引言

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国内政策发布

国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《疫苗临床试验的统计学指导原则（征求意见稿）》意见的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2c9487eab90e7e638ab009b09dff2ed7

药物监管获批情况

合源生物CAR-T产品「纳基奥仑赛注射液」获批上市

近日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，合源生物靶向CD19的CAR-T细胞治疗药物产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛注射液）获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），这是国内首个针对该适应症的CAR-T疗法，也是国内首个获批上市的全自主创新的靶向CD19 CAR-T产品。

鼎新基因AAV基因治疗药物RRG001眼内注射液IND获国家药品监督管理局默示许可

近日，上海鼎新基因科技有限公司（下称“鼎新基因”）宣布：由其自主研发生产的RRG001眼内注射液的临床试验申请（IND）已获国家药品监督管理局（NMPA）批准。RRG001眼内注射液是鼎新基因首款适用于年龄相关性湿性黄斑病变（nAMD）的基因治疗药物。

天士力干细胞产品IND获受理

近日，天士力医药集团股份有限公司的“人脐带间充质干细胞注射液”的临床试验申请（IND）获得CDE受理（受理号：CXSL2300728）。

华夏英泰新靶点STAR-T细胞药物IND申请获得受理

近日，华夏英泰（北京）生物技术有限公司(简称“华夏英泰”)利用创新型STAR-T平台开发的产品“YTS104细胞注射液”的临床试验申请（IND），正式被国家药品监督管理局（NMPA）受理（受理号：CXSL2300757）。作为华夏英泰探索血液瘤新靶点的STAR-T细胞药物，该品种IND申请的顺利受理，标志着公司具有差异化优势的STAR-T药物开发，取得了又一里程碑突破，为STAR-T细胞药物治疗急性髓系白血病（AML）等适应症带来了崭新的希望。

阿斯利康靶向FRα的ADC在中国获批临床

日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5335获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，AZD5335是一种由叶酸受体α（FRα）靶向抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的抗体偶联药物（ADC），正在海外开展1/2期临床研究。

针对HPV相关肿瘤！仁景生物治疗性mRNA疫苗在美国获批临床

近日，仁景生物（RinuaGene）宣布，公司自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于近日获得美国FDA新药临床试验申请（IND）许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。该公司正同步推进中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。

华奥泰生物靶向CD73的ADC在美国获批临床

近日，华海药业发布公告称，其下属子公司华奥泰生物收到美国FDA批准注射用HB0052用于晚期实体瘤的新药临床试验（IND）申请。HB0052是一款靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC) ，也是华奥泰生物首款获得FDA批准进入临床的ADC项目。

康弘药业又一款1类新药在美国获批临床

近日，康弘药业发布新闻稿称，已收到美国FDA的通知，同意其在研化药1类创新药KH629开展新药临床试验，拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。不久前，该公司另一款1类新药KH607片刚在美国获批开展针对抑郁症适应症的临床试验。

和誉医药新一代FGFR4抑制剂在美国获批临床

近日，和誉医药宣布，其自主研发的抗耐药突变小分子成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂ABSK012获美国FDA批准，可开展其单药在晚期实体瘤患者中的首次人体1期临床试验。

减重超过40斤！礼来减肥疗法获FDA批准

近日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Zepbound（tirzepatide）获美国FDA批准，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。这些患者患有体重相关共病，包含高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。根据新闻稿，Zepbound成为首款获批同时激活两种肠道激素受体（GIP和GLP-1）的药物，直接针对过重体重的根本原因进行治疗。

改善肝癌PFS，阿斯利康重磅PD-L1抑制剂组合3期试验结果积极

日前，阿斯利康（AstraZeneca）公布其重磅PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）联合经动脉化疗栓塞（TACE）和贝伐珠单抗（bevacizumab）在适合栓塞治疗的肝细胞癌（HCC）患者中的积极临床3期试验结果。根据新闻稿，这是在此类患者群体中，系统性疗法联合经动脉化疗栓塞可改善患者临床结局的首个全球3期试验。

诺华潜在“best-in-class”抑制剂双项关键3期试验达主要终点

诺华（Novartis）近日公布关键3期REMIX-1和REMIX-2试验的最新积极数据，这两项试验评估其在研布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂remibrutinib在H1抗组胺药不能充分控制症状的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的疗效。分析显示，与安慰剂相比，remibrutinib表现出具有临床意义和统计学显著性的荨麻疹症状减轻。早在第2周，remibrutinib治疗便显著改善患者的症状控制，并持续至第12周。REMIX-1和REMIX-2两项试验正在进行中，诺华预定在52周时获得最终数据并于2024年完成监管递交。

