分别为15毫克组36.1% [P<0.01]、45毫克组44.4% [P<0.001]、75毫克组54.1% [P<0.0001]），而安慰剂组这一数值为8.1%。在接受最高剂量povorcitinib治疗的患者亚群中，达到主要终点的患者比例是安慰剂组的6倍以上。
近70%患者达主要终点！礼来创新单抗3期试验积极结果公布
日前，礼来（Eli Lilly and Company）公布其在研IL-13抑制剂lebrikizumab用于治疗中重度特应性皮炎（俗称为湿疹）患者的3期试验积极结果。分析显示，使用lebrikizumab治疗患者的皮肤症状和瘙痒获得缓解。
全面缓解银屑病关节炎症状，纳米抗体疗法2期临床结果积极
MoonLake Immunotherapeutics日前宣布，在研纳米抗体（nanobody）sonelokimab在治疗银屑病关节炎（PsA）的2期临床ARGO试验中获得积极结果。持续接受sonelokimab治疗24周的患者所有主要结果均获得显著改善。
穿越血脑屏障！创新小分子抑制剂1b/2a期试验积极数据公布
日前，NodThera公布其NLRP3炎症小体抑制剂NT-0796用于治疗帕金森病（PD）患者的1b/2a期试验的积极数据。分析显示，NT-0796能够降低患者体内血液和脑脊液（CSF）中的关键炎症和神经炎症生物标志物。目前，在PD患者中的2a/2b期试验的开展准备正在进行中。
90%有效性！RSV疗法真实世界数据公布
日前，美国疾病控制与预防中心（CDC）所公布的真实世界数据显示，阿斯利康（AstraZeneca）和赛诺菲（Sanofi）联合开发的呼吸道合胞病毒（RSV）预防性抗体Beyfortus（nirsevimab）可降低婴儿因呼吸道合胞病毒相关的住院风险达90%，这一数值超过了先前公布的临床试验数据。
01
Nature | 《自然》重磅：这些人阿尔茨海默病患病风险提高8-12倍！最新研究揭示全新发病机制和治疗策略
日前，《自然》发表的最新研究发现，APOE4/4基因型的阿尔茨海默病患者中，大脑的小胶质细胞会更容易进入一种积累脂滴（lipid droplets）的异常状态（LDAM）。在这种状态下的小胶质细胞受到淀粉样蛋白（Aβ）和其它先天免疫因子刺激后，会激发神经细胞中Tau蛋白的磷酸化和细胞死亡。这项研究揭示了APOE4基因诱发阿尔茨海默病的全新作用机制，并且提供了潜在的治疗策略。
更多解读：
阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，给患者的家庭和整个社会带来重大负担。在影响晚发型阿尔茨海默病发病风险的基因变异中，APOE基因是最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都携带APOE4等位基因，当携带一个拷贝的APOE4时，患病风险增加2-3倍，而当携带两个APOE4时，患病风险将提高8-12倍。因此，澄清APOE4基因诱发阿尔茨海默病背后的原因，对预防和治疗阿尔茨海默病都非常重要。
APOE蛋白是一种脂质和胆固醇转运蛋白，APOE4是编码APOE蛋白的一种等位基因形式，它改变了APOE蛋白转运胆固醇和脂质的能力。在这项研究中，为了更全面地了解APOE基因型与阿尔茨海默病之间的关系，科学家们收集了APOE4/4基因型AD患者的额叶皮质组织，并进行了单细胞核RNA测序。然后研究团队将这一患者群体的转录子组数据与APOE3/3基因型AD患者，以及APOE3/3基因型的健康人进行比较。
为了进一步检测APOE基因型对小胶质细胞中脂滴积累的影响，研究团队分别从APOE4/4和APOE3/3基因型的诱导多能干细胞中分化出小胶质细胞（iMG）。脂质染色检测发现APOE4/4基因型的小胶质细胞中脂滴积累与APOE3/3基因型相比更高。更为重要的是，用纤维状Aβ刺激这些iMG会显著提高脂滴的积累，携带APOE4等位基因的细胞中脂滴积累更为显著。如果敲除APOE基因，纤维状Aβ刺激则不会导致脂滴的积累。
▲Aβ通过在小胶质细胞中刺激APOE依赖性脂滴积累，诱发阿尔茨海默病的模型（图片来源网络）
进一步研究显示，脂滴积累的iMG能够分泌具有神经毒性的物质，在细胞培养实验中导致周围的神经细胞中磷酸化Tau蛋白的水平增加以及细胞凋亡。基于这些数据，研究人员提出了脂滴聚集的小胶质细胞介导AD病理发生的新模型。在这一模型中，Aβ激活小胶质细胞中的甘油三酯脂质合成，脂滴积累以及神经毒性因子的释放。这一系列过程依赖APOE来完成。而释放的神经毒性因子激发了神经退行性病变的标志性特征。
如果小胶质细胞中的脂滴积累是激发神经退行性病变的关键，那么有什么手段能够减少脂滴积累呢？为此研究人员进行了CRISPR筛选，寻找可以降低脂滴积累的基因。对约2000个可成药基因进行筛选后，研究人员发现编码PI3激酶（PI3K）催化亚基的PIK3CA基因是脂滴积累的遗传调节因子。
▲CRISPR筛选发现PIK3CA基因是脂滴积累的遗传调节因子（图片来源网络）
研究人员指出，此前对APOE的研究大多聚焦于星形胶质细胞、内皮细胞、神经细胞和少突触细胞，而这项研究的独特之处在于揭示了APOE通过影响小胶质细胞的脂滴积累，导致AD疾病发生的可能性。此外，在人类小胶质细胞中抑制PI3K信号通路会提高自噬作用相关基因的表达并降低脂滴积累。自噬作用虽然是延缓神经退行性疾病的探索方向之一，但过去的研究聚焦于基于自噬作用的蛋白降解。进一步探索小胶质细胞中基于自噬作用的脂质降解有望更好地澄清AD发病机理。
同时研究人员也表示，APOE基因型可能通过多种不同机制对AD病理产生影响，不同细胞类型可能表现出各自独特的机制。未来仍然需要进一步研究来确定不同细胞类型之间的交流对疾病发生的影响。
02
Nature︱《自然》子刊：从靶点发现直至2期临床，AI如何加速潜在”first-in-class“疗法开发
