引言

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国内政策发布

国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第七十八批）的通告（2024年第11号）

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b1f6262b27fc3ca61de8072e84e7bea4

药物监管获批情况

安斯泰来CLDN18.2单抗在日本获批，中国也已申报上市！

近日，安斯泰来（Astellas）宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体zolbetuximab用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。根据新闻稿，这是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。值得一提的是，zolbetuximab（注射用佐妥昔单抗）在中国的上市申请已经于2023年8月获中国国家药监局（NMPA）受理。

亿帆医药「艾贝格司亭α」在欧盟获批上市

近日，亿帆医药宣布其控股子公司自主研发的创新生物药Ryzneuta（通用名：艾贝格司亭α注射液，F-627）已经获欧盟委员会（EC）批准在欧盟上市销售。该药是一款长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），已经分别于2023年5月、2023年11月在中国和美国获批治疗化疗致中性粒细胞减少症（CIN）。

远大医药放射性核素偶联药物在中国获批3期临床

日前，远大医药宣布其创新放射性核素偶联药物（RDC）ITM-11已获得中国国家药监局（NMPA）批准开展3期临床研究，拟开发用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs）患者。

贝达药业IDH1/IDH2小分子双抑制剂获批临床

近日，贝达药业宣布其1类新药BPI-221351片已经在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于IDH1和/或IDH2突变的晚期实体瘤患者，包括但不限于胶质瘤、胆管癌等。这是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物，是一种具有血脑屏障穿透能力的新型强效、高选择性、突变型异柠檬酸脱氢酶IDH1/IDH2小分子双抑制剂。

又一款获批临床！盘点石药集团在研ADC管线

日前，石药集团宣布该公司又一款抗体偶联药物（ADC）SYS6023在中国获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。该产品在临床前研究中显示对多种癌症具有较好的抗肿瘤作用。

璎黎药业联合开发，创新HIPK2抑制剂在中国获批临床！

近日，璎黎药业宣布其已收到中国国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准该公司开展新型小分子HIPK2变构抑制剂RLA-23174片治疗肾纤维化的临床试验。

潜在重磅！默沙东“first-in-class”疗法获FDA批准

近日，FDA官方网站显示已批准默沙东（MSD）的“first-in-class”疗法Winrevair（sotatercept）上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。根据新闻稿，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。这款疗法被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。

全球首批！首个CLDN18.2单抗获批上市，一线治疗胃癌

近日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。根据新闻稿，Vyloy是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。

首款！复发风险降低98.6%，阿斯利康抑制剂再获FDA批准

近日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，美国FDA批准其药品Ultomiris（ravulizumab）用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成年患者。根据新闻稿，Ultomiris是获FDA批准用于治疗这类患者群体的首个长效补体C5蛋白抑制剂。

艾伯维“first-in-class”ADC获FDA完全批准

近日，艾伯维（AbbVie）今天宣布，美国FDA已完全批准其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine）用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者既往接受过至多3种全身治疗方案。根据新闻稿，Elahere是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期（OS）改善的疗法。

显著抑制肺癌患者脑转移瘤生长，创新疗法达到3期临床主要终点

Novocure公司近日宣布，3期临床试验METIS达到了其主要终点，显示采用肿瘤治疗电场（TTFields）疗法和支持性护理相结合，与支持性护理相比，在含1-10个脑转移灶的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显著延长患者无颅内进展的时间。

一天内生效，55%患者获得缓解，抑郁症创新疗法2期临床结果积极

Beckley Psytech公司今日宣布，在研疗法BPL-003在治疗耐药性抑郁症（TRD）的2a期开放标签临床试验中获得积极结果。初步结果显示，单剂BPL-003治疗耐受性良好，在TRD患者中迅速起效并维持持久的抗抑郁效果。BPL-003是一种具有致幻作用的5-MeO-DMT的创新配方，可通过鼻腔给药。