展现2年长期疗效！安斯泰来新机制眼科药物3期试验积极

近日，安斯泰来（Astellas Pharma）发布了GATHER2第三阶段临床试验的最新成果，分析显示，其产品avacincaptad pegol（商品名：Izervay）的玻璃体内注射液在连续两年内有效延缓了因年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图状萎缩（GA）在患者中的进展速度。

有望大幅推迟肾衰发生，“first-in-class”潜在重磅肾病新药两项3期试验结果积极

近日，Travere Therapeutics宣布了其肾病新药Filspari（sparsentan）在两项关键性临床研究PROTECT和DUPLEX中的补充数据。这些数据显示，与活性对照药物厄贝沙坦（irbesartan）相比，Filspari有望保护肾功能并显著推迟肾衰竭的发生，并显示了Filspari在治疗IgA肾病（IgAN）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者中的长期疗效。这些数据已在《柳叶刀》（PROTECT研究）和《新英格兰医学杂志》（DUPLEX研究）上发表。

ORR达100%！邦耀生物口头报告CAR-T产品最新临床数据

近日，邦耀生物发布新闻稿称，其首席执行官（CEO）郑彪博士近日出席了第38届癌症免疫治疗学会（SITC）年会，现场口头报告了CAR-T细胞产品BRL-201治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的最新临床进展数据。结果取得显著疗效，患者客观缓解率（ORR）高达100%，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月。

ORR达60%！君实生物公布“免疫+靶向”联合疗法最新临床结果

近日，君实生物PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合抗EGFR单抗西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC）的1b/2期临床研究结果，在2023年第38届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上壁报展示。该研究由同济大学附属东方医院郭晔教授牵头开展，结果显示，总体人群的客观缓解率（ORR）达60%，患者实现肿瘤长期缓解，中位缓解持续时间（DoR）达17.9个月。

ORR达100%！端到端UCAR-T企业将在ASH年会上公布2项新临床数据

近日，同种异体细胞疗法企业Cellectis公布了其UCART20x22的一项1/2a期NATHALI-01临床研究初步结果以及UCART22的一项1期BALLI-01临床试验的更新结果。同时，这一详细数据将会以海报的形式在美国血液学会第65届年会（ASH 2023）上发表。

信达生物公布2款双靶点眼科新药最新临床数据

近日，信达生物发布新闻稿称，在2023年美国眼科学会（AAO）年会上公布了两项最新临床研究结果，分别为抗VEGF-抗补体双靶点药物（IBI302）治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床2期数据，以及抗VEGF-A/Ang-2双特异性抗体（IBI324）治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的临床1期数据。

ORR达44.3%！迪哲医药JAK1抑制剂「戈利昔替尼」入选ASH年会口头报告

近日，迪哲医药宣布，该公司两款原研新药JAK1抑制剂戈利昔替尼和LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586在淋巴瘤领域的4项研究成果入选第65届美国血液学会（ASH）年会。其中，戈利昔替尼的全球多中心关键性临床试验（JACKPOT8的B部分）将以口头报告形式亮相。ASH年会是血液学领域的国际学术盛会，本届大会将于2023年12月9日-12日在美国圣地亚哥举行。

Science | 用细菌给CAR-T细胞导航，《科学》报道细胞疗法治疗实体瘤新突破

近年来，借助免疫系统对抗癌症的免疫疗法展现了它的潜力，并逐渐被视为一种有前途的治疗手段。其中，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在治疗某些血癌类型上取得了显著成功。但对于复杂且异质性较大的实体瘤，CAR-T细胞的效果尚不理想。针对这一难题，哥伦比亚大学的研究团队提出了一种创新方法，将CAR-T细胞与生物工程菌相结合，为靶向实体瘤提供了一种新的强大工具。这一重要研究成果近期已在知名学术期刊《科学》上发表。

更多解读：

在传统的CAR-T疗法中，患者的免疫细胞会通过基因工程技术进行改造，使其产生能与癌细胞上的特定抗原结合的嵌合抗原受体。此技术在血癌治疗领域已取得了显著进展。截至2023年10月，美国FDA已批准了6种针对白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。但在实体瘤治疗上，该技术尚未能取得同等的成功。部分原因是因为，与血液肿瘤相比，实体瘤的抗原表达更加多样化且不具有特异性，这使得识别并针对不在健康组织上表达的靶点变得更为困难。

