引言

关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！

国内政策发布

国家药监局药审中心关于发布《罕见病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（试行）》的通告（2024年第17号）

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ae3f90280fab5c58f928728816ede70c

药物监管获批情况

首个采用两质粒包装系统的AAV基因药物，金唯科首发管线IND获批

近日，由成都金唯科生物科技有限公司（下称“金唯科”）自主研发的针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）基因治疗I类创新药“JWK001注射液”的新药临床试验(IND)申请顺利获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。

恒瑞医药CD79b ADC创新药SHR-A1912获FDA快速通道资格认定

近日，恒瑞医药自主研发的CD79b抗体偶联药物（antibody-drug-conjugate, ADC）创新药注射用SHR-A1912获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），获得这一资格将有利于加快推进临床试验以及上市注册进度。

永泰生物-B（06978.HK）aT19注射液成功获得药物临床试验批准

近日，永泰生物-B（06978.HK）aT19注射液成功获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）药物临床试验批准。

全球首款TIL疗法获批上市

近日，Iovance Biotherapeutics公司宣布，FDA加速批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）上市，用于治疗晚期黑色素瘤。据悉，lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。

武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市

近日，武田（Takeda）中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。

免疫方舟CD40/4-1BB双功能分子获FDA批准临床

近日，免疫方舟宣布，其自主研发的针对肿瘤微环境的免疫激活剂IMB071703注射液正式获得美国FDA批准开展临床试验。公开资料显示，IMB071703是一款CD40/ CD137（4-1BB）重组双功能抗体融合蛋白。

易慕峰靶向EpCAM的CAR-T疗法在美国获批临床

近日，易慕峰宣布其自主研发的靶向EpCAM的自体CAR-T细胞注射液IMC001的临床试验申请在中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准之后，近日又获得了美国FDA的临床研究许可，用于治疗EpCAM表达阳性的晚期消化系统肿瘤，包括但不限于晚期胃癌（GC）/食管胃结合部腺癌（GEJ）。

针对急性缺血性卒中患者！华润生物医药「瑞通立」新适应症申报上市

日前，华润生物医药宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理了其递交的注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（瑞通立）的新适应症上市申请。此前，瑞通立已在中国获批用于急性心肌梗死的溶栓治疗，本次申请的新适应症为急性缺血性卒中患者的溶栓治疗。

一线治疗非小细胞肺癌！加科思联合疗法获批3期临床研究

近日，加科思宣布其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性3期临床试验。这是一项随机阳性药对照的3期试验，旨在评估JAB-3312与戈来雷塞联合用于KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即PD-1抗体和化疗联合治疗。

针对致命罕见病！诺贝仁医药「醋酸锌片」在中国获批上市

近日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，由诺贝仁制药（Nobelpharma）公司申报的5.1类新药醋酸锌片上市申请已获得批准。醋酸锌片是一种铜吸收抑制剂。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该产品本次获批的适应症为肝豆状核变性。

多项肝指标改善！潜在“first-in-class”小分子3期试验达主要终点

近日，CymaBay Therapeutics宣布其在研药品seladelpar于RESPONSE临床3期试验用以治疗成人原发性胆汁性肝硬化（PBC）的结果发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。分析显示，试验达成主要终点，接受seladelpar治疗患者在减少胆汁淤积和肝损伤方面取得了快速且持续的改善。

每年只需给药6次！长效HIV注射疗法3期试验结果积极

近日，ViiV Healthcare宣布了LATITUDE临床3期试验中期分析的积极成果。结果表明，对于过去药物依从性较差的患者，其HIV长效注射型抗逆转录病毒疗法（ART）Cabenuva与每日口服治疗相比，能更好地维持病毒载量的抑制。

降低疾病进展、死亡风险达53%！“渐冻症”积极数据公布

日前，NeuroSense Therapeutics公布其主打项目PrimeC用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的PARADIGM临床2b期试验的额外积极数据。分析显示，PrimeC能显著改善ALS患者的生活质量和无并发症生存，且对减缓疾病进展展现统计学显著效果。

首个！改善癌症患者PFS，阿斯利康小分子抑制剂3期试验结果积极

近日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，在LAURA临床3期试验中，其表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）与安慰剂相比，在统计学和临床上高度改善接受放化疗（CRT）后的不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS），这些患者的肿瘤带有表皮生长因子受体突变（EGFRm）。详细数据将在即将召开的医学会议上公布。根据新闻稿，这是III期患者中证明可改善PFS的首个EGFR抑制剂和靶向疗法。

