引言

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国内政策发布

国家药监局药审中心关于公开征求《罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》意见的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9d0dead52438cd2e6c081a02022a8be1

药物监管获批情况

华赛伯曼首款TIL细胞1类新药HS-IT101治疗晚期实体瘤获批临床

近日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药——HS-IT101注射液（受理编号：CXSL2300599）用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。

威溶特医药首创溶瘤病毒疗法国内获批临床

近日，广州威溶特医药科技有限公司（简称“威溶特医药”）研发的注射用重组溶瘤病毒M1（VRT106）获CDE临床试验默示许可，适应症为局部晚期/转移性实体瘤。

亘喜生物的FasTCAR-T GC012F治疗难治性系统性红斑狼疮的1/2期新药临床试验(IND)申请获FDA正式批准

近日，亘喜生物科技集团（纳斯达克股票代码：GRCL；简称“亘喜生物” 或“公司”）宣布旗下FasTCAR-T GC012F疗法的又一项新药临床试验（IND）申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。亘喜生物将在美国启动FasTCAR-T GC012F疗法治疗难治性系统性红斑狼疮（rSLE）的1/2期临床试验。

唯源立康基因治疗药物WG1025注册临床试验申请获CDE受理

近日，北京唯源立康生物科技股份有限公司（简称唯源立康）基因治疗药物WG1025注册临床试验申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，受理号CXSL2300809，适应症为营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）。

金赛药业2款创新药获批临床

近日，长春高新发布公告称，其控股子公司金赛药业两款创新药均收到了中国国家药品监督管理局（NMPA）的《药物临床试验批准通知书》，分别是NK3R小分子拮抗剂GS1-144片和重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白注射液。

复宏汉霖PD-L1靶向ADC在美国获批临床

近日，复宏汉霖宣布，基于与宜联生物的合作，该公司开发的靶向PD-L1的抗体偶联药物（ADC）注射用HLX43的新药临床试验（IND）申请已经获得美国FDA许可，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。与此同时，HLX43用于晚期/转移性实体瘤治疗的1期临床研究已于近期在中国完成首例受试者给药。几天前（11月24日），复宏汉霖靶向EGFR的ADC产品刚刚在美国获批临床。

石药集团高选择性SOS1抑制剂获批临床

近日，石药集团发布公告称，该公司申报的1类新药高选择性SOS1抑制剂SYH2038获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。

科伦博泰宣布新一代RET抑制剂获FDA孤儿药资格

近日，科伦博泰发布新闻稿称，其海外合作伙伴Ellipses Pharma引进的RET小分子激酶抑制剂KL590586（EP0031，简称A400），获得了美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗RET融合阳性实体瘤。

神州细胞PD-1单抗申报上市

近日，神州细胞发布一则公告，称其控股子公司神州细胞工程已收到国家药品监督管理局下发的关于在研产品菲诺利单抗注射液（产品代号：SCT-I10A）境内生产药品注册上市许可申请的《受理通知书》。

欧唐静®（恩格列净）成人慢性肾病适应症在华获批

近日，勃林格殷格翰和礼来公司联合宣布，其糖尿病联盟旗下SGLT2抑制剂欧唐静®（恩格列净）的新适应症已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人慢性肾病（CKD）。

艾伯维ADC肺癌试验结果积极，将寻求加速批准

艾伯维（AbbVie）近日公布单臂2期LUMINOSITY试验的主要结果，该试验评估其在研疗法telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）用以治疗c-Met蛋白过度表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。分析显示，LUMINOSITY试验在关键终点显示积极的临床益处。该研究的详细数据将在近期的医学会议上公布，艾伯维将继续TeliMET NSCLC-01临床3期试验的患者招募，并与全球监管单位讨论支持该药物获得加速批准的潜力。

关键指标下降74%，潜在“best-in-class”抑制剂临床结果积极

近日，Immunovant公司公布了其新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂IMVT-1402在健康成人受试者中的1期临床试验的新数据。结果显示，4次皮下注射600 mg剂量产生的平均IgG减少量与高剂量的batoclimab相似，而血清白蛋白和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的变化与安慰剂组相似。新闻稿指出，这显示了IMVT-1402作为潜在“best-in-class”的FcRn抑制剂的潜力。

