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国家药监局药审中心关于发布《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》的通告（2024年第18号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4a71e7861e22b483586f966ee5d72d08
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科济药业BCMA CAR-T产品在中国获批上市
近日，科济药业（股票代码：2171.HK）公司宣布，国家药品监督管理局（“NMPA”）已经正式批准赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液，产品编号：CT053，一种针对BCMA的自体CAR-T候选产品）的新药上市申请（“NDA”），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。
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中美瑞康渐冻症小核酸疗法申报临床
近日，据CDE官网公示，中美瑞康研发的“RAG-17注射液”申报临床。RAG-17是一种靶向SOD1的双链小干扰RNA（siRNA），旨在降低患者的SOD1蛋白表达。
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再鼎医药引进的小分子新药获批临床，针对阿尔茨海默病！
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由Karuna公司申请的1类新药KarXT胶囊获得临床试验默示许可，拟开发治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状。公开资料显示，这是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。
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阿斯利康CD19 × CD3双特异性疗法在中国获批临床，针对白血病！
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD0486获批临床，拟开发治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。
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罗氏FcRH5 × CD3双抗在中国获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的1类新药cevostamab获批临床，拟开发治疗多发性骨髓瘤。根据罗氏公开资料，cevostamab（RG6160）是该公司在研的一款双特异性抗体，靶向在骨髓瘤细胞上表达的Fc受体样蛋白5（FcRH5）和T细胞上的CD3。
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普众发现靶向HER3的新型ADC获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，普众发现（Multitude Therapeutics）申报的1类新药注射用AMT-562获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向HER3的新型抗体偶联药物（ADC）。
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靶向补体C3蛋白，圣因生物siRNA药物在新西兰获批1期临床！
近日，圣因生物宣布其自主研发的siRNA药物SGB-9768已于近日获得新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）、健康及残疾伦理委员会（HDEC）批准，在新西兰开展1期临床试验，拟开发用于治疗补体相关疾病。SGB-9768是一款靶向补体C3蛋白的RNAi疗法，是圣因生物第2款进入临床试验阶段的siRNA药物。
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近80%患者达到临床主要终点，创新小分子组合获FDA批准
近日，Allecra Therapeutics宣布，美国FDA已批准Exblifep（头孢吡肟/enmetazobactam）上市，用于治疗18岁以上复杂性尿路感染（cUTIs）患者，包括治疗肾盂肾炎。
100%患者症状缓解！阿尔茨海默病创新疗法2期临床结果积极
