引言
关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！
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国家药监局药审中心关于发布《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》的通告
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c3f9529f349b29b47a8e483f0219ecb6
01
全球首款CRISPR基因编辑疗法获批上市
近日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同宣布，体外基因编辑疗法Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY™）获英国药品监管机构MHRA有条件批准上市，用于治疗治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT），据悉，这是全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。目前，CASGEVY™在英国的定价尚未公布，此前有分析师预测其定价将大于200万美元。
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达博生物1类生物制品“人脐带间充质干细胞注射液”临床IND申请获国家药监局受理
近日，广州达博生物制品有限公司（简称“达博生物”）于近日取得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）签发的关于人脐带间充质干细胞注射液的I期临床试验申请受理通知书，受理号为CXSL2300769。
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国内首个自主研发治疗儿童白血病CAR-T产品获准纳入突破性治疗品种
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网信息公布，精准生物申报的pCAR-19B细胞自体回输制剂(以下简称pCAR-19B)获准纳入“突破性治疗品种”。适用于治疗3~21岁患有CD19阳性复发/难治性急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的患者。该产品预计2024年上市。
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FDA批准“first-in-class”乳腺癌组合疗法
美国FDA近日宣布，批准由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的“first-in-class”AKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者通过FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异。他们在完成辅助治疗后12个月内疾病复发，或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗方案后出现进展。
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祝贺！百时美施贵宝repotrectinib获FDA批准！
日前，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA批准其口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Augtyro（repotrectinib）用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。根据新闻稿，Augtyro是首款获批用于ROS1阳性NSCLC患者的新一代TKI疗法。
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首款！FDA批准新药可降低这种感染风险71%
CorMedix近日宣布，美国FDA已批准DefenCath（牛磺罗定和肝素）导管锁定溶液（CLS）上市，专门用于减少患有肾功能衰竭的成人患者通过中心静脉导管（CVC）接受长期血液透析时发生的与导管相关的血流感染（CRBSIs）。新闻稿指出，DefenCath是FDA批准的首款抗菌CLS，在关键性3期临床试验中，可将CRBSIs风险降低高达71%。
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鞍石生物c-MET靶向药「伯瑞替尼」获批，治疗非小细胞肺癌
近日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，鞍石生物旗下全资子公司浦润奥生物递交的1类新药伯瑞替尼肠溶胶囊已正式获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前，该上市申请已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。
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靶向OX40L！信达生物1类新药获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，信达生物1类新药IBI356在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗特应性皮炎。根据信达生物公开资料，这是该公司自身免疫性疾病领域的一款在研产品，为靶向OX40L的特色创新性免疫分子。