降低发作率85%！反义寡核苷酸疗法积极临床数据公布

日前，Stoke Therapeutics公布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法STK-001在两项1/2a期试验与两项开放标签扩展（OLE）试验中，治疗Dravet综合征儿童和青少年患者的积极数据。

患者无癌持续9个月！小分子抑制剂组合疗法积极数据公布

近日，SELLAS生命科学集团（SELLAS Life Sciences Group）公布了其新型高选择性CDK9抑制剂SLS009与维奈托克（venetoclax，ven）和阿扎胞苷（azacitidine，aza）联合治疗对维奈托克治疗无效或不再有效的复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）患者的2a期临床试验积极结果。

肺癌患者大脑转移瘤消失，潜在“first-in-class”双抗积极结果公布

近日，Summit Therapeutics宣布，潜在“first-in-class”双特异性抗体ivonescimab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的积极数据在2024年欧洲肺癌大会（ELCC 2024）上以壁报形式发表。

4年总生存率近34%，恒瑞医药公布PD-1抑制剂晚期肺鳞癌最新数据！

近日，恒瑞医药宣布在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了由同济大学附属东方医院周彩存教授牵头开展的CameL-sq研究的4年长期随访结果。

中位PFS达19.3个月！康方生物公布PD-1/VEGF双抗治疗肺癌最新数据

近日，康方生物宣布，其与合作伙伴Summit Therapeutics在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上联合发布了PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗或单药治疗脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效分析结果。

基于光遗传学的AAV基因疗法2b期临床结果积极，计划递交上市申请

近日，Nanoscope Therapeutics公司宣布其基因疗法产品MCO-010在针对晚期视网膜色素变性（RP）患者的2b期临床试验RESTORE中取得显著成果，该疗法基于创新的光遗传学原理设计，能够不受特定基因突变类型的限制，用于治疗由RP引起的严重且永久性的视力丧失。

Cell | 肝病治疗新希望？潜在“first-in-class”小分子登《细胞》，临床试验已启动！

许多严重肝病患者的肝脏再生能力有限，现今亦无恢复肝脏再生能力的疗法，这使得这类患者的唯一治疗选择是肝脏移植，然而肝脏供体的不足限制了这类患者获得合宜的治疗。近期一项发表在《细胞》杂志上的研究有望打破这一困境。研究发现，一种名为HRX-215的潜在“first-in-class”小分子能够促进大型肝脏切除术后肝脏的愈合与再生。该药物已在1期临床试验中展现良好的安全性与药代动力学特性，有望成为预防或治疗因肝肿瘤切除等原因所造成肝衰竭的潜在疗法。

更多解读：

研究人员在过去的研究中发现，双特异性激酶MKK4是肝细胞再生的主要调节器，通过抑制MKK4，可以激发在急性或慢性损害中受损肝脏的内源性再生功能。但遗憾的是，目前尚缺乏可在临床上应用的小分子药物来针对性地抑制MKK4。基于这些初步发现，研究人员进一步开发了针对MKK4的小分子抑制剂HRX-215，并对其进行了详尽的体外及体内研究。

实验结果显示，猪模型在进行85%肝脏切除时会发生致命的肝切除术后肝衰竭（PHLF），然而HRX215手术前、后的治疗可成功预防PHLF的发生并显著提升猪的生存期，显示出HRX215促进肝脏再生方面的潜力。这一发现有望为肝移植后治疗人类PHLF和与肝移植后病理相关的小肝综合征（SFSS）提供新的治疗策略。

▲HRX215可避免猪在接受85%肝切除术后发生肝衰竭并提升猪的生存率（参考资料来源于网络）

为了评估HRX215的安全性、耐受性及药代动力学特性，研究人员对48名男性健康志愿者开展了一项安慰剂对照的探索性1期临床试验。结果显示，无论是HRX215治疗组还是安慰剂组，均未报告严重不良事件，且轻至中度不良反应的发生率相似，两组之间的全血细胞计数也没有显著差异。进一步分析确认，HRX215具有良好的药代动力学特性，这些初步临床结果为未来开展针对广泛肝脏肿瘤切除术后或小体积肝移植后预防和治疗肝功能衰竭的2期临床研究奠定了基础。