近日，Biomind Labs宣布其专有的基于5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）的在研疗法BMND08的2期临床试验成功结束，这是一种用于治疗阿尔茨海默病相关抑郁和焦虑的舌下给药制剂。该试验由Biomind的临床顾问，神经科学家Martín Bruno博士领导，展示了BMND08在治疗安全性和有效性方面的显著进展。
终生患病率6-9%！新疗法达主要终点
Incannex Healthcare近日宣布其在研裸盖菇素（psilocybin）疗法用于治疗广泛性焦虑症（GAD）的2期临床试验Psi-GAD1的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，证明裸盖菇素与安慰剂相较具有较大的临床治疗效果。
100%肺癌病变减少！创新T细胞接合器亮眼临床结果公布
日前，Janux Therapeutics公布其两项肿瘤活化T细胞接合器（TRACTr）JANX007与JANX008的积极临床数据。分析显示，有83%接受JANX007治疗的晚期或转移性前列腺癌（mCRPC）患者达成前列腺特异性抗原（PSA）水平≥50%下降。一位接受JANX008治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者100%的目标肺部病变减少。
83%脂肪肝患者获改善！勃林格殷格翰潜在“best-in-class”疗法积极数据公布
近日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和Zealand Pharma宣布，双方联合开发的胰高血糖素/胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体双重激动剂survodutide，在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验中达到主要终点和全部次要终点。
一周就起效！赛诺菲BTK抑制剂达主要终点
日前，赛诺菲（Sanofi）公布其2期临床研究RILECSU的积极结果，数据表明rilzabrutinib显著改善了中重度慢性自发性荨麻疹（CSU）成人患者的瘙痒、荨麻疹和风疹症状，而这些症状无法通过H1抗组胺药得到充分控制。
GSK潜在“first-in-class”小分子疗法达到关键性3期临床试验终点
日前,GSK宣布，潜在“first-in-class”口服抗生素gepotidacin在针对青少年和成人非并发性尿生殖道淋病的关键性3期临床试验EAGLE-1中取得积极结果。
01
Nature | 张进/冯钰课题组《Nature Communications》发文揭示重编程因子LIN28A调控多能干细胞命运的机制
良渚实验室/浙江大学基础医学院干细胞与再生医学中心/浙江大学医学院附属第一医院张进课题组（良渚实验室科研楼4C区域），浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属邵逸夫医院冯钰课题组在Nature Communications杂志上发表题为“Dynamic nucleolar phase separation influenced by non-canonical function of LIN28A instructs pluripotent stem cell fate Decisions”的研究论文，本研究利用多种分子生物学实验首次发现LIN28A可以作为一个核仁完整性的标志蛋白，LIN28A的非经典相分离功能可以调控重编程，和帕金森症相关联的LIN28A IDR突变对核仁相变有重要作用。
该研究与张进课题组在2021年7月31日Protein & Cell杂志上发表的题为“LIN28 Coordinately Promotes Nucleolar/Ribosomal Functions and Represses the 2C-like Transcriptional Program in Pluripotent Stem Cells”的研究论文以及2021年11月4日在Nature Communications杂志上发表题为“rRNA Biogenesis Regulates Mouse 2C-like State by 3D Structure Reorganization of Peri-Nucleolar Heterochromatin”的研究论文密切相关,并进一步从核仁应激和相分离角度，对核仁参与调控多能干细胞的命运决定的机制做出了更加深入的阐释。
更多解读：
核仁是多种液相凝聚物，存在液-液相分离(LLPS)现象，典型的核仁是一个三层区室化的结构，许多蛋白都定位于此并参与构建纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）和颗粒组分（GC）液相分层。核仁相分离是核糖体生物发生，蛋白质的翻译和核仁应激反应所必需的至关重要的分子事件。然而，其在多能干胞命运决定过程中的作用尚不清楚。LIN28A是一种高度保守的RNA结合蛋白，在促进体细胞重编程和多能性状态转变过程中发挥重要作用。细胞质中的LIN28A抑制let-7 microRNA的成熟在过去被广泛研究，但很少有研究关注LIN28A在细胞核中的作用。