潜在首款！默沙东疫苗3期试验积极结果公布

日前，默沙东（MSD）宣布3期试验STRIDE-3的积极结果。该试验在既往未接种肺炎球菌疫苗的成人中，评估其在研21价肺炎球菌结合疫苗V116与活性对照疫苗相比的免疫原性、耐受性和安全性。根据新闻稿，默沙东将向全球监管单位递送该试验结果，若获批，V116将成为首个专门为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。STRIDE-3试验的详细结果将在即将举行的世界疫苗大会（World Vaccine Congress West Coast）中公布。

两周一次！NASH新药疗效持久强劲，积极长期数据公布

近日，89bio公司公布了其评估pegozafermin治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2b期试验ENLIVEN的盲法扩展阶段的积极数据。结果显示，在第48周时，每周（QW）30 mg的pegozafermin和每两周（Q2W）44 mg的pegozafermin给药方案均显示出对肝脏健康关键标志物有统计学意义的改善。此外，在第48周时观察到的疗效与第24周时观察到的结果一致，表明随着时间的推移患者可持续获益。

PFS显著优于标准疗法，BCMA抗体偶联药物3期临床结果积极

近日，GSK宣布了3期临床试验DREAMM-7计划中的中期疗效分析的积极顶线结果。结果显示，抗体偶联药物belantamab mafodotin作为2线疗法，治疗复发或难治性多发性骨髓瘤达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。Belantamab mafodotin与硼替佐米加地塞米松（BorDex）联合使用，与目前用于该病的标准治疗方案相比，显著延长了无疾病进展或死亡的时间。此外，在此次分析时观察到了显著且临床意义重大的总生存期（OS）趋势，该试验仍在进行，以进一步监测OS结果。

潜在首款！Dupixent年底前递交监管申请，显著降低慢阻肺恶化

近日，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合宣布，重磅IL-4/IL-13抑制剂Dupixent在治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的第二项3期临床试验中达到主要终点，显著降低中重度COPD患者的疾病恶化。基于这一结果，两家公司计划在年底之前向美国FDA递交补充生物制品许可申请（sBLA）。新闻稿指出，Dupixent有望成为治疗这一严重疾病的首款获批生物制品。

Science | 张锋团队重磅《科学》！发现188个新型CRISPR系统，基因编辑有望迎来新突破

在最新一期《科学》杂志上，MIT、Broad研究所的张锋教授团队就与美国国立卫生研究院的Eugene Koonin教授合作，借助其开发的全新算法，从数十亿个蛋白质序列中发现了188个此前未知的新型CRISPR相关系统，并且可能将CRISPR系统的类型拓展至7大类。这一发现进一步证实CRISPR系统的多样性，并且有望带来新型基因编辑工具。

更多解读：

30年前的西班牙阿利坎特大学，一位读博中的年轻人Francisco Mojica正在研究来自当地海滩的耐盐性古菌。在一种古菌的DNA序列中，Mojica注意到一个难以解释的奇怪现象：一段长30个碱基的片段会以相同的间隔规律性地重复。在那之后，经过十年的研究，Mojica终于揭开了这种重复序列的功能：作为古菌与细菌的“免疫系统”，这些序列能记住噬菌体的遗传特征，从而抵抗后者的感染。这些序列有一个我们无比熟悉的名字：CRISPR。

Mojica的这一发现并没有立即得到认可，他的成果被多家学术期刊拒稿，最终发表在一本影响力不高的期刊Journal of Molecular Evolution上。但很快，科学界意识到了CRISPR的重要潜力，后面就是我们熟知的故事了。2012年，Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授发表了CRISPR-Cas9基因编辑系统，利用Cas9核酸内切酶实现了特定位点对DNA的精准切割；不到一年后，张锋教授团队首次将CRISPR-Cas9基因编辑系统改进并应用于哺乳动物和人类细胞。今天，CRISPR已经成为改写生物学研究与疾病治疗的革命性工具。

