关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！
01
国家药监局药审中心发布关于公开征求《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1/PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0f423a42723daeda19101716b62f3a96
01
全球第二！中国首个！原启生物靶向GPRC5D CAR-T 临床试验申请获NMPA批准
近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网信息显示，原启生物科技（上海）有限责任公司（下称“原启生物”）靶向GPRC5D治疗R/R MM（复发难治性多发性骨髓瘤）的CAR-T产品OriCAR-017注射液新药临床试验（IND）申请获得正式批准。公开信息显示，这是中国首个、全球第二个获批临床的靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗产品，该产品在开发速度、疗效和安全性方面表现出显著的差异化优势，因而备受瞩目。
02
辉大基因首款眼科AAV基因治疗药物HG004获美国FDA儿科罕见病资格认定
近日，专注于基因编辑技术和基因治疗药物开发、处于临床阶段的全球性生物技术公司——辉大（上海）生物科技有限公司（简称“辉大基因”）宣布，其自主研发的新型眼科基因治疗药物HG004获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予儿科罕见病资格认定（Rare Pediatric Disease Designation, RPDD），用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病。
03
FDA加速批准强生“first-in-class”双特异性抗体，治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤
日前，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen Pharmaceutical Companies）公司宣布，美国FDA已加速批准Talvey（talquetamab）用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。基于缓解率和响应持久性，该适应症获得加速批准。该适应症的持续批准取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。
04
78%总缓解率治疗特定肺癌！RET抑制剂获FDA完全批准
日前，美国FDA宣布完全批准由Blueprint Medicines和基因泰克（Genentech）开发的药物Gavreto（pralsetinib），用于治疗经FDA批准检测方式确定为RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
05
首个！帕金森病的自体细胞疗法人体试验获批启动，可替代受损的神经元发挥作用
日前，Aspen Neuroscience宣布，美国FDA已经批准了其自体细胞疗法ANPD001的新药临床试验（IND）申请，不久后将正式启动ANPD001的临床试验。该疗法通过替代因病损失的多巴胺神经元来治疗帕金森病（PD）。
06
首款！安斯泰来新机制眼科药物获FDA批准上市
近日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，美国FDA批准avacincaptad pegol玻璃体内注射液（商品名：Izervay）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。新闻稿指出，Izervay是首个在两项3期临床试验的12个月主要终点中显著降低GA进展率（p<0.01）的获批疗法。
07
重磅！首款口服抗产后抑郁疗法获FDA批准上市
日前，美国FDA批准由Sage Therapeutics和渤健（Biogen）共同开发的潜在重磅药物Zurzuvae（zuranolone）上市，使其成为首个获批用以治疗产后抑郁症（PPD）成人患者的口服疗法。在此之前，PPD患者的治疗仅可通过医护人员在医疗机构通过静脉注射给药。
08
ROCK2抑制剂「贝舒地尔」在中国获批上市
日前，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，烨辉医药申报的ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔片上市申请已获得批准。根据烨辉医药此前发布的新闻稿，该药本次在中国获批用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。值得一提的是，贝舒地尔（belumosudil）已于2021年在美国获批治疗12岁以上的cGVHD患者，是首款获FDA批准的ROCK2抑制剂。