可以发生液-液相分离的蛋白的特点是内在无序区（IDRs）的存在。IDR区域富含少数氨基酸的重复序列，通常是低复杂度的区域, 不折叠成一个固定的三维结构。可被磷酸化的S120, S200丝氨酸残基，以及与帕金森病相关的R192精氨酸残基，三者都在LIN28A的IDR区域中，并且这三个氨基酸在人和小鼠之间保守。研究人员发现，在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中，内在无序区（IDRs）的关键氨基酸对LIN28A和核仁相分离至关重要。
LIN28A维持的核仁相分离对mESCs从naive到primed多能性转化至关重要。在naïve多能性状态向primed多能性状态转换期间，核仁的形态和功能变得更加成熟。
图1. IDRs的关键氨基酸对LIN28A和核仁相分离至关重要
图2. LIN28A维持的核仁相分离对小鼠胚胎干细胞从
naive到primed多能性转化至关重要
LIN28A相分离对体细胞重编程至关重要。研究人员发现在小鼠体细胞重编程过程中，LIN28A的IDRs中单个氨基酸突变导致重编程效率降低。且与MEF细胞相比，在iPSCs中，GC层形态显示出更高程度的规则性。
图3. LIN28A相分离对体细胞重编程至关重要
综上所述，该研究明确了LIN28A帮助完善核仁分层，这在小鼠胚胎干细胞从naive到primed多能性转化过程中起到促进作用；以及在重编程体系中LIN28A相分离对核仁重塑，进而促进重编程的作用。
良渚实验室/浙江大学张进教授和浙江大学冯钰教授为本文的通讯作者。浙江大学医学院博士生谭田雨为本文的第一作者，浙江大学医学院博士生高波为本文提供大力帮助。本课题的研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金项目、浙江省杰出青年基金项目以及浙江省自然科学基金项目的支持，同时还得到了浙江大学尹亚飞课题组，良渚实验室/浙江大学钱鹏旭课题组，北京大学季雄课题组，哈佛医学院Hao Wu课题组，哈佛医学院George Daley课题组等国内外单位的支持。
02
Cancel︱将PROTAC与分子胶结合！新一类蛋白降解剂登上《自然》
在最新一期的Cancer Cell期刊上，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌课题组联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队合作发表的论文发现并证实，肺腺鳞癌转分化能够驱动KRAS靶向治疗耐药的发生，并且他们还发现一种名为KRT6A的分子可以预测患者对KRAS靶向治疗的应答。
更多解读：
在各类推动癌症发展的过程中，许多基因突变发挥了重要作用，而KRAS是最常见的突变之一。当细胞产生KRAS突变时会不受控制地增殖，从而为后续的癌变和肿瘤发展埋下隐患。尽管KRAS突变发现已有40多年，但它很长一段时间内都被认为是一个“不可成药”的棘手靶点。原因在于KRAS表面过于光滑，科学家想通过药物来干预KRAS蛋白时，甚至很难找到药物嵌入的地方，自然也就无法发挥作用了。
近些年来有研究者发现KRAS的一种突变版本KRASG12C会暴露出一个突破口，这让KRAS抑制剂的研发和应用产生了可能。现今，FDA已经批准了两个用于靶向KRASG12C突变的抑制剂，用于治疗肺癌、胰腺癌等癌症类型。
然而，在一些临床试验中，科学家也观察到KRAS抑制剂会产生耐药性的问题，比如肿瘤可以通过代偿通路重新激活RAS。因此，KRAS耐药过程中发生了什么，如何阻止耐药成为了科学家进一步需要考虑的问题。
过往的部分研究发现，肿瘤表型可塑性可能是导致耐药性发生的原因之一，比如部分肺腺癌患者在对靶向药物奥西替尼耐药后，第二次检测的肿瘤样本会表现出肺鳞癌的特征。这也提示肺腺鳞癌转分化（adeno-to-squamous transition，AST）会在肿瘤耐药过程中发生，但这是否与KRAS抑制剂耐药有关呢？
该研究中，作者整合分析了一项非小细胞肺癌患者相关的KRYSTAL-1临床试验数据，试验中具有KRASG12C突变的患者接受了KRAS抑制剂Adagrasib治疗，其中有68名患者拥有治疗前样本的全转录组数据集。在此基础上，研究团队进一步收集并分析了这部分患者治疗持续期间，无进展生存期和总生存期的数据，用以评估临床期间各个变量的联系。
意外的是，他们发现那些肿瘤样本表现出高度鳞癌相关基因表达的患者，与治疗响应度更差有关。相反，高度表达腺癌相关基因，患者则对治疗反应更好。并且，这种现象比较特殊，仅存在于LKB1基因突变的患者群体。
他们推测，KRAS/LKB1突变可能会使得肿瘤更容易在治疗后向鳞癌转变，而小鼠实验证明这一点确实存在。利用Adagrasib分别处理KRASG12C/LKB1和KRASG12C/Trp53肺癌小鼠模型直至耐药，作者发现只在KRASG12C/LKB1小鼠模型中能监测到肺腺鳞癌转分化的发生。
▲研究示意图
在另一种KRAS突变KRASG12D，且LKB1缺失的肺腺癌类器官模型中，作者发现大约一半类器官表现出腺鳞癌转分化潜能，这些类器官对KRAS抑制剂明显更加耐受。