有趣的是，某些细菌为这一难题提供了可能的策略，因为它们有能力穿透并稳定存在于肿瘤组织中。基于这一发现，研究人员开发了一种由益生菌引导的CAR-T细胞技术ProCARs。该技术的原理是，由定植在肿瘤的益生菌释放人工合成的靶点来标记肿瘤组织，以此实现CAR-T介导的原位裂解。

在这项研究中，研究人员使用了一种非致病性的大肠杆菌菌株，当它在肿瘤上定居时，它会释放出合成抗原对肿瘤进行标记，使得CAR-T细胞可以准确识别肿瘤组织。同时，研究人员还构建了一种多功能的菌株ProCombo，它可以释放调节肿瘤微环境的炎症因子，以增强CAR-T免疫治疗的效果。

研究人员首先在细胞水平上验证了这一策略，并成功地观察到CAR-T细胞对多种实体瘤细胞，如人类乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和肝癌，都展现出显著的杀伤作用。

在细胞实验取得的积极结果的鼓励下，研究团队进一步在小鼠模型上进行了测试。他们研究了约10种不同的模型，包括那些被设计用来模拟人类免疫系统的小鼠，每种模型都设定了大约5只小鼠的实验组。他们还专门针对患有白血病、卵巢癌和结直肠癌的小鼠进行了实验。在三阴性乳腺癌的小鼠模型中，ProCAR显著地延缓肿瘤的生长。而在某些白血病和结直肠癌的模型中，该疗法不仅延缓肿瘤生长，还提高了小鼠的存活率。其中，ProCombo在抑制肿瘤生长上的效果更为显著。

值得注意的是，在进行动物实验期间，研究人员发现，细菌不仅引导CAR-T细胞到达肿瘤组织，似乎还增强了CAR-T细胞在到达肿瘤组织后的功效。进一步的实验还揭示了其中可能的作用机制：细菌能够激活Toll样受体（TLR）通路，从而调节先天免疫反应。

在本项研究中，虽然所使用的大肠杆菌属于非致病的益生菌，研究人员还是非常谨慎地评估了它是否会引发不良免疫反应或进入血液循环。结果显示，他们并未在小鼠的主要器官中检测到这些细菌，同时，小鼠也未出现明显的免疫相关副作用。

尽管如此，研究人员强调，这并不代表在人体内细菌不会引起任何反应，因为相对于小鼠，人类对细菌的反应可能更加敏感。因此，如何尽量减少这种潜在风险将成为未来研究的核心课题。

Nature medicine︱早期癌症临床试验或将有新的可靠替代终点了？《自然》子刊公布研究成果

近日，一篇发表在学术期刊Nature Medicine中的文章对这一问题进行了初步的探索，研究人员通过对一项评估纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助疗法治疗可切除性肺癌的3期临床试验（CheckMate 816）的各项数据进行分析，发现与影像学缓解和循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率相比，残余活肿瘤（residual viable tumor，RVT）百分比与EFS的相关性最高，支持病理学缓解作为生存期的一种替代终点。

更多解读：

免疫检查点抑制剂因其在癌症治疗中的突出表现，其应用范围也越来越广。近年来，研究人员开始评估此类疗法（特别是PD-1/PD-L1抑制剂）对于尚处于早期阶段的癌症的疗效（例如作为新辅助疗法）。然而，要评估一种疗法治疗癌症的效果，其金标准是能够改善患者的总生存期，但收集此类生存数据通常需要数年时间。对于针对早期阶段癌症的试验来说，这一时间将可能长达10年。

目前，新型新辅助疗法获批的替代终点可以是无事件生存期（EFS）。但这一终点在影像学评估（如实体肿瘤疗效评价标准RECIST）方面存在局限性，尤其是在早期疾病的背景下。因此，需要一套可在治疗早期阶段进行测量且与生存结果相关联的可靠度量标准，以便为治疗决策提供支持并加快临床试验的进程。越来越多的数据显示，病理学缓解能够严谨、客观地反映癌症治疗的效果，有望成为新疗法批准的替代终点，但尚未确定最具临床意义和实用性的病理学缓解标准。