近些年来，通过对蛋白质序列数据库的计算检索，CRISPR工具箱在近年间已经得到了大幅扩展。到目前为止，科学家们已经鉴定出了6类CRISPR系统，依次命名为I-VI。其中，基因编辑中最常用的CRISPR-Cas9系统就属于II型。

我们知道，CRISPR系统包含两个重要组成部分：识别并结合噬菌体DNA或RNA的向导RNA，以及在向导RNA指示的位点切割或干扰遗传物质的酶。这些不同类型的CRISPR系统使用不同的酶，其识别、结合与切割遗传物质的方式也各不相同。

但这还不是CRISPR系统的全部，一些未知的新系统很可能藏在自然界某些罕见的细菌或古菌中。新型CRISPR系统的发现有望推动生物技术的进一步发展，并且帮助开发更加安全有效的基因疗法。然而，要挖掘包含数十亿蛋白质、以指数增长的数据集，传统的算法显得力不从心。

为了在自然界找到更加多样的CRISPR系统，在最新研究中，研究团队开发了一款名为FLSHclust（意为flash clust）的全新算法。

▲FLSHclust算法示意图（图片来源：参考资料[1]）

FLSHclust是一种基于序列相似性，利用大数据对蛋白质进行聚类的算法。FLSHclust可以对公开数据库中的基因序列进行分析，这些数据包含了收集自南极湖泊、狗的唾液、啤酒厂等广泛来源的细菌与古菌。最终的数据库包括80亿个蛋白和1020万个CRISPR阵列。通过寻找相似但不完全相同的序列，研究将其分为约5亿个簇，从宏基因组数据库中寻找CRISPR相关基因。

相比于已有的工具方法，FLSHclust可以快速高效地分析海量的蛋白质序列数据库，在数周内探索数十亿的蛋白质和DNA序列，而同样的工作在此前需要几个月时间才能完成。

利用FLSHclust，研究团队从数十亿个蛋白质序列中发现了大约13万个与CRISPR相关的基因，其中188个属于此前未知的新型CRISPR相关系统。

在188个新型CRISPR相关系统中，研究团队对其中4种进行了进一步的详细介绍。他们发现，这些CRISPR系统可以通过各种策略来攻击噬菌体，包括解开DNA双螺旋，以及通过允许基因插入或删除的方式切割DNA。

具体而言，在4个得到详细研究的CRISPR系统中，首先是两个I型CRISPR系统的新变体。这两个I型系统包含了插入Cas蛋白不同亚基（Cas8和Cas5）的HNH核酸酶结构域，因此分别被命名为Cas8-HNH和Cas5-HNH。研究显示，这两个系统均能进行精准的DNA双链与单链剪切。它们使用的是32个碱基对的向导RNA，相比于常用的Cas9系统的20个核苷酸向导要更长，因此有潜力用于开发更精准、不易脱靶的基因编辑系统。研究还证实这两个系统都可以应用于人类细胞的基因组编辑，其中Cas8-HNH还具有高度特异性。这些I型CRISPR系统的另一个优势是，由于大小与CRISPR-Cas9相似，因此或许可以利用已有的递送技术，将其递送至动物或人类细胞中。

▲研究发现了多个此前未知的CRISPR-Cas系统（图片来源：参考资料[1]）

另一个新发现的CRISPR系统是IV型的DinG-HNH。在这个系统中，HNH核酸酶结构域插入了CRISPR相关的DNA损伤诱导基因G（DinG）样解旋酶。研究团队发现，该系统表现出RNA引导的PAM依赖性双链DNA降解，这需要DinG-HNH蛋白的三磷酸腺苷水解以及HNH核酸酶功能。

以上3个全新CRISPR系统的发现表明，通过对Cas蛋白组成与子域的模块化替换，CRISPR系统能够实现演化。除此之外，研究还发现了一个不同于已知CRISPR类型的候选VII型系统，包括一个小型的Cas7-Cas5效应系统，以及一个包含b-CASP结构域的独特干扰蛋白。该系统可以精确靶向RNA，从而用于RNA编辑。