▲HRX215在1期临床试验中展现良好的安全性与药代动力学特性（图片来源：参考资料来源于网络）

综上所述，本研究展示了HRX215在推进肝脏肿瘤手术方面的潜力。HRX215的围手术期应用有望在肝脏切除后安全、有效地预防PHLF，同时使得进行更广泛的肝脏切除手术成为可能，为众多结直肠癌肝转移患者和原发性肝癌患者带来潜在的治愈希望。

在肝衰竭治疗中，活体肝移植是一种可行方案。然而，对于体型正常的患者而言，从健康捐赠者获取的肝脏左叶往往体积过小，存在小肝综合征的风险。鉴于HRX215能够快速促进肝脏再生，其有望被潜在应用于安全地将小体积的左叶肝脏移植物植入成人受者体内，从而有助于解决肝移植领域面临的器官短缺问题。正如这项研究的共同通讯作者Scott Nyberg博士所言：“这一发现不仅有望改善肝衰竭的治疗、提高活体肝移植的安全性，甚至有可能在某些情况下避免肝移植。”

Cell︱破解中年发福背后元凶！《细胞》子刊：这样做可帮助改善代谢衰老

人到中年，除了逐渐后移的发际线，日渐增长的小肚腩也成为了许多人的担忧。对于中年发福，人们似乎已经不约而同地将其归因为不健康的生活习惯以及随年龄增长逐渐放缓的基础代谢率。最近，《细胞》杂志子刊Cell Metabolism上发布的一篇研究表明，中年发福的真相恐怕没这么简单，它还可能涉及大脑特定区域神经元的改变。

更多解读：

肥胖已经成为一个全球性的健康危机，其影响远超肥胖本身，因为它同时也是许多与生活方式密切相关的慢性疾病的重要诱因，包括糖尿病、高血压和高脂血症。在当前社会，生活节奏的加快、高热量西式饮食以及不良生活方式的普及，都促使了肥胖率的上升。

随着年龄的增长，个体变得更易超重或肥胖，这不仅增加了慢性疾病的患病风险，还对个体的整体健康造成了广泛的影响。既往的研究指出，随着年龄的增加，人体的整体代谢率会逐渐降低，这被认为是中年期体重增加的一个重要因素。然而，代谢水平下降的具体原因和背后的生物学机制仍然不完全明了，需要更多的研究来阐明。

在这篇研究中，研究人员将目光聚焦在大脑下丘脑中的黑皮质素-4受体（MC4R）在调节新陈代谢和饮食行为中对抗肥胖的作用。既往研究发现，缺乏MC4R的小鼠表现出严重的肥胖，提示MC4R在抗肥胖机制中扮演着关键角色。

MC4R受体的激活是由体内脂肪细胞积累并分泌的一种激素——瘦素所引起的，该激素进而作用于下丘脑。在下丘脑中，MC4R受到瘦素诱导的黑皮质素的作用，促使携带MC4R的神经元活化，并通过这些神经元的激活促进代谢并增加产热（即燃烧脂肪），同时减少食物摄入，从而发挥抗肥胖的效果。

为了进一步深入研究，科学家们开发了一种新的抗体，这种抗体能够可靠地标记和追踪MC4R蛋白。通过使用这种抗体，研究人员得以在大鼠下丘脑中详细观察MC4R蛋白的细胞定位，并研究了它如何随着年龄的增长发生变化，从而为理解MC4R在生理和病理过程中的功能提供了宝贵的见解。