逆转肥胖！小分子减重疗法积极数据公布

日前，NodThera宣布其NLRP3小分子抑制制NT-0796与NT-0249的积极临床前数据，证明其可逆转小鼠的饮食诱发肥胖（DIO）和炎症，该研究结果发表在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics期刊当中。

超低剂量，一针即可，srRNA狂犬疫苗获得超预期积极结果

日前,srRNA先驱Replicate Bioscience公布了其基于下一代srRNA技术开发的狂犬病RNA疫苗RBI-4000临床1期试验的积极结果，展现了srRNA疫苗在降低剂量、拓宽治疗窗方面的巨大潜力。

信达生物抗IGF-1R抗体3期临床研究达主要终点

日前，信达生物宣布其研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体注射液（IBI311）在中国甲状腺眼病（TED）受试者中开展的3期注册临床研究达成主要终点。

智翔金泰抗IL-17A单抗3期临床获积极结果，针对银屑病！

日前，智翔金泰宣布其自主研发的抗IL-17A单抗赛立奇单抗（GR1501）注射液针对中、重度斑块状银屑病的3期临床研究取得积极结果，并在国际皮肤病学权威期刊British Journal of Dermatology（BJD）上正式发表。研究结果显示，赛立奇单抗对中国中、重度斑块状银屑病患者疗效显著，且具有良好的安全性和耐受性。

优于标准日常口服疗法，GSK长效HIV-1新药III期研究结果积极

近日，GSK旗下ViiV Healthcare宣布，一项代号为LATITUDE的III期试验的中期分析结果显示，在对抗逆转录病毒治疗（ART）依从性较差的HIV感染个体中，与每日口服ART相比，其长效注射ART疗法Cabenuva（卡替拉韦+利匹韦林）在维持病毒载量抑制方面表现出更优的疗效。

NEJM | 60%患者缓解！创新癌症疗法登上《新英格兰医学杂志》

日前，Protagonist Therapeutics宣布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表REVIVE临床2期研究结果，该试验评估其药品rusfertide对真性红细胞增多症（PV，一种骨髓增殖性肿瘤）的疗效和安全性。试验达到主要疗效终点，在不进行放血的情况下将血细胞比容控制在45%以下，取得了临床和统计学上显著的缓解。REVIVE是rusfertide的两项关键试验之一，另外一项正在进行的3期研究VERIFY即将完成患者入组。

更多解读：

共有70例患者参加了试验第1部分的剂量探索试验，其中的59例患者在第2部分中被分配接受rusfertide（30例患者）或安慰剂（29例患者）治疗。患者在首次使用rusfertide治疗前28周与在进行第1部分试验期间，其每年静脉切开术的估计平均数（±SD）分别为8.7±2.9例与0.6±1.0例（估计差异：每年8.1次静脉切开术）。静脉切开术是一种可以维持红细胞质量正常化的放血治疗方式。此外，患者在首次使用rusfertide治疗前28周与在进行第1部分试验期间，其平均最大血细胞比容分别为50.0±5.8%与44.5±2.2%。

在第2部分中，接受rusfertide治疗的患者中有60%出现缓解，而接受安慰剂治疗的患者只有17%达成缓解（P=0.002）。

最常见的不良事件是1-2级注射部位反应，没有报告有临床意义的实验室检测异常。在第1部分和第2部分期间，13%的患者发生3级不良事件，没有发现4级或5级不良事件，报告的严重不良事件与患者的PV和潜在的合并症一致。

Rusfertide是天然激素铁调素的肽模拟物，为一种新的红细胞增多症特异性疗法。

Nature︱将PROTAC与分子胶结合！新一类蛋白降解剂登上《自然》

近日，在顶尖科研期刊《自然》杂志所发表的一项研究中，来自英国与奥地利的科研团队揭示了一种创新的靶向蛋白降解（TPD）分子，这类被称为分子内二价胶（IBG）的分子结合了热门治疗模式蛋白降解嵌合体（PROTAC）与分子胶的特性，能够实现具低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。

更多解读：

活细胞就像高度有序的小城镇——除了能量生产、运输系统和建设外，细胞还需要高效的废物处理机制。大部分塑造并维持细胞功能的蛋白质都具有限的半衰期，最终必须与那些有缺陷和不需要的蛋白质一同被清除。这一至关重要的任务由一类专门的酶——泛素连接酶所负责，它们通过引导被泛素（ubiquitin）标记的蛋白质到由细胞回收中心之称的蛋白酶体来降解蛋白质。

近年“靶向蛋白降解”这种新兴治疗模式的兴起，其原理便是将有害或其他不需要的蛋白质，通过药物引导被泛素标记，使其得以在蛋白酶体中销毁，有效地重编细胞的废物处理系统。