作者表示，寻找全新类型的CRISPR系统愈加困难，VII型以及其他尚未被确定的类型，在自然界都是极其罕见的。从新发现的CRISPR系统中，我们看到了用于哺乳动物细胞编辑，以及用于诊断、记录细胞内活性的潜力。这项研究展示了CRISPR前所未有的多样性与灵活性，随着数据库的增长，还可能有更多罕见的系统有待发现。

Nat Immunol︱张进团队报道第二代CAR-巨噬细胞抗实体肿瘤治疗最新成果

近日，良渚实验室张进团队在Nature Immunology 上发表了题为“A second generation M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy”的研究成果。该项工作设计了抗原依赖性极化的第二代iPSC来源的CAR-macrophage（CAR-iMAC），阐明了其抗原依赖性极化和激活，以及通过“胞葬”作用杀伤肿瘤的机制，为CAR-iMAC应用于实体肿瘤的免疫细胞治疗提供了更加坚实的理论基础。

更多解读：

肿瘤的有效治疗一直是困扰医学界的重大难题之一，自CAR疗法概念于1989年首次提出到如今CAR-T在血液肿瘤临床治疗中展现出良好效果和前景，肿瘤的免疫细胞治疗研究一直占据肿瘤治疗领域最具瞩目的位置，并被寄予了攻克实体肿瘤的巨大期望。在CAR-T疗法成功应用于血液肿瘤治疗中且相关产品接连批准上市的同时，针对实体肿瘤的免疫细胞疗法也在呼唤更加“治之有效”的治疗产品。

作为先天性免疫第一道防线的巨噬细胞因其对异常细胞和病原微生物等抗原的免疫清除功能，以及调节免疫反应、浸润并长期驻留实体肿瘤组织等方面的功能特征，正日益凸显其在实体肿瘤治疗中的独特优势，吸引并激发了国内外学者的广泛关注和方兴未艾的研究热情。同时，在基因编辑技术手段日趋成熟和多样化的今天，巨噬细胞本身具备的功能多样性和可塑性正在使其成为越来越热门的抗实体肿瘤细胞药物研发的对象，其临床转化价值也非常可观。

作为免疫细胞治疗研究领域最新的macrophage虽然自带诸多先天优势的光环，且借助T细胞特异性的CD3ζ-CAR（T-CAR）而构建的第一代CAR-macrophage在实体肿瘤的治疗中也实现了其靶向性，但在实际治疗中依然有可能力不从心。归其原因主要在于：1. 第一代CAR-macrophage在肿瘤免疫抑制性的微环境中极易被“诱骗”，从而转变为抑炎促癌的M2极化状态；2.肿瘤微环境中大量的免疫抑制性的细胞依然难以被唤醒继而协同CAR-macrophage一起杀伤肿瘤细胞。因此，推陈出新，设计一款具有持续可控M1极化的CAR-macrophage就成为其能否走向临床治疗的关键。为此，基于一系列的筛选，研究人员将目光锁定在了具有极化和激活巨噬细胞功能的Toll 样受体4（TLR4）上，并将其胞内TIR信号转导结构域通过基因工程手段“移花接木”到可识别特定抗原的CAR的胞内位置，继而构建了macrophage专属的CAR（TIR-CAR/M-CAR）。

随后，借助团队成熟的iPSC分化CAR-iMAC平台和基因编辑技术得到了TIR-CAR-iMAC。接下来的功能验证实验证实基于TIR的CAR-iMAC实现了对巨噬细胞的抗原依赖性激活和M1极化。在杀伤肿瘤细胞的同时，相较于基于CD3ζ的CAR-iMAC，其也能分泌更高水平的促炎因子，并随时间的推进保持可观的M1极化水平。