研究人员首先探究了大鼠大脑中MC4R蛋白的位置。他们发现，MC4R仅存在于下丘脑中，定位于初级纤毛（neuronal primary cilia）的触角状结构上，这些纤毛位于下丘脑室旁核和下丘脑背内侧区的神经元上。

此外，研究团队还观察了不同年龄段的大鼠大脑。他们发现，含有MC4R的初级纤毛在大鼠断奶后约3周时开始逐渐缩短，特别是在6个月大的中年大鼠中，含有MC4R的纤毛长度明显短于9周大的幼年大鼠。这一发现与中年大鼠相对较低的新陈代谢率和燃脂能力相吻合。相比之下，不含MC4R的初级纤毛长度并未随年龄增长而发生明显变化。这些结果暗示MC4R在纤毛中的存在和长度可能与年龄相关的代谢变化有关。

研究团队进一步研究了不同饮食条件下，MC4R阳性大鼠纤毛的变化。他们发现，在正常饮食条件下，大鼠的MC4R阳性纤毛会随着年龄增长而逐渐变短。而在高脂饮食条件下，这些纤毛缩短的速率显著加快。相对地，对饮食进行限制可以减缓MC4R阳性纤毛的缩短速度，提示饮食调控可能有助于延缓代谢衰老。有趣的是，即便是那些随年龄消失的MC4R阳性初级纤毛，在经过饮食限制后有再生的可能，这提供了通过改变生活方式来逆转代谢衰老的新途径。

研究团队进一步探索了MC4R阳性纤毛缩短的机制。在野生型大鼠中长期注射瘦素或通过基因手段持续激活下丘脑神经元中的黑皮质素信号，均可加速MC4R阳性初级纤毛随年龄的缩短。这些实验结果表明，慢性瘦素的作用促使黑皮质素持续影响下丘脑神经元上的MC4R，加速纤毛缩短。然而，向已经人工缩短MC4R阳性纤毛的大鼠大脑注射瘦素，并未减少其食欲，表明这些大鼠对瘦素产生了抵抗，未能体现出瘦素的抗肥胖作用，这些大鼠出现了“瘦素抵抗”现象。

瘦素抵抗是肥胖患者中一个普遍存在的现象，其成因长期以来一直未知。这项研究的数据揭示，瘦素抵抗可能是由MC4R阳性初级纤毛的缩短引发的，而这一过程是由肥胖患者体内过量积累的白色脂肪细胞大量分泌的瘦素，触发了慢性黑皮质素作用所驱动的。

研究人员解释说，在肥胖患者体内，脂肪组织分泌的瘦素过量，从而引发了黑色素皮质素的持续激活。这种持续的刺激可能加速了MC4R阳性纤毛随年龄而发生的缩短过程，进而形成了恶性循环：黑色素皮质素的功能减弱，进一步加剧肥胖问题。这一机制的发现为理解瘦素抵抗提供了新的视角，并为开发针对肥胖及其相关并发症的治疗策略提供了可能的新方向。

接下来，通过基因工程技术，研究团队在幼龄大鼠中人工缩短了MC4R阳性纤毛，结果这些大鼠对黑皮质素的敏感性减弱，导致食量增加和代谢速率降低，进而表现出体重和体脂比例上升。反之，利用相似技术阻止MC4R阳性初级纤毛随年龄缩短，可减少体重的增长。

该研究发现了初级纤毛随年龄缩短的现象。研究人员提出，这种与年龄相关的缩短现象也可能发生在其他初级纤毛中，成为多种疾病的潜在成因。未来，深入研究初级纤毛结构随年龄变化的分子机制，将有助于开发出防止纤毛缩短的新药物。此外，研究中发现MC4R阳性初级纤毛的缩短减弱了对饱腹信号的响应，这一发现对于理解人体的饱腹机制有着重要的生理学意义，并将成为未来基础研究的重要探索方向。