09
亚盛医药Bcl-2抑制剂在美国获批关键3期临床
日前亚盛医药宣布，美国FDA已同意其核心产品Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax （APG-2575）开展一项全球关键注册性3期临床研究，用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者。亚盛医药新闻稿表示，这标志着APG-2575的国际临床开发获得重大进展，是继该品种于2021年12月获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准开展用于治疗R/R CLL/SLL患者的关键注册2期临床研究后的又一重要里程碑。
10
强生GPRC5D/CD3双抗获FDA批准上市
日前，强生宣布，美国FDA加速批准该公司GPRC5D/CD3双抗TALVEY™（talquetamab）上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者先前至少接受过4种治疗，包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和CD38抗体。
有望成为十年内首个创新疗法！诺华公布BTK抑制剂双项3期试验积极结果
诺华（Novartis）今天公布REMIX-1和REMIX-2临床3期试验的积极顶线结果，这两项试验评估其在研布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂remibrutinib在H1抗组胺药不能充分控制症状的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的疗效。分析显示，两项3期试验均达到主要终点，证明疾病活动出现具有临床意义和统计学显著性改善。诺华预定在2024年公布最终（52周）的结果并向监管单位递交数据。如果获批，该药物有可能成为在十年内首个新的CSU疗法。
治疗特应性皮炎，凌科药业JAK1抑制剂2期数据积极，3期试验启动在即
近日，凌科药业（Lynk Pharmaceuticals）近日宣布其在研选择性JAK1抑制剂LNK01001用于治疗特应性皮炎（AD）的2期临床试验取得积极的主要结果。分析显示，试验达成主要终点，患者在12周时的湿疹面积和严重程度获显著改善。公司近期将准备递交2期临床试验结束（EOP2）/3期临床试验启动前会议申请。
一日一次！显著减缓眼睛疼痛、炎症，创新眼药水3期结果积极
Oculis公司近日宣布3期临床-OPTIMIZE试验积极的顶线结果。分析显示，每日一次应用其高浓度地塞米松滴眼液OCS-01治疗白内障术后的炎症和疼痛较对照组更优效，实现临床终点。根据新闻稿，一旦获得批准，OCS-01将有望成为新治疗标准，作为首个每日一次、不含防腐剂的皮质类固醇滴眼液，用于治疗眼部手术后的炎症和疼痛。
晚期肺癌持久性缓解！安进潜在“first-in-class”双特异性蛋白展现积极2期试验结果
日前，安进（Amgen）在公布其第二季度财报时，同时公布其在研双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）tarlatamab于2期临床试验的积极顶线结果。分析显示，tarlatamab在治疗复发或难治性小细胞肺癌（SCLC）患者上展现具持久性的客观缓解率（ORR，试验主要终点）。安进将就这些结果与监管单位进行讨论，并在即将到来的医学会议中公布详细数据。
有望成为一线疗法！礼来RET抑制剂3期试验积极结果公布
近日，礼来（Eli Lilly and Company）公布其RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者3期临床试验的顶线数据。基于独立数据监查委员会（IDMC）所进行的预定中期疗效分析显示，该试验达成主要终点，即与接受标准一线疗法的患者相比，Retevmo组患者的无进展生存期（PFS）展现具有统计学和临床意义的改善。根据新闻稿，Retevmo是在新确诊的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC成人患者中，显示出在PFS上优于PD-1抑制剂+化疗的首个靶向治疗药物。该数据结果显示Retevmo具潜力成为该患者群体的标准一线疗法。
ASCO突破峰会|针对新型胃肠癌靶点CDH17的双抗ARB 202公布最新临床数据
近日，Arbele公司在日本横滨举行的ASCO突破性会议上公布了其首款CDH17xCD3双特异性T细胞参与抗体ARB 202的早期安全性数据。ARB 202是一种针对晚期胃肠道癌症的新型免疫疗法，于2022年8月在澳大利亚完成I期首次临床试验首例患者给药。