09
辉瑞抗肿瘤1类新药在中国获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）申报的1类新药PF-06940434注射液在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤患者。公开资料显示，这是辉瑞公司在研的整合素αvβ8拮抗剂，正在海外开展1期临床研究。
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未知君生物1.39亿美元引进，基因工程菌新药获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Aurealis Therapeutics申请的1类生物新药AUP1602-C获得临床试验默示许可，拟用于治疗糖尿病足溃疡。公开资料显示，AUP1602-C（又称AUP-16）是一款基因工程菌药物，未知君生物（Xbiome Biotech）通过一项1.39亿美元的合作获得了其在大中华区开发和商业化的独家权利。
CRISPR编辑干细胞疗法公布积极数据，或将联手ADC/CAR-T攻克白血病
近日，Vor Bio公布了其在研CRISPR编辑干细胞疗法tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）治疗急性髓系白血病（AML）患者的1/2a期多中心、开放标签、首次人体研究的最新数据。
星汉德生物公布TCR-T疗法治疗肝癌最新临床数据
近日，星汉德生物宣布，在美国波士顿举行的美国肝病协会年会（AASLD – The Liver Meeting）上，该公司的乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破（Late-breaking）临床研究。研究显示，SCG101在治疗晚期HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中表现出显著的抗病毒和抗肿瘤活性，并显著延长了患者的无进展生存期。
旨在功能性治愈乙肝，组合疗法最新2期临床试验结果积极
Vir Biotechnology近日宣布，将在美国肝病研究协会（AASLD）的肝脏大会上展示其正在进行的2期临床试验MARCH的最新数据。这一试验正在评估VIR-3434（一种在研单克隆抗体）和VIR-2218（一种在研小干扰核糖核酸）在治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者时的临床疗效。
81%生存率，创新疗法年底前递交新药申请
近日，BridgeBio Pharma日前在美国心脏协会（AHA）2023年科学会议上分享了其进行中的3期临床试验ATTRibute-CM的扩展数据。该研究评估了acoramidis在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的（ATTR）淀粉样变性（ATTR-CM）患者时的作用。ATTRibute-CM是一个关键性试验，BridgeBio在今年7月宣布该试验获得积极的顶线结果。
显著降低乙肝表面抗原水平！创新免疫疗法双项临床试验结果积极
Barinthus Biotherapeutics日前公布其在研免疫疗法VTP-300用于治疗乙型肝炎（HBV）的两项临床试验HBV003、AB-729-202的积极数据。
超过70%患者NASH关键指标改善！突破性疗法有望明 年获批
Madrigal Pharmaceuticals公司近日公布其3期MAESTRO-NASH试验的新数据。通过多项用于监测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝纤维化的无创测试证明，其在研NASH疗法resmetirom具有广泛的治疗效果。值得一提的是，美国FDA正在对该药物进行审评，预定的PDUFA日期为2024年3月14日。它可能成为首款获得FDA批准的NASH疗法。
免疫疗法耐药患者ORR达63%！创新组合疗法临床数据积极
近日，PDS Biotechnology公司公布其2期临床试验的最新积极生存数据，该试验检视其在研人乳头瘤病毒（HPV）靶向免疫疗法PDS0101、在研抗体偶联药物PDS0301和一种在研免疫检查点抑制剂（ICI）的三联组合在患有各种类型HPV-16阳性晚期癌症患者中的疗效。
改善转移性癌症生存期！口服免疫激活剂组合疗法临床结果积极
日前，BioXcel Therapeutics宣布其在研口服天然免疫激活剂BXCL701联合PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的2期试验获得积极总生存期（OS）数据。这些患者的肿瘤属于腺癌表型。
LDL-C降低60%以上！君实生物抗PCSK9单抗3期结果首次亮相
近日，君实生物宣布，其自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体昂戈瑞西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的3期临床研究结果，在2023年美国心脏协会（AHA）科学会议上以壁报形式进行了详细展示。数据显示，昂戈瑞西单抗可强效降脂，显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达60%以上！
