引言

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国内政策发布

国家药监局药审中心关于发布《化学仿制药生物等效性研究摘要》的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/41ab2cdcabfd5220ac9eab7ab3423d7c

药物监管获批情况

瑞博生物抗丁肝小核酸药物Ⅱ期临床试验申请获得欧盟批准

近日，苏州瑞博生物技术股份有限公司（简称“瑞博生物”）宣布，其自主研发的小核酸药物RBD1016注射剂用于丁型肝炎病毒（HDV）治疗的Ⅱ期临床试验获得欧洲药品管理局（EMA）批准。该试验将评估RBD1016治疗HDV感染的有效性和安全性。

传奇生物CAR-T药物CARVYKTI®二线适应症在美国获批

近日，传奇生物宣布，FDA已批准CARVYKTI®（西达基奥仑赛，cilta-cel）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，这些患者既往至少接受过一线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD)且对来那度胺耐药1。CARVYKTI®是首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的B细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向疗法。

PFS提高3倍以上，BCMA靶向CAR-T疗法再获FDA批准

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和2seventy bio日前宣布，美国FDA基于KarMMa-3临床试验的结果，批准靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。

智核生物「重组人促甲状腺素注射液」获批上市！

近日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，智核生物申报的人促甲状腺素注射液上市申请已获得批准。公开资料显示，这是一款重组人促甲状腺素注射液（研发代号为SNA001/KN040），本次获批用于无远处转移分化型甲状腺癌患者在甲状腺全切或近全切术后碘[131I]清除残余甲状腺组织的治疗。

三生制药「重组人血小板生成素」儿童适应症获批！

日前，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，三生制药提交的重组人血小板生成素注射液（特比澳）新适应症已获得批准。根据三生制药早前发布的新闻稿，该产品此次获批适应症为：用于治疗儿童或青少年的持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）。

齐鲁制药「罗普司亭」生物类似药获批上市

近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，齐鲁制药申报的罗普司亭生物类似药上市申请已获得批准。公开资料显示，罗普司亭是一款血小板生成素（TPO）受体激动剂，主要用于治疗原发慢性免疫性血小板减少症。

潜在重磅！默沙东“first-in-class”疗法获FDA批准

近日，FDA官方网站显示已批准默沙东（MSD）的“first-in-class”疗法Winrevair（sotatercept）上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。根据新闻稿，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。这款疗法被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。

肿瘤免疫新靶标！丹码生物1类新药获批临床

近日，丹码生物（D2M Biotherapeutics）宣布，该公司首个管线研发产品DM919近日在中国获批临床。根据丹码生物新闻稿，DM919是一款泛瘤种适应症检查点抑制剂单抗，靶向MICA/B蛋白。

智康弘义靶向GPC3的ADC在美国获批临床

近日，智康弘义宣布，该公司开发的靶向GPC3的抗体偶联药物（ADC）BC2027获得美国FDA临床研究许可，智康弘义也将于近期向中国NMPA递交IND申请。智康弘义新闻稿指出，这也是该公司继BC3195（靶向CDH3的ADC）之后，第二款获批临床的ADC产品。

华东医药引进，这款ADC新适应症获批3期临床

近日，华东医药宣布，由其全资子公司中美华东与ImmunoGen公司合作开发的索米妥昔单抗注射液新适应症IND申请获中国国家药监局（NMPA）批准，适应症为联合贝伐珠单抗用于二线含铂化疗后未出现疾病进展的叶酸受体α（FRα）阳性复发性铂敏感上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

穿越血脑屏障！阿斯利康公布小分子脑癌疗法积极数据

日前，阿斯利康（AstraZeneca）在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布其在研ATM激酶抑制剂AZD1390全球1期试验的积极结果。分析显示，当与标准放射疗法联合使用时，该疗法在复发性和新确诊的胶质母细胞瘤（GBM）患者表现出可控的安全性，并对复发性GBM患者显示出初步疗效。

治疗晚期胃癌！TROP2靶向ADC积极临床结果公布

在2024年美国癌症研究协会（AACR）大会上，默沙东（MSD）与科伦博泰（Kelun-Biotech）公布其所联合开发TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗（此前称SKB264/MK-2870）用以治疗晚期胃癌或胃食管交界部癌（GEJ）患者2期研究的初步疗效积极结果。

97%准确率发现“癌症之王”，早期检测技术积极结果发布

日前，在美国癌症研究协会（AACR）2024年会上，美国City of Hope科学家领衔的研究团队发布的研究结果显示，一种基于外泌体的液体活检，与传统生物标志物CA 19-9结合使用时，能以97%的准确率检测出1-2期胰腺癌。