01
Cancer Cell | Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma
更多解读：
在此研究中，作者利用AAV载体递送技术使得小鼠胶质母细胞瘤部位的内皮细胞表达LIGHT，这种疗法延长了小鼠的生存期，诱导了肿瘤相关的高内皮小静脉（HEV）和富含T细胞的三级淋巴结构（TLS）的生成，从而促进T细胞启动和浸润到肿瘤中发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
常规免疫疗法对脑部肿瘤“束手无策”
eMedClub
胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑肿瘤，具有死亡率高、生存期短、预后差、复发率高的特点。在过去的几十年里，GBM的治疗方法几乎没有任何进展。GBM患者5年生存率仅为5%左右，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）为代表的癌症免疫疗法虽然对多种癌症有效，但对脑肿瘤却无效。原因在于脑肿瘤中的血管功能失调并充当屏障（即血脑屏障），在肿瘤部位形成高度免疫抑制的微环境，阻止杀伤性T细胞到达肿瘤中。如何突破血脑屏障，成了免疫疗法治疗脑部肿瘤的关键。
体内研究揭示AAV-LIGHT治疗脑胶质瘤的生物学机制
eMedClub
LIGHT是一种TNF超家族分泌蛋白，也被称为肿瘤坏死因子配体超家族成员14（TNFSF14），可促进T细胞募集从而诱导高内皮微静脉（HEV）和三级淋巴样结构（TLS）。在这项研究中，作者预筛了一组与淋巴素发生相关的分子——CXCL13，CCL21，LTαβ和LIGHT，从中确定LIGHT为治疗GBM最有希望的候选药物。
作者使用高度靶向脑内皮细胞的AAV BR1载体诱导抗αPD-1的CT-2A神经胶质瘤小鼠模型的胶质母细胞中产生LIGHT，观察到肿瘤部位的血管的形状和功能发生了变化，为杀伤性T细胞创造了一个有利环境，有利于T细胞被招募到肿瘤中。AAV-LIGHT还诱导了与脑肿瘤相关的免疫细胞聚集体——三级淋巴结构（TLS），可以激活杀伤性T细胞来对抗TLS中的肿瘤细胞。作者进一步分析发现TLS包含Ki67+增殖B细胞和T细胞，含有CD11c+DC，它们与T细胞密切相互作用，并在TLS中观察到DC网络的形成，这说明AAV-LIGHT诱导的TLS以T细胞、CD11c+ DC和CCL21+ FRC样细胞为主，因此类似于淋巴结的T细胞区。令人兴奋的是，AAV-LIGHT疗法不仅延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期，还有部分小鼠的肿瘤被完全清除。
值得一提的是，AAV-LIGHT疗法还促进了一种特殊的杀伤性T细胞群——干细胞样T细胞（stem-like T cells），它们既位于TLS内，也位于肿瘤血管周围形成的特殊生态位中，起到增强免疫疗效的作用。
本研究中的AAV-LIGHT在小鼠体内显示出有潜力的脑部胶质母细胞瘤治疗效果，是一种突破血脑屏障的免疫疗法，后续如果应用于人体治疗还需经过临床验证。
02
Cell | 20-αHydroxycholesterol,an oxysterol in human breast milk,reverses mouse neonatal white matter injury through Gli-dependent oligodendrogenesis
更多解读：
脑瘫是影响患者运动、肌肉张力或体态的疾病，有些脑瘫患者可能出现智力障碍症状，或需要帮助才能行走，部分患者则会出现癫痫、失明或耳聋。这是一种终身疾病，目前尚无治愈的疗法。由于婴孩的脆弱性，相关药物开发的安全考量更为严格，加上新生儿的肠道系统尚未发育完全，因而难以给药，使得开发相关疗法成为一项挑战。
婴儿最常见的白质损伤发生在正常髓鞘形成之前。杜克大学研究人员的早期研究结果显示，虽然新生儿大脑容易受到损伤，但它也具快速被修复的能力。从妊娠期的第8周到第28周，发育中的大脑含有一层称为生发基质（germinal matrix）的区域，该区域富含可产生少突胶质神经细胞（oligodendrocyte）的神经干/祖细胞（NSPC）。少突胶质细胞就像中枢神经系统中产生白质的枢纽，与神经髓鞘形成相关。而早产儿新产生的白质可防止神经损伤，进而避免影响孩子的运动能力。因此科学家认为，通过刺激少突胶质细胞生成可能逆转大脑白质的损害，预防脑瘫。
考量到给予早产儿药物的安全性，研究人员从已知对新生儿安全的母乳当中着手，并发现其中含有一种称为20-α羟基胆固醇（20HC）的内源性羟甾醇（oxysterol）。20HC可通过音猬因子（Sonic hedgehog，SHH）途径刺激NSPC生成少突胶质细胞。