歌礼公布皮下注射抗PD-L1抗体乙肝2b期临床最新结果
近日，歌礼宣布在2023年美国肝病研究协会（AASLD）年会上，以最新突破摘要壁报形式展示皮下注射抗PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）用于慢性乙型肝炎（慢性乙肝）功能性治愈的2b期扩展队列期中结果，并以摘要壁报形式展示甲状腺激素受体β激动剂ASC41治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的1期研究结果。
01
Developmental Cell | 抑制结直肠癌发生发展，《细胞》子刊揭示全新抑癌因子
中国科学院生物物理研究所卜鹏程团队、郑州大学第一附属医院刘金波团队以及首都医科大学附属北京儿童医院张鹏团队合作，在Developmental Cell杂志发表研究论文，首次阐明了紧密连接蛋白家族的CLMP作为结直肠癌抑癌因子能够锚定β-catenin于细胞膜上进而抑制Wnt信号通路，并最终抑制了视黄酸分解酶CYP26A1的表达，增加了结直肠癌细胞对视黄酸的敏感性。
更多解读：
全反式视黄酸（ATRA），作为维生素A的主要活性物质，对急性早期幼粒细胞白血病有显著疗效。目前，已经开展了一系列临床试验验证ATRA在其他肿瘤中的治疗效果，如：黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌及胰腺癌等。结直肠癌是第二大癌症死亡原因，也是第三大最常见的癌症，然而，ATRA对结直肠癌的治疗效果仍缺乏临床实验数据，且ATRA在小鼠结直肠癌模型中的治疗效果一直存在争议。此外，CLMP作为紧密连接蛋白家族成员，其突变与先天性短肠综合征的发生密切相关，因此，CLMP在肠道发育过程中发挥重要作用。但是，CLMP在结直肠癌发生发展中的作用仍不清楚。
研究人员首先通过TCGA数据库及大量临床样本分析发现，与正常组织相比，CLMP在结直肠癌组织中显著下调，且其表达与结直肠癌病人预后正相关。随后，研究人员构建了肠上皮细胞特异性CLMP敲除小鼠，并通过AOM/DSS化学药物诱导的结直肠癌模型以及APCMin/+自发肠癌模型，进一步验证了CLMP在肠癌发生发展中的作用。结果显示，CLMP缺失能够明显促进肠癌的发生及生长。
接下来，通过免疫共沉淀及质谱实验，研究人员发现CLMP与β-catenin互作，能够将β-catenin锚定到细胞膜上、抑制其入核，进而抑制Wnt/β-catenin信号通路。进一步通过RNA-Seq分析发现，使ATRA分解失效的关键酶CYP26A1作为Wnt/β-catenin信号的靶基因，在CLMP敲除肿瘤中上调最为明显。而且，在CLMP高表达的CRC57结直肠癌细胞系中，CYP26A1低表达，对ATRA更为敏感；在CLMP低表达的SW620结直肠癌细胞系中，CYP26A1高表达，对ATRA不敏感。此外，在结直肠癌组织芯片的临床样本中，免疫组化实验结果显示，CLMP的表达与β-catenin的膜定位呈正相关，并与CYP26A1的表达呈负相关。在结直肠癌原位荷瘤小鼠模型、AOM/DSS小鼠模型以及APCMin/+小鼠模型中，CYP26A1抑制剂及ATRA联合治疗均能抑制肿瘤的发生及生长。
综上所述，该研究阐明了CLMP作为抑癌基因能够通过抑制β-catenin的核定位，抑制CYP26A1的表达，进而促进结直肠癌细胞对ATRA的敏感性。该研究首次揭示了新的抑癌因子CLMP抑制结直肠癌发生发展的分子机制，阐明了调控Wnt/β-catenin信号的新机制，并为临床上ATRA与CYP26A1抑制剂联合治疗结直肠癌提供了理论依据。
▲CLMP调控结直肠癌细胞对ATRA敏感性示意图（图片来源：参考资料[1]）
02
Nature︱让癌细胞自己毒发而亡！《自然》发现灭癌绝妙新思路
最近，《自然》杂志上的研究发现了一种新颖的灭癌方法，它本质上利用了癌细胞自身会产生毒性代谢产物的弱点，让癌细胞不断累积毒性代谢物，最终被自己“毒死”。这种从癌细胞内部击破的方法，可以精准、高效地清除肿瘤，放过无关的健康细胞。
更多解读：
新研究的灵感来自于癌细胞的特殊代谢模式。我们可能比较熟悉的方面包括，高水平的葡萄糖消耗，或者氨基酸摄取失调，比如许多癌细胞特别依赖谷氨酰胺存活和增殖。直接从外部阻断这些代谢物的供给，可以一定程度抑制癌细胞生长。
除此之外，还有研究会关注癌细胞的内部，比如酶代谢通路。如同正常细胞，癌细胞也会利用酶来合成自己所需的代谢物，抑制某一个关键酶，可能就可以减少细胞构建所需的模块分子。
▲简单阻断常规酶代谢通路，可能会让癌细胞通过替代通路获得目标分子；让中间毒性产物累积（图片来源：参考资料[2]）
但对常规酶代谢来说，阻断某一条通路的酶，癌细胞可能还会有另一条替代路线来生产所需产物。科学家也需要另辟蹊径，有研究就提出了一种“废水池”模型，即类似一边生产废水，一边处理从排水管排出去的场景，癌细胞也会在某些酶代谢步骤产生毒性中间产物，然后需要另一种酶来将其处理成无毒性分子，而阻断第二种酶就会让废物不断累积。
而借助数据库筛选，新研究找到了一个特殊的酶代谢通路，其中位于上游的UGDH基因与下游的UXS1酶的表达量密切相关，而UXS1酶主要的作用就是分解UGDH产生的中间产物UDPGA。
具体来看，UXS1是一类高尔基体酶，它能够将糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）转变成UDP-木糖。UXS1不仅能够降低UDPGA的水平，还能形成负反馈，减少上游UGDH的表达。
▲新研究发现UXS1酶在失活后，会导致癌细胞内部毒性产物累积（图片来源：参考资料[1]）
当然，阻断UXS1会产生两种结果，一种是累积了中间产物UDPGA，另一种则是减少了最终产物UDP-木糖，究竟哪一种才是对癌细胞致命的呢？