在这项研究中，患者被随机分配接受纳武利尤单抗+化疗或者仅接受化疗的新辅助治疗。这些患者提供了原发肿瘤样本用于病理评估，两组患者在基线时的特征基本相似。

该试验证实了纳武利尤单抗联合化疗相比于单纯化疗能够显著改善可切除性非小细胞肺癌患者的EFS和病理学完全缓解率（pCR），并使该联合疗法作为新辅助治疗获得了监管批准。

除此以外，在这项研究中，接受新辅助免疫治疗后进行肿瘤切除为治疗效果的病理评估提供了独特机会。为此，研究人员开发了一个标准化的泛肿瘤评分系统来捕捉病理缓解的特征，包括免疫介导的肿瘤消退。该系统使用免疫相关病理反应标准irPRC进行评估，与病灶所处的位置无关，如原发肿瘤（PT）、淋巴结（LN）或远处转移，并对RVT评分（%）进行评估，分值为0-100%。

研究通过对CheckMate 816进行预先指定的探索性分析，首次全面评估了在PT和LN中的RVT完整范围（与此前只评估pCR与EFS的相关性不同）。结果显示，无论LN受累情况如何，RVT-PT为0%相比于RVT-PT>0%时，患者的EFS有改善（HR=0.18）。RVT-PT可预测纳武利尤单抗联合化疗的EFS（AUC=0.74）：RVT为0%-5%、>5%-30%、>30%-80%以及>80%的患者的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。患者的RVT每增加1%，EFS的HR就增加0.017。结合PT+LNs的病理缓解将有助于区分患者的结局。

研究人员指出，在新辅助治疗中，病理学缓解的结果在治疗开始后2至3个月内即可获取，有望与RECIST在晚期癌症疗法的疗效评估中的作用相媲美，并加速监管批准。

此外，它还有可能为辅助治疗决策提供信息。在该研究中，研究人员使用了5%和80% RVT的阈值将接受纳武利尤单抗联合化疗的患者分为了3个不同的预后组。尽管对临床上有意义的阈值的最终确定仍需要更多的患者进行进一步的分析，但%RVT的阈值可以一定程度上指导后续治疗，例如RVT评分≤5%-10%的患者有机会减弱治疗强度，而RVT评分>80%的患者则需要考虑替代的辅助治疗方案。

总而言之，该研究提供了在新辅助治疗中利用病理缓解作为评估肿瘤治疗效果的证据，并通过一个标准化的泛肿瘤评分系统对%RVT进行了全面的评估，有助于加速临床试验的设计和有效治疗方案的制定。虽然该研究是在肺癌手术切除标本上进行的，但这些发现对于多种肿瘤类型的治疗效果评估和临床试验设计具有重要的参考价值，期待研究人员后续在肺癌和其他肿瘤类型中对%RVT再进行进一步的全面评估，为我们带来新的进展。

Nature Reviews Drug Discovery︱《自然》子刊发表！CAR-T疗法如何超越癌症治疗？

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其治疗困难，患者常常需要终身的药物治疗与管理。不过，细胞疗法的最新研究成果为治疗这类疾病带来了新的希望。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法利用患者自身的免疫细胞对抗疾病，目前正作为一种创新治疗手段针对SLE和其他自身免疫性疾病进行临床试验。如果试验取得成功，CAR-T细胞疗法有潜力彻底改变自身免疫性疾病的治疗方式，让患者实现潜在治愈或长期缓解。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，讨论了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的潜力、最近的临床试验进展，以及其未来所面临的挑战。

更多解读：

自身免疫性疾病通常是由免疫系统误攻击体内健康的细胞和组织引起的，这会导致炎症和组织受损。常见的自身免疫性疾病包括SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化和溃疡性结肠炎等。其中，SLE是一种影响全球约340万人的慢性疾病，它可以累及包括皮肤、关节、肾脏和神经系统在内的多个器官。SLE的症状十分复杂多样，包括皮疹、关节炎、贫血、血小板减少、浆膜炎、肾炎，以及癫痫或精神病等。SLE的疾病驱动因子是一系列的自身免疫异常，例如B细胞失调。每位患者疾病的严重程度都有所不同，但它可能对重要的器官如大脑、肺和肾脏造成危及生命的损害。