研究人员开发了一种通过诱导新生小鼠肠穿孔和败血症来模拟脑白质损伤的模型，并使用核磁共振成像（MRI）验证小鼠的脑损伤。分析显示，接受20HC治疗的败血症小鼠比对照组小鼠有更健康的少突胶质细胞。在两个月大的时候，这些小鼠也可以比未经治疗的小鼠走得更好，这表明这种疗法能够挽救原本会因损伤而发生的运动功能障碍。
“众所周知，母乳中的脂肪有利于孩子的大脑发育，但母乳中的脂肪有很多种，”本篇论文的通讯作者Eric Benner博士说道，“这项工作确定了母乳中的一种脂质分子可以促进白质发育。现在，我们可以开始开发一种疗法，以一种安全的方式分离和递送这种脂质，以应对这些婴儿所面临的独特挑战。”
根据新闻稿，在即将启动的临床试验中，研究人员会以静脉注射的方式给予新生儿20HC。这一点很重要，因为这个弱势群体中的许多婴儿也有胃肠道问题，无法安全地口服牛奶或药物。虽然临床前实验结果积极，然而研究人员也在论文当中指出，由于小鼠的脑损伤是由人为引起，因此结果是否能在人体当中复制仍属未知。此外，早产儿也常存有其他如慢性肺部疾病的缺陷，可能会影响治疗效果。然而随着临床试验即将展开，这些问题也会一一获得解答，让我们期待此项发现能够最终获得转化，造福更多的早产婴儿。
03
Nature | cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration
更多解读：
例如研究阿尔茨海默病的科学家发现，炎症反应可以直接影响关键病理蛋白的产生。《自然》发表的一项研究还显示，神经炎症导致神经元死亡的数量甚至比病理蛋白杀死的神经元更多。
说到炎症，很多人或许首先会想到细菌或病毒感染时的急性炎症反应，例如发烧。这种炎症是免疫系统的正常防御反应，是对身体的保护。然而，在衰老过程中常见的、也是与阿尔茨海默病等很多疾病密切相关的慢性炎症，是在没有明显感染的情况下出现的持续、低度的炎症状态。
cGAS（即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）能检测细胞中的双链DNA，当识别到进入细胞的微生物DNA后，cGAS与之结合并激活自身的酶活性，所产生的信号分子继而激活位于内质网的STING蛋白（即干扰素基因刺激器）；随后，STING信号通路触发免疫反应，诱导一系列与炎症相关的基因表达。
免疫学家围绕cGAS/STING信号通路的研究发现，这一通路对理解感染性疾病和自身免疫性疾病极为关键，也是治疗相关疾病的关键靶点。
那么，在大脑老化过程中，cGAS/STING信号通路起了什么作用呢？
Ablasser教授与她的同事们在大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞中观察到，激活STING蛋白，能够引发特定的基因活动模式。而在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，小胶质细胞中也会出现同样的基因活动模式。这一结果说明，cGAS/STING信号通路很可能也是神经炎症的基础。
不过，在小胶质细胞中触发cGAS/STING信号通路的并不是外来细菌或病毒的DNA。研究人员发现，问题很可能出在线粒体上。线粒体是细胞中的能量工厂，其内部有自己专属的DNA。当小胶质细胞中的线粒体破裂，其中的DNA便可能泄漏到细胞质中。而相比年轻小鼠，老年小鼠的小胶质细胞中，有更多线粒体DNA积聚在细胞质中，而这些DNA成为了cGAS/STING信号通路的触发器，引发炎症并加速衰老。
前面提到过，cGAS-STING信号通路在自身炎症和自身免疫性疾病中已被看作重要靶点，因此，科学家们也已经在开发可以阻断这一信号通路的药物。在此次研究中，作者也尝试给实验动物使用了一种阻断STING蛋白的小分子抑制剂H-151。
正如预期，老龄小鼠在接受了H-151的治疗后，肾脏、脂肪组织等部位的炎症指标明显降低，衰老相关免疫标志物水平也有所下降，肌肉力量和耐力也有改善。更重要的是，这些老龄小鼠的大脑也重返青春了。一系列检测空间记忆、联系记忆的行为学实验结果表明，抑制老龄小鼠的STING信号后，它们的认知能力表现出显著增强。
《自然》同期发表的专家评论指出，这些发现为我们理解大脑神经炎症的机理提供了重要洞见，也更清晰地揭示了与衰老相关的细胞器和细胞功能退化如何导致神经退行性变，为未来治疗神经退行性疾病带来了新的希望。
其他最新文章推荐
TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease
Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes
Neuronal migration prevents spatial competition in retinal morphogenesis
资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集