近50%晚期乳腺癌患者肿瘤缩小，阿斯利康新一代PARP抑制剂临床结果发布

近日，研究人员在美国癌症研究协会（AACR）大会上公布了阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的新一代PARP1抑制剂saruparib的最新临床试验结果。中期数据分析显示，saruparib在治疗同源重组修复（HRR）缺陷型晚期乳腺癌患者中显示出积极的客观缓解率和无进展生存期，近半数患者获得缓解。

85%晚期癌症获控制！百时美施贵宝KRAS抑制剂最新试验积极结果公布

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）近日在2024年的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布KRYSTAL-1临床试验的最新数据，该研究评估其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）与西妥昔单抗（cetuximab）联合用以治疗肿瘤带有KRAS G12C突变的经治晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者的疗效与安全性。

潜在首款！百时美施贵宝创新机制疗法长期试验结果积极

近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司公布了其潜在“first-in-class”疗法KarXT（xanomeline-trospium）用于治疗成人精神分裂症患者的3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。

显著改善OS和PFS，阿斯利康重磅PD-L1抑制剂3期临床结果积极

近日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，重磅PD-L1抑制剂Imfinzi在3期临床试验ADRIATIC中获得积极顶线结果。

康方生物公布PD-1/CTLA-4双抗3期临床数据

在近日举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，康方生物公布了一项3期临床研究（AK104-302/COMPASSION-15）的期中分析阳性结果。

Developmental Cell | 胰腺癌治疗新靶点！浙大团队发现全新促癌通路

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在Developmental Cell杂志上发表了题为The UBE2F-CRL5^ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells的研究论文，发现了UBE2F在KRAS诱导的胰腺癌中发挥促癌作用，为治疗胰腺癌提供了新的靶点。

更多解读：

胰腺癌是实体瘤中最为凶险的癌症类型之一。由于其有着极高的死亡率，也被赋予了“癌症之王”的称号。在胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型，但许多在其他癌症中取得较好效果的化疗或者免疫疗法策略，对PDAC基本无能为力。一些研究显示，即使在化疗基础上补充例如PD-1抑制剂的免疫疗法，也基本不会提升治疗额外收益。

为了提供更好的胰腺癌治疗手段，科学家需要对胰腺癌的遗传和分子机制有着更深的了解。过往研究表明，胰腺癌的发生、发展与关键基因的异常改变密切相关，超过90%的胰腺癌患者具有致癌KRAS突变。此外，胰腺癌还能检测到CDKN2A、TP53、SMAD4等抑癌基因的缺失突变，这些突变能与KRAS的活化发生协同作用，共同促进胰腺癌的发生发展。

除了基因层面，近年来的许多研究还发现蛋白质的拟素化（neddylation）修饰通路在多种肿瘤中被过度激活，并促进肿瘤的发生、发展和转移。拟素化是一种调节蛋白活性、功能的蛋白翻译后修饰，拟素化修饰的生理性底物为Cullin家族蛋白（CUL蛋白）。目前一种已知的通路是，拟素化耦联酶UBE2F与连接酶SAG发挥了协同作用，导致CUL5发生拟素化修饰，从而激活泛素连接酶CRL5的活性，最终促进底物蛋白泛素化降解。

孙毅教授团队前期的研究发现SAG在胰腺癌组织过度表达并与患者不良预后有着正相关的联系；在KRAS诱导的小鼠胰腺癌组织中，敲除Sag基因，能抑制KRAS驱动的PDAC形成。这些研究结果提示：UBE2F-SAG-CUL5-CRL5这条通路可能在胰腺癌的发生发展中起推动作用，但其具体的分子机制尚不清楚。

研究提到的DIRAS2是DIRAS家族成员之一，与致癌的RAS家族基因不同，DIRAS家族成员的GTP酶活性较低，且主要以GTP结合形式存在，它们无法与RAF的RAS结合域相互作用，也不能激活MAPK信号通路。之前尚不清楚DIRAS2是否以及如何调控携带KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和增殖，以及与KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤的发生发展有何关联。

该研究中，作者通过构建KRAS G12D诱导的PDAC小鼠模型来探索这一问题。他们发现，在该模型中敲除UBE2F，可以抑制cerulein（一种胆囊收缩素）诱导的胰腺炎，并显著延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。因此，UBE2F明显具有促进胰腺癌发展的作用。而进一步的实验表明，与UBE2F相反，DIRAS2则是一个胰腺癌的抑制蛋白。