目前，SLE和其他自身免疫性疾病的确切成因仍然不明确。而且，这类疾病尚无根治方法。现有的治疗主要依赖类固醇和免疫抑制剂来控制症状。然而，这些治疗方案的效果往往有限，并可能伴有严重的副作用。比如，类固醇和免疫抑制剂虽然能够减少炎症和保护器官，但它们也会削弱免疫功能，从而增加感染及其他并发症的风险。另外，像利妥昔单抗这样针对特定免疫细胞的生物药物并不适用于所有患者，并且只在部分患者中显示出效果。不仅如此，大多数自身免疫性疾病都是慢性的，因此需要持续的治疗，这给患者带来了昂贵的医疗费用和生活的不便。最关键的是，尽管进行了治疗，许多患者的症状仍会持续，甚至可能有疾病复发的可能。鉴于当前治疗的局限性和伴随的副作用，对于更为创新治疗方法的需求正逐渐增加。CAR-T细胞疗法便是其中一种备受期待的治疗方法。

利用CAR-T细胞疗法治疗SLE，临床进展如何？

CAR-T细胞疗法是一种免疫疗法，在治疗某些癌症类型上已取得了显著的成功。该方法主要采用患者自身的免疫细胞，并对其进行基因改造，使其能够识别并攻击体内的病变细胞。当然，现在许多生物技术公司正在研究“通用型”（也叫“现货型”）细胞疗法，这种疗法由健康人的免疫细胞制造，通用于更加广泛的特定人群，且如同常规的注射药品一样，能够预先大批量生产。患者一旦需要，可以及时进行治疗，不必经历漫长等待。

近年来，科研人员开始深入研究CAR-T细胞疗法在治疗SLE及其他自身免疫性疾病上的应用潜力。初步的研究结果令人鼓舞，显示这种治疗方法在这一领域的广阔前景。如果研究继续取得进展，CAR-T细胞疗法有望为SLE和其他自身免疫性疾病的患者提供一个全新且有效的治疗选择。目前，已有超过10种针对B细胞的CAR-T细胞疗法正在进行或即将进行，其适应症均包括SLE。

2019年，研究人员发表了一项研究，通过使用CD19靶向的CAR-T细胞，可以持续性地耗竭小鼠体内的CD19+B细胞，消除其自身抗体产生，逆转目标器官的疾病表现，并且显著延长狼疮小鼠模型的寿命。这些发现表明，CD19靶向CAR-T细胞免疫治疗所带来B细胞持续耗竭是治疗小鼠狼疮的一种稳定有效的策略，其有效性值得在临床试验中进一步探索。

到了2021年2月，一项针对SLE人类患者的CAR-T疗法临床试验开始招募受试者。受试者预先接受了氟达拉滨和环磷酰胺的清淋治疗方案预处理，随后进行CAR-T治疗。而在2022年10月，这项1期临床试验的结果被公布，引起了业界热议。参与试验的SLE患者的B细胞水平迅速降至接近零，自身抗体急剧下降，包括疲劳在内的疾病症状迅速改善。在3个月时，所有5名受试者的疾病都得到了缓解。当B细胞水平反弹时，患者在随访期间仍保持无病状态。这些初步数据为无需药物治疗便能实现长期缓解带来了希望。

2023年5月，该团队展示了这项研究的最新结果。截至2023年1月，共有7名SLE患者接受了CAR-T细胞治疗，所有7人都实现了无药缓解，最长的缓解时间达22个月。

通过结合基于T细胞的疗法和治疗前的淋巴耗尽方案，可以成功清除功能失调的B细胞并重新调整免疫系统。如果这种方法得到证实，它可能会革新系统性红斑狼疮和其他难治性自身免疫性疾病的治疗手段。

将CAR-T用于自身免疫性疾病治疗，还有哪些挑战？

CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病的治疗中呈现出了巨大的潜力。若其应用成功，SLE等自身免疫性疾病的患者将有望获得一种新的有效治疗方法。当前，对这类疾病的传统治疗手段往往效果有限，且可能带来一系列的副作用。尽管已经进行了治疗，许多患者的症状仍旧反复出现，导致疾病的爆发。初步的临床试验显示，CAR-T细胞疗法为部分患者带来了长时间的无药缓解。然而，这种疗法的安全性、有效性以及在具体实施中的挑战仍需进一步研究。