既然知道腺鳞癌转分化这一机制在KRAS抑制剂耐药中同样存在，是否有办法在此基础上预测患者对治疗的反应程度呢？
答案是肯定的。作者在分析肺腺鳞癌转分化类器官样本时，发现了一个高可塑性细胞状态的过渡亚群，其呈现出KRT6A基因的高表达。作者推测，那些高表达KRAT6A的患者可能处于一个腺鳞癌转分化前的状态；而临床数据也显示这部分患者往往具有更短的治疗持续时间，无进展生存期与总生存期也更短。
综上可以看到，腺鳞癌的转分化参与了KRAS靶向治疗耐药的发生，而KRAT6A可以成为一种预测患者对KRAS治疗响应程度的生物学标志物，这将为未来更精准的KRAS靶向疗法奠定基础。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童欣媛博士，纽约大学医学院Ayushi S. Patel博士研究生，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Eejung Kim博士以及清华大学李洪军博士为本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员，纽约大学医学院Kwok-Kin Wong教授，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Andrew J. Aguirre教授以及清华大学张奇伟教授为本文的共同通讯作者。该研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员在类器官培养方面的悉心指导和帮助，还得到陈洛南研究员、中国医学科学院/北京协和医学院陈阳研究员、Mirati公司James G. Christensen和Peter Olson博士的大力支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划等项目的资助，并获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台的帮助与支持。
03
Cell︱切断肿瘤的生命线！《细胞》子刊：改变一步可让癌细胞加速死亡
据最近发表于《细胞-代谢》的新研究，来自得克萨斯大学奥斯汀分校的科学家发现，AML细胞会通过扩大“燃料”的输送通道来加速线粒体运转，从而为肿瘤生长提供更多支持，而研究者通过合理降低特定蛋白水平，可以减少癌细胞线粒体的“燃料”供应，抑制肿瘤的生长。
更多解读：
对快速生长的癌细胞来说，设法弄到足够的能量是头等大事，它们的细胞增殖和各种细胞功能都离不开能量支持。过往研究发现，许多肿瘤类型会高度依赖线粒体的氧化代谢，用以维持侵袭性的生长和转移。这一点也不难理解，毕竟线粒体是细胞的能量工厂，癌细胞理所应当会提升线粒体的工作量。
以急性髓系白血病（AML）为例，这类癌症侵袭性很强，扩增速度很快，这与它们增强的线粒体功能分不开。针对这种快速增殖情况，科学家也认为AML肿瘤的线粒体或许是一种可行的治疗靶点。
据论文介绍，快速增殖的细胞对氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的需求很高，而氧化代谢过程中，线粒体就成为了NAD+的枢纽。癌细胞往往会试图上调NAD+的合成途径来加速增殖，这对AML肿瘤来说也不例外，许多研究发现NAD+水平越高，AML对化疗的抵抗性就越强。
▲研究示意图
但在实际治疗中，我们无法直接清除个体的NAD+，因为正常的细胞功能同样是需要NAD+的，这要求我们需要找到并控制癌细胞中特殊的NAD+调节方式。而研究者发现，转运蛋白SLC25A51恰好承担了调节NAD+的工作，它会选择性地将NAD+从细胞质转运到线粒体内部，从而提升ATP的生产水平。
研究者从一些AML患者处获得了部分肿瘤样本，同时他们对细胞的SLC25A51水平进行了检测，与正常水平相比，AML肿瘤细胞的SLC25A51有着明显地提升，并且SLC25A51水平越高的患者，他们的治疗效果往往也越差。
他们尝试在多种类型的白血病肿瘤中敲除了SLC25A51，结果可以看到这些细胞中线粒体内部的NAD+水平减少，与此同时肿瘤细胞的增殖受到了明显抑制。
▲破坏SLC25A51可以降低小鼠的肿瘤负担
除了在细胞实验中可行，这种策略对肿瘤小鼠同样有效。相同时间进行AML肿瘤移植的小鼠，如果降低了SLC25A51的表达，大约在3周后就能观察到肿瘤负担降低，与对照组相比，它们脾脏中出现的转移癌细胞数量更少，小鼠存活时间得到了延长。这种变化不会影响例如糖酵解的其他过程。
同时，抑制SLC25A51可以与常规的化疗手段结合，进一步提升小鼠的生存率，研究者认为这是因为SLC25A51的减少，会使癌细胞会对化疗药物更加敏感。
作者指出，未来我们需要寻找一种能安全降低SLC25A51的分子，它需要将SLC25A51降低到基本水平，但是不会影响正常表达。这样可以特异性地抑制过度表达SLC25A51的癌细胞，而不会对健康细胞产生副作用。
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集