具体到分子机制上，UBE2F能与SAG共同作用激活CRL5 E3连接酶，随后CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2，促进其泛素化修饰和降解，从而激活下游的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的发生和发展。

综上来看，UBE2F是通过激活CRL5，促进对抑癌蛋白DIRAS2的泛素化降解，从而在KRAS G12D诱导的胰腺癌中发挥促癌作用。如果同时敲除UBE2F和DIRAS2，那么原本UBE2F敲除带来的抑癌效果也不复存在。

另外，作者用胰腺癌组织芯片染色分析发现：UBE2F和DIRAS2的高表达与胰腺癌患者的不良预后分别呈正、负相关。

总之，该研究通过体外细胞实验和小鼠体内实验证明了UBE2F是KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中的重要协同基因。因此，UBE2F-CRL5^ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有效靶点，为研发新的胰腺癌疗法提供了依据。此外，通过分析UBE2F和DIRAS2的水平，还有可能判断胰腺癌患者的预后情况。

Science Translational Medicine︱治疗阿尔茨海默病新策略！《科学》子刊：恢复免疫力，有效清除毒性蛋白

近日，来自圣路易斯华盛顿大学的研究团队在一篇《科学-转化医学》论文中，展示了一种清除毒性蛋白斑块的新策略：通过抗体恢复神经系统免疫细胞的蛋白清理能力，直接动员自身的小胶质细胞来减少淀粉样蛋白沉积。在小鼠实验中，这款全新的免疫疗法能够成功减少毒性斑块，并减轻阿尔茨海默病样小鼠的行为异常，因此成为一款极具前景的潜在疗法。

更多解读：

作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病会严重损伤记忆、思考能力，最终可能导致死亡。阿尔茨海默病的一个典型症状是β淀粉样蛋白斑块，β淀粉样蛋白在大脑中堆积，导致的神经缠结与大脑萎缩以及认知能力下降密切相关。

2023年，FDA完全批准的近20年来首款阿尔茨海默病新药lecanemab，正是通过抗体与β淀粉样蛋白特异性结合而起到治疗效果，成功改变阿尔茨海默病进程。

小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的一类免疫细胞，正常情况下，它们会围绕着淀粉样蛋白斑块形成一道屏障，控制有害蛋白的扩散，并且还可以吞噬、破坏这些蛋白斑块。

但在阿尔茨海默病中，小胶质细胞清理斑块的能力明显减弱了，而这一差异可能与ApoE蛋白有关。作为淀粉样蛋白斑块的组成部分，ApoE蛋白能够与斑块周围小胶质细胞上的白细胞免疫球蛋白样受体LILRB4结合，抑制小胶质细胞的活性。

研究团队在检查阿尔茨海默病患者的脑组织切片时发现，患者的小胶质细胞表面有大量LILRB4受体；使用表达人类LILRB4受体的转基因小鼠模型，研究团队进一步证实了这一发现，并且证实LILRB4抑制了小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力。

▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源网络）

上述发现也为治疗指出了潜在的路线。研究团队设计了针对人类LILRB4的单抗，并且对大脑中有β淀粉样蛋白斑块的小鼠模型进行了治疗，发现该抗体阻止了ApoE与LILRB4的结合，增强了小胶质细胞的活性。这些被激活的小胶质细胞，也有效减少了小鼠大脑中的斑块。

▲与对照组相比，抗体治疗有效减少了阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色）（图片来源网络）

全新抗体的使用也在行为测试中造成行为变化，减轻了小鼠的冒险行为。阿尔茨海默病患者往往会缺乏对过去经历的记忆，因此可能会做出冒险行为，例如更容易受骗。而用于清除蛋白斑块的抗体治疗，则显示出了改变行为的潜力。

值得注意的是，直接靶向淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，β淀粉样蛋白堆积在大脑动脉壁以及脑组织的其他部位。如果清除的是脑血管中的斑块，则可能会引起肿胀和出血，这种副作用被称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。这项研究中使用的小鼠在血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员尚无法评估这种副作用是否存在。目前，他们正在一种脑动脉上长有斑块的小鼠模型中检验这种风险。

“Lecanemab作为首个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”论文作者David Holtzman教授说，“它为开发其他免疫疗法提供了新的机遇，这些疗法使用不同的方法来清除大脑中的有害蛋白。”

研究团队指出，由于有毒的蛋白斑块不仅与阿尔茨海默病有关，还是帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病等多种神经退行性疾病的特征，因此这种免疫疗法可能会对更广泛的神经退行性疾病治疗产生深远影响。目前，研究团队也在探索其他潜在的免疫疗法，以清除可能促进其他疾病的有害蛋白。