例如，CAR-T疗法在治疗SLE等自身免疫性疾病时的临床效果，仍需在更大规模的临床试验中进行验证。以诺华公司为例，他们已经开展了一项临床试验，招募了27名先前在至少两种治疗方法上都未能获得有效治疗的严重难治性SLE患者，其中部分人的疾病已经发展为狼疮性肾炎。与早期研究相比，该试验中所招募的患者年龄范围更为广泛，从18岁至65岁。年轻的患者由于免疫系统更为活跃，可能对CAR-T疗法有更为敏感的反应。但对于那些患病长达10年、且病情不断复发的老年患者而言，他们同样迫切需要新的治疗方法。

作为靶向CD19的CAR-T疗法的补充，靶向BCMA的CAR-T疗法可以杀死长寿浆细胞，但关于两种CAR-T细胞在SLE中的疗效还需要进一步的临床前及临床试验数据支撑。

此类研究有望揭示CAR-T疗法在未来研究中应重点关注的靶标。以CD19为例，靶向此标志的CAR-T细胞能够消除与SLE关联的B细胞和血浆母细胞，而这些细胞能够生成致病的抗体。然而，目前的CD19靶向CAR-T治疗仍保留了可能涉及SLE病理进程的长寿浆细胞。为增强此治疗效果，研究者已探索了靶向BCMA的CAR-T疗法，该方法能够消灭长寿浆细胞。然而，两种CAR-T细胞在SLE治疗中的具体效应仍需进一步的临床前和临床试验来验证。

另一待解决的核心问题是，CAR-T治疗前的清淋预处理方案（例如结合氟达拉滨和环磷酰胺）是否能增强CAR-T的疗效。虽然环磷酰胺在SLE治疗中的使用已有数十年历史，但其效果并未达到与CAR-T相当的水平。然而，基于氟达拉滨和环磷酰胺的联合治疗试验显示，此组合策略有可能实现疾病的无药物缓解。在这一研究中，13名活跃期SLE患者接受了低剂量的联合治疗，持续3-6个周期，随后进行了24个月的随访。由于骨髓毒性，研究被提前结束。对于完成至少三个周期治疗的11名患者，其中10人病情得到显著改善，7人达到完全缓解，3人部分缓解。但需注意，此治疗方案的实际应用受到挑战，长期使用可能带来严重的副作用。

对于清淋预处理是否能提高CAR-T疗效的问题，研究者并未停止探索。部分研究者正在考虑采用较为温和的清淋治疗方案来验证其对CAR-T疗效的潜在增强作用。另一方面，Cartesian Therapeutics开发的创新型BCMA靶向CAR-T疗法Descartes-08采用了体外mRNA技术，实现了CAR-T细胞中目标基因的短暂表达，从而避免了基因组整合的潜在风险。这种方法无需进行清淋预处理，具有可预测和可控的药代动力学。与基于DNA的细胞治疗相比，这些特性使得Descartes-08具有更高的安全性潜力。

然而，CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫性疾病方面面临的监管挑战之一就是清淋治疗的需求，这加大了治疗的监管复杂性。尽管随机安慰剂对照研究被视为最佳实践，但在给受试者进行清淋治疗后不提供实际治疗被认为是不道德的，而模拟淋巴消耗同样也是不可行的。此外，关于CAR-T细胞治疗的长期安全性，特别是其脱靶效应和潜在的继发性恶性肿瘤风险，公众和监管部门仍然存在担忧。为获得自身免疫性疾病的CAR-T细胞治疗监管批准，必须系统地解决这些问题。

结语

针对自身免疫性疾病，CAR-T细胞疗法虽然仍处于探索阶段并面临诸多挑战，但其所呈现的治疗潜力已引起广泛关注。如果得到有效应用，这一方法有可能为狼疮以及其他难以治愈的自身免疫性疾病提供新的治疗途径。目前，尽管对该疗法的安全性和有效性仍有待深入研究，但初步实验已显示积极的成果。研究者和临床医生正持续努力，期望突破现有的技术难题，让更多患者受益。

从长期视角来看，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，其发展仍面对如监管、安全性和实施等问题。但随着研究的不断深入和临床试验数据的积累，我们对这种疗法的理解将日臻完善。更进一步地，伴随科研的进展和技术的革新，CAR-T细胞疗法或许能成为改变自身免疫性疾病治疗格局的关键。除了可能带给患者长期的疾病缓解，它还有望显著提升生活质量。随着对免疫机制的更深入了解，未来我们有望看到更加精准和个体化的治疗方案出现。总的来说，CAR-T细胞疗法无疑为自身免疫性疾病治疗开辟了新的天地，我们期待其为患者带来更为卓越的效果。