▲IBG1化学结构式

到目前为止，这种方法有两种实现方式：一种是向细胞中引入一种如蛋白降解嵌合体的分子。PROTAC分子能将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解。另一种方式是向细胞中引入一种“分子胶”，分子胶化合物是一种独特的小分子，可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起，使得两个蛋白质在结合后降解、稳定或激活，进而改变其蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。

▲IBG1同时与BRD4的两个溴结构域结合，并将BRD4与DCAF16粘合在一起

在顶尖科研期刊《自然》杂志今日所发表的研究中，由Georg Winter博士和Alessio Ciulli博士领导的合作团队揭示了结合这两种现有策略的第三种方式：分子内二价胶。通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重建，研究人员检视了一款称为IBG1的BRD2和BRD4靶向分子内二价胶。他们发现，不像PROTAC那样以反式（trans）方式连接靶标和连接酶，IBG以顺式（cis）方式连接目标蛋白的两个相邻结构域，所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。

这一新发现引入了一种新的靶向蛋白质降解模式，该模式通过桥接顺式蛋白质结构域来增强与E3连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。

“到目前为止，我们发现导致靶向蛋白质降解的药物往往是偶然的。然而，随着我们对这一系统的了解越深入，我们就越接近能合理地设计这类药物。”Georg Winter研究小组的博士后研究员Matthias Hinterndorfer博士说道。

Science︱精准修复免疫细胞，基因疗法新进展！

在一项发表于《科学-免疫学》的研究中，德国Max-Delbrück中心Klaus Rajewsky教授领导的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑工具，成功修复了一种导致FHL的遗传缺陷，从而使免疫应答正常化。在小鼠实验中，该疗法帮助小鼠从疾病中康复。

更多解读：

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，简称FHL）是一种遗传性免疫系统疾病，通常发生在不满18个月的婴幼儿身上。这类疾病可由多种导致细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞功能丧失的突变引起，患儿会出现足以致命的过度免疫应答。目前，FHL可以通过造血干细胞移植进行治疗，但其致死率仍然很高，仍需要更有效的治疗方法。

FHL可以由多种突变引起，而穿孔素1缺陷（Prf1）就是其中一种亚型的罪魁祸首。穿孔素是机体清除异常细胞的重要蛋白，当突变导致其功能完全丧失或严重受损，这时再面对Epstein-Barr病毒（简称EB病毒）等病毒的感染，有缺陷的细胞毒性T细胞将无法消灭受感染的细胞。相反，机体免疫应答失控，导致细胞因子风暴以及影响整个机体的过度炎症反应。

在这项研究中，作者首先通过编辑编码穿孔素1的基因，在小鼠中模拟了FHL患者常见的遗传缺陷。在模拟了EB病毒的感染后，研究团队观察到小鼠受影响的B细胞不受控制地增殖，表现出FHL症状。

▲在EB病毒的诱导下，突变的T细胞无法杀死B细胞（红色）。这会导致其他免疫细胞流入受感染区域，从而阻塞血管（中）。（图片来源：Elijah D. Lowenstein and Xun Li, K. Rajewsky Lab, Max Delbrück Center）

接下来，研究团队从小鼠的血液中收集了干细胞样记忆T细胞，这种长寿的T细胞正是细胞毒素T细胞成熟的场所。研究团队开发了基于腺相关病毒的CRISPR-Cas9系统，结合非同源末端连接（NHEJ）抑制，修复记忆T细胞中有缺陷的穿孔素基因。将经过编辑的细胞注射回小鼠体内之后，作者观察到小鼠的免疫应答平静了下来，症状也消失了。

至此，作者在小鼠实验中证实，修复T细胞可以预防或治疗由EB病毒驱动的B细胞过度增殖所引起的FHL疾病。随后，作者进一步检验了该手段应用于人类患儿的可行性。

研究团队采集了两位患FHL婴儿的血液样本，其中一名患儿含有前文中的穿孔素基因缺陷，另一位患儿则是由Munc13-4/UNC13D缺陷所导致的另一种FHL亚型。体外实验显示，CRISPR-Cas9系统可用于修复这两种不同FHL亚型患儿的T细胞。因此，自体T细胞的基因修复有望成为治疗人类FHL的一种潜在有前景的新途径。

“我们的基因修复技术比以前的方法更精确，并且T细胞在经过基因编辑后几乎没有变化，”论文第一作者Xun Li博士在新闻稿中谈到，“令人着迷的是，即使是少量的血液也能有效地繁殖和修复记忆T细胞。”