NEJM︱潜在首款！司美格鲁肽3期试验达主要终点，登《新英格兰医学杂志》

日前，诺和诺德（Novo Nordisk）在2024年美国心脏病学会（ACC）当中公布3期试验STEP HFpEF DM的结果。分析显示，与安慰剂相比，每周一次皮下注射其减重疗法Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）可使患有2型糖尿病（T2M）的肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者的心力衰竭相关症状与身体限制大幅减少、改善运动功能。该试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》当中。根据行业媒体STAT报道，诺和诺德已于今年早些时候提交了本次试验结果以及先前关于Wegovy治疗HFpEF患者的另一项临床3期试验成果给美国FDA，以期获得该药物治疗HFpEF的扩展适应症的批准。

更多解读：

HFpEF约占所有心力衰竭病例的一半，患者多具影响日常生活的高症状负担和身体限制，包括疲乏、呼吸短促、运动能力降低和四肢肿胀。在HFpEF患者中，超重、肥胖和2型糖尿病的发生率较高，这使得其具有更高的症状负担、较差的身体功能和较低的生活质量。目前，还没有获批疗法用以治疗患有2型糖尿病的肥胖HFpEF患者。

STEP HFpEF DM为一项3期随机试验，主要目的是研究每周一次皮下给药2.4 mg Wegovy与安慰剂相比，对T2M HFpEF肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者症状、身体功能和体重的影响。该试验共有616名患者入组，共同主要终点为从基线至第52周，患者的体重以及堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）的变化。KCCQ-CSS评分用来测量HFpEF患者症状和身体限制，范围是0-100，分数越高表示患者的症状和身体限制越少。验证性次要终点包括6分钟步行距离（6MWD）的变化等。

▲STEP HFpEF DM试验疗效结果摘要（图片来源网络）

分析显示，该试验达双重主要终点。Wegovy组患者的KCCQ-CSS平均变化量为13.7分，安慰剂组患者为6.4分（估计差异为7.3分；95% CI：4.1至10.4；P<0.001），显示Wegovy可显著改善T2M HFpEF肥胖患者的症状和身体限制。Wegovy组患者体重平均变化百分比为-9.8%，安慰剂组患者为-3.4%（估计差异为-6.4个百分点；95% CI：-7.6至-5.2；P<0.001）。验证性次要终点的结果亦显示Wegovy优于安慰剂，6MWD的组间差异估计为14.3米（95% CI：3.7至24.9；P=0.008）。

▲STEP HFpEF DM试验达双主要终点（图片来源网络）

此外，分析亦显示Wegovy可能降低患者因心力衰竭住院或紧急就诊的比例，使用Wegovy的患者中有2.3%发生这种情况，此数值在安慰剂组中为5.9%（HR=0.40；95% CI：0.15至0.92）。

安全性方面，Wegovy组有55名受试者（17.7%）报告了严重不良事件，安慰剂组有88名受试者（28.8%）报告了严重不良事件。Wegovy组患者中有6.1%出现心脏疾病，而安慰剂组患者中这一比例为13.1%。

▲STEP HFpEF DM试验的安全性结果（图片来源网络）

诺和诺德在去年8月于《新英格兰医学杂志》中发布Wegovy用于治疗肥胖HFpEF患者（不患有T2M）STEP HFpEF临床3期试验的结果。与这次所公布的试验相较，Wegovy在试验主要终点KCCQ-CSS评分上表现一致，与安慰剂相比的预估治疗差异为7.8分（p<0.001）。值得注意的是，在本次试验中，患者体重并没有减轻很多，仅比安慰剂组多减了6.4个百分点。这与之前在STEP HFpEF试验中所观察到患者体重减轻幅度相比少了约40%，然而但两项研究中心力衰竭获益的程度却相似。这显示Wegovy对HFpEF患者的益处可能不完全由体重下降引起，还可能涉及其他机制，比如对心脏的直接影响。

这“强烈暗示减重并非Wegovy治疗HFpEF唯一的机制，否则你会预期减重较少，心力衰竭的益处也会减少。但我们所观察到的并非如此。”试验的首席研究员Mikhail Kosiborod博士表示。

Wegovy是一种GLP-1受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。2021年6月FDA批准其用于治疗普通肥胖患者，它是自2014年以来美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。该药物并在同年晚些时候再获欧盟批准治疗肥胖适应症。上个月，Wegovy再获FDA批准，用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。