近日，英矽智能（Insilico Medicine）公司科学家领衔的研究团队，在Nature Biotechnology上发表了该公司利用生成式人工智能（AI）平台，发现治疗纤维化疾病的全新靶点TNIK并利用AI技术开发小分子TNIK抑制剂的研究。这款TNIK小分子抑制剂目前已经通过了人类1期临床试验的检验，正在2期临床试验中接受评估。值得一提的是，利用人工智能，研究人员只用了大约18个月的时间就完成了从发现靶点直到临床前候选药物提名的研究过程，体现了该公司生成式AI驱动药物发现平台的能力。
更多解读：
纤维化出现在多种慢性脏器疾病的终末期，包括肺病、肾病和肝病，组织纤维化经常导致器官功能失常并且与高发病率和死亡率相关。然而治疗纤维化疾病的获批疗法有限，研究人员在论文中指出，目前治疗特发性肺纤维化（IPF）的靶向疗法局限于nintedanib和pirfenidone两款获批疗法，而尚未有治疗慢性肾病（CKD）相关纤维化的药物获得批准。
确定TNIK靶点后，研发团队利用Pharma.AI平台下的生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构，旨在得到安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。Chemistry42结合了40多种生成化学算法和超过500个预训练的奖励模型，支持新颖化合物从头生成，能根据专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果。经过多次迭代筛选，团队发现了IC50值达到纳摩尔级别的潜力苗头化合物，并在针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化的同时保留其对TNIK的显著亲和力，最终获得了候选分子INS018_055，共合成并测试了不到80个分子。
▲AI赋能的靶点发现（图片来源网络）
03
Science︱David Baker团队再发Science，公开两款新一代AI蛋白模拟和设计工具
日前，人工设计蛋白领域先驱David Baker教授实验室领衔的科学家团队在《科学》杂志上发表最新研究，介绍了增强版的蛋白模拟工具RoseTTAFold All-Atom和蛋白设计工具RFdiffuion All-Atom。RoseTTAFold All-Atom让科学家们可以模拟蛋白质与其它生物分子的相互作用。RFdiffuion All-Atom则让科学家们能够根据与特定化合物结合的口袋，从头设计全新蛋白质，有望为设计精准疗法铺平道路。
更多解读：
自从AlphaFold在预测蛋白质三维结构方面获得突破以来，AI驱动蛋白结构预测和蛋白设计的进展可谓日新月异，David Baker教授的团队已经多次在《科学》和《自然》等顶尖期刊上发表研究，揭示了AI驱动蛋白设计领域新的可能性。
在这项研究中，科学家首先重新训练了RoseTTAFold，使其能够准确地模拟蛋白质与生命细胞中其它常见分子（如DNA、RNA、金属离子、糖和其他小分子化合物）的相互作用。研究展示了RoseTTAFold All-Atom能够详细预测特定蛋白质和DNA片段的相互作用，以及某些药物分子如何结合到人体中的蛋白受体上。
“我们让RoseTTAFold All-Atom可以免费使用，以便全世界的科学家可以发现分子如何调控生物学过程的新知识。这可能使他们更好地理解许多疾病的分子机制，进而开辟新的治疗方法。”这项研究的共同第一作者，Baker教授实验室的研究生Rohith Krishna先生说。
RFdiffusion All-Atom是基于AI平台RFdiffusion，这是一个已经发布并广泛使用的生成式AI系统，它可以创建与自然界中任何已知蛋白质不同的蛋白质。实验室测试证实，增强版RFdiffusion All-Atom可以用来生成具有与特定化合物结合的口袋的蛋白质，包括类固醇药物digoxigenin、富含铁的血红素分子，以及植物用于吸收阳光的化学物质。这些设计出的全新蛋白已经通过晶体学和实验验证，可以与上述化合物结合。
“我们的目标是构建一个AI工具，能够生成更复杂的疗法和其他有用的分子。例如，研究人员现在可以设计蛋白质，关闭特定致病分子的功能，为开发精准疗法铺平了道路。”这项研究的另一名共同第一作者，Baker教授实验室的研究生Woody Ahern先生说。
在2023药明康德全球论坛上，华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士指出，“现在的新技术让我们有能力去挑战任何类型的靶点，这是当下生物医药产业的幸运。”他也指出，自从10多年前与蛋白设计领域先驱David Baker教授相识后，人工智能在预测蛋白结构、设计蛋白药物等方面取得了很大进步。在人工智能的协助下，未来谈及不可成药性，不仅是指开发针对不可成药的药物，还包括开发筛选这些药物所用的工具。
其他最新文章推荐
Mustang Bio Announces Publication in Nature Medicine of Data from Phase 1 Trial Evaluating MB-101 IL13Rα2-targeted CAR T-Cells in High-Grade Gliome
AIRE relies on Z-DNA to flag gene targets for thymic T cell tolerization
Temporary increase in circulating replication-competent latent HIV-infected resting CD4+ T cells after switch to an integrase inhibitor based antiretroviral regimen
资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
相关阅读