为了进行区分，作者尝试直接抑制了上游基因UGDH的表达，这样同样导致了该通路下游的UDP-木糖丢失，但是癌细胞的生存情况并没有发生变化。这说明UDP-木糖的丢失并不是关键所在。
而UDPGA的累积造成的结果就不一样了，在对UXS1酶敲除后，癌细胞开始逐渐死亡，而分析显示，癌细胞的高尔基体受到了重创，许多高尔基体相关的基因被进行了修饰，同时一些与DNA损伤修复、细胞周期的基因表达紊乱。这些变化最终导致了癌细胞的死亡，这意味着UDPGA的积累是有严重毒性的。
研究指出，相对于健康细胞，许多癌细胞会高度表达UGDH，这意味着只有癌细胞需要UXS1的解毒作用。因此通过抑制UXS1的活性，抓住癌细胞的这一弱点，就有望实现精准抗癌。
03
The Lancet Regional Health︱《柳叶刀》子刊：1.5个月一次，“坏胆固醇”降低近60%！
近日，The Lancet Regional Health – Western Pacific发表CREDIT-1研究结果，表明tafolecimab 450 mg，每4周一次或tafolecimab 600 mg，每6周一次，用于治疗中国人群非家族性高胆固醇血症，可长效降脂，安全可靠，为中国高胆固醇血症降脂治疗提供了新选择。该研究的通讯作者为北京大学第一医院霍勇教授。
更多解读：
高胆固醇血症是引起心血管疾病的主要原因之一，其主要特征为患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）水平不断升高。因此，降低“坏胆固醇”水平是治疗高胆固醇血症的基础。
目前，两款已获批的PCSK9抑制剂——依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），已被证实可显著降低高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平和心血管事件发生率，但相关研究纳入人群以西方国家人口为主，中国高胆固醇血症患者的临床使用证据比较有限，因此PCSK9抑制剂在中国人群中的适用性仍需更多临床证据的佐证。此外，临床实践中患者治疗依从性对于降脂目标的达成有重要影响，目前PCSK9抑制剂给药频率为间隔2周或4周，若能有更长的给药间隔时间，或有助于提高患者用药依从性，给患者带来更长期的心血管获益。
Tafolecimab是一种新型全人源IgG2 PCSK9单克隆抗体，此前CREDIT-4研究显示，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或心血管高危或极高危的非家族性高胆固醇血症患者中，tafolecimab表现出显著和持久的降脂效果，患者“坏胆固醇”水平显著降低了约70%。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，于2020年4月至2022年3月在中国64个医学中心开展研究，纳入：1）基线时“坏胆固醇”水平≥1.8 mmol/L的患者；2）高危或极高危心血管风险的非家族性高胆固醇血症患者或基线时“坏胆固醇”水平≥3.4 mmol/L的患者；3）接受稳定降脂治疗至少4周的非家族性高胆固醇血症患者。
整个研究包含4周筛选期、48周双盲治疗期和4周安全随访期。双盲治疗期内，研究人员以2：2：1：1的比例随机将618例患者纳入tafolecimab 450 mg组、tafolecimab 600 mg组、安慰剂450 mg组和安慰剂600 mg组，其中450 mg剂量组均为每4周给药一次，600 mg剂量组均为每6周给药一次。
Tafolecimab可使“坏胆固醇”水平持续且稳定的降低
tafolecimab 450 mg组 vs. 安慰剂450 mg组：-64.5% vs. -0.5%，两组预估治疗差异为-65%（97.5%CI：−70.2%~−59.9%，P< 0.0001）。 tafolecimab 600 mg组 vs. 安慰剂600 mg组：-55.6% vs. 1.8%，两组预估治疗差异为-57.3%（97.5%CI：−64.0%~−50.7%，P< 0.0001）。
Tafolecimab可使“坏胆固醇”水平达标患者比例更高
“坏胆固醇”降幅≥50%患者比例：tafolecimab 450 mg组 vs. 安慰剂450 mg组=87.8%（180例）vs. 1.0%（1例）；tafolecimab 600 mg组 vs. 安慰剂600 mg组=71.8%（140例） vs. 2.0%（2例）；对比差异均具有统计学意义（P＜0.0001）。 “坏胆固醇”水平＜1.8 mmol/L患者比例：tafolecimab 450 mg组 vs. 安慰剂450 mg组=91.7%（188例） vs. 7.1%（7例）；tafolecimab 600 mg组 vs. 安慰剂600 mg组=82.1%（160例） vs. 9.9%（10例）；对比差异均具有统计学意义（P＜0.0001）。 “坏胆固醇”水平＜1.4 mmol/L患者比例：tafolecimab 450 mg组 vs. 安慰剂450 mg组=3.4%（177例） vs. 1.0%（1例）；tafolecimab 600 mg组 vs. 安慰剂600 mg组=68.7%（134例） vs. 2.0%（2例）；对比差异均具有统计学意义（P＜0.0001）。
Tafolecimab整体安全性良好
小结
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资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
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