受到CAR-T迭代的启发，研究者随后通过串联CD3ζ和TIR信号结构域构建了第二代macrophage专属的CAR，寄希望于两者信号的正交互补能更好地激活第二代CAR-iMAC。事实证明，第二代CAR-iMAC相对于第一代CAR-iMAC和TIR-CAR-iMAC，在极大地提升了靶向抗肿瘤功效的同时，也分泌了更高水平的IL6、IL12、IL23、TNF等促进抗肿瘤功效的免疫因子，并展现出了更强的类似DC细胞的抗原呈递功能和抵御肿瘤免疫抑制性微环境“裹挟”的能力，继而维持了更高（CD80阳性率>80%）、更长时间（超过7天）的M1极化水平。单细胞测序也支持了这一结果，并证实与靶细胞共培养后的第二代CAR-iMAC显示出更接近于M1巨噬细胞的表达谱和类似DC细胞的表达谱。

第一代和第二代的T细胞CAR与巨噬细胞CAR

接下来在GBM小鼠颅内原位肿瘤模型和肝癌小鼠模型中的抗肿瘤实验进一步展示了第二代CAR-iMAC出色的治疗效果。在达到一定水平的效靶比的治疗剂量下，8只肝癌荷瘤小鼠中的6只得到了几乎完全的缓解，且所有实验小鼠均没有表现出不良反应。这一结果也预示第二代CAR-iMAC在治疗过程中安全可控。值得注意的是，相对于第一代CAR-iMAC，第二代CAR-iMAC在体内抗肿瘤一段时间后依然维持了较理想的M1极化水平（CD80阳性率≈60%，CD163阳性率≈30%）。这一结果提示第二代CAR-iMAC在维持自身持续性抗肿瘤功效的同时，也能调动机体内各类先天性免疫细胞向实体肿瘤内部浸润，继而使实体肿瘤由“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。

第二代CAR-iMAC展现出对肝癌的良好治疗效果

为了进一步证实这一点，研究人员设计了第二代小鼠CAR-巨噬细胞（G2-CAR-BMDM）在具有完整免疫系统的syngeneic小鼠肝癌模型中的抗肿瘤实验。结果显示，在CAR的表达率并不算高的情况下，G2-CAR-BMDM也能在发挥抗肿瘤功效的同时充分调动并激活小鼠体内的T细胞和NK细胞，继而将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。值得注意的是，和CD47抗体联用的策略进一步增强了第二代CAR-iMAC清除荷瘤小鼠的肿瘤负担。这一结果提示和巨噬细胞免疫检查点抗体药物的联用将是未来CAR-iMAC应用于临床治疗的重要选择。

和CD47抗体联用有效的增强了CAR-iMAC对肿瘤的清除能力

接下来的机制探究实验证实NF-κb/P65的核聚集介导了基于TIR的CAR-iMAC在识别靶细胞后的M1极化和激活。阻止NF-κb/P65的入核显著性地抑制了基于TIR的CAR-iMAC的靶向杀伤功能。这一工作也证明了引入TIR而构建的巨噬细胞专属CAR的合理性和可行性。

新的问题接踵而来，研究人员在研究过程中发现，有别于macrophage对抗血液肿瘤细胞时直接吞噬整个细胞的杀伤途径，CAR-iMAC在面对“异常狡猾”且胞体与自身旗鼓相当的实体肿瘤细胞时，传统的吞噬作用就显得力不从心。那么，第二代CAR-iMAC是如何杀伤实体肿瘤细胞的呢？肿瘤坏死因子TNF在第二代CAR-iMAC识别靶细胞后的高表达现象给予了研究人员提示——第二代CAR-iMAC是否通过TNF促进肿瘤细胞的凋亡。凋亡检测实验和超高分辨实时成像证实了这一设想：一方面，和第二代CAR-iMAC共培养的靶细胞被检测到显著性的凋亡增多现象；另一方面，超高分辨实时成像也直观地看到了靶细胞被第二代CAR-iMAC锚定后逐渐发生凋亡或焦亡的现象，随后肿瘤细胞的凋亡小体被第二代CAR-iMAC吞噬清除。至此，该项工作揭示了第二代CAR-iMAC对抗实体肿瘤的作用机制（mechanism of action or MOA)，即通过诱导肿瘤细胞凋亡，而后清除凋亡小体的“胞葬(efferocytosis)”途径。

第二代CAR-iMAC通过“胞葬”作用清除肿瘤细胞