最后，值得注意的是，研究发现通过饮食限制可以促使因年龄增长而消失的MC4R阳性纤毛得以再生，这一点为治疗肥胖提供了新的希望。研究团队期望利用这些新发现，开发预防这些疾病的早期无症状阶段的新技术，和治疗肥胖的新方法。

Communications Medicine︱治疗致命性心脏疾病！创新基因疗法临床试验即将启动

近日，Tenaya Therapeutics公司在《自然》杂志子刊Communications Medicine上发表了其候选基因疗法TN-401的积极临床前研究结果。结果表明，以腺相关病毒9（AAV9）为载体的TN-401具有治疗PKP2突变导致的致心律失常性右室心肌病（ARVC）的潜力。接受TN-401预防性治疗的小鼠的中位寿命至少为58周，较对照组小鼠（4.7周）的中位寿命延长超过10倍。相关临床试验的IND申请已获美国FDA批准，预计于今年下半年进行首位患者给药。

更多解读：

ARVC是一种遗传性的心脏疾病，由编码维持心脏结构和功能所需的PKP2蛋白的PKP2基因突变引起。该病的患者可能多年无症状，但通常从右心室开始，患者正常的心肌会悄悄地被脂肪组织取代。在某些情况下，这会导致心律异常和猝死。不幸的是，一些患者出现的首个患病迹象就是致命性的心脏骤停。目前，ARVC的治疗方法包括抗心律失常药物、植入式心律转复除颤器（ICD）和消融手术，但这些措施都不能解决该病的潜在遗传原因。

Tenaya Therapeutics公司的候选基因疗法TN-401旨在通过AAV9将PKP2基因的功能拷贝靶向递送至心肌细胞，来恢复PKP2蛋白的产生。

在这项临床前研究中，研究人员在敲除成年小鼠的PKP2基因之前给予了一剂TN-401或安慰剂。结果显示，接受TN-401预防性治疗的小鼠（治疗组）在敲除PKP2基因后，没有像接受安慰剂的小鼠（对照组）一样出现心率失常或心脏结构变化。治疗组小鼠的中位寿命≥58周，而对照组小鼠的中位寿命仅有4.7周。也就是说，TN-401具有在心肌病发作前预防疾病发展的潜力。

▲TN-401预防心肌病研究中不同组别小鼠的生存曲线（图片来源于网络）

随后，研究人员又进行了另一组实验，通过化学方法敲除PKP2基因制造出了患有显性心肌病的模型小鼠。如果不接受治疗，这些小鼠会在3-6周内死亡。在基因敲除后的第2.5周时，这些小鼠被给予一剂TN-401进行治疗。到基因敲除后的第9周时，这些接受过治疗的小鼠依然存活。它们的左心室射血分数有显著的改善，右心室体积和心律失常负荷减少，中位寿命≥50周。

▲TN-401治疗心肌病研究中不同组别小鼠的生存曲线（图片来源于网络）

进一步的研究结果显示，恢复PKP2基因的表达可恢复桥粒和间隙连接的细胞结构，阻止左心室射血分数的下降，阻止或逆转右心室的扩张，改善室性心律失常的发生频率和严重程度，并防止不良的纤维重塑，从而显著延长寿命。RNA测序分析表明，恢复PKP2的表达会导致PKP2相关转录网络高度协调、持久地纠正桥粒之外的转录网络，从而揭示了ARVC的病因背后的广泛生物学扰动。

安全性方面，数据表明，在健康的小鼠中，接受10倍于有效剂量的TN-401依然是可耐受的。毒理学研究结果表明，该疗法在小鼠和灵长类动物中是安全的。

基于这些积极的临床前研究数据，2023年10月，美国FDA批准了TN-401的IND申请，准许启动TN-401在PKP2相关ARVC患者中的首次人体1b期临床试验。Tenaya Therapeutics公司计划在2024年下半年为这项研究中的首位患者进行给药。让我们期待关于TN-401在临床研究中更多的积极进展传来。