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国家药监局药审中心发布关于《2型糖尿病口服药物复方制剂研发指导原则》的通告（2023年第45号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/dbbae8ab77cdbb633acb50dfb5a9ccd9
01
中源协和全资子公司细胞疗法VUM02获 FDA 孤儿药资格认定
近日，中源协和细胞基因工程股份有限公司全资子公司武汉光谷中源药业有限公司产品VUM02注射液用于治疗特发性肺纤维化（IPF）获得美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）授予的孤儿药资格认定。
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华道生物CAR-T疗法获批临床
近日，华道（上海）生物医药有限公司（简称“华道生物”）开发的HD CD19 CAR-T细胞疗法获CDE临床试验默示许可，拟开展治疗难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的临床试验。
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先博生物通用型CAR-NK疗法第二个适应症获批临床
日前，先博生物自主研发的靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液正式获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床默示许可，适应症为复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者。这是ALL适应症在国内首个NK产品获批IND，也是先博生物近期获得的NK产品的第二个临床默示许可。未来先博还将积极探索其他适应症的临床申报。
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首款！FDA批准益普生创新疗法，治疗“石头人症”
日前，益普生（Ipsen）宣布美国FDA已批准Sohonos（palovarotene）上市，用于在进行性肌肉骨化症（FOP）患者中降低新骨化组织的产生。适用人群为FOP成人患者，8岁以上的女性儿童患者和10岁以上的男性儿童患者。新闻稿指出，Sohonos是FDA批准首个治疗FOP的药物。
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针对癌症肝转移，创新治疗系统获FDA批准
日前，Delcath Systems公司宣布，美国FDA已批准Hepzato系统（melphalan/肝脏输送系统）作为转移性葡萄膜恶性黑色素瘤（mUM）成人患者的肝导向治疗。这些患者不可切除的肝转移病变影响肝脏不足50%，且没有肝外疾病，或肝外疾病仅限于骨骼、淋巴结、皮下组织或肺部，且适于切除或放射治疗。
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长效神经调节剂再获FDA批准，在中国已提交新药申请
近日，Revance Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准Daxxify（A型肉毒杆菌毒素）扩展适应症，用于治疗颈部肌张力障碍。新闻稿指出，这是Daxxify首个获得FDA批准的治疗适应症（therapeutic indication）。
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一线治疗前列腺癌，FDA批准杨森PARP抑制剂组合疗法
日前，强生旗下杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA已批准其药品Akeega（niraparib和醋酸阿比特龙）双重作用片剂与强的松（prednisone）一起给药，用于治疗经美国FDA批准检测证实带有BRCA基因突变阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。根据新闻稿，该药品是首个结合PARP抑制剂与醋酸阿比特龙、具双重机制的口服片剂。
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上市仅一月，驯鹿生物BCMA CAR-T福可苏®首批处方落地，开启多发性骨髓瘤CAR-T治疗新时代
日前，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准由驯鹿生物和信达生物共同研发的全球首个全人源BCMA CAR-T细胞免疫治疗产品福可苏®（伊基奥仑赛注射液）的新药上市申请（NDA），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫抑制剂）。
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第10款！信达生物抗PCSK9单抗在中国获批上市
日前，信达生物宣布，抗PCSK9单克隆抗体信必乐（托莱西单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。根据信达生物新闻稿介绍，托莱西单抗注射液是其心血管疾病领域的首款产品，也是该公司成立12年来的第十款产品。
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治疗胃癌，易慕峰新一代CAR-T产品获FDA孤儿药资格
日前，易慕峰宣布，其基于该公司合成性天然杀伤受体（SNR）技术平台研发的新一代自体CAR-T产品IMC008已获得美国FDA孤儿药资格，用于治疗胃癌患者。该SNR技术平台专为克服肿瘤异质性，有助于突破实体瘤治疗。
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昂阔医药CDH6靶向ADC在美国获批临床
日前，昂阔医药宣布其CUSP06项目已获得美国FDA批准启动1期临床试验。CUSP06是一款高度差异化的靶向cadherin-6（CDH6）抗体偶联药物（ADC），具有可针对多种恶性实体肿瘤进行治疗的潜力。该产品的1期临床试验将评估其在剂量爬坡中的安全性和耐受性，以确定其在铂类难治/耐药卵巢癌和其他晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐扩展剂量（RDE）。
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齐鲁制药PD-1/CTLA-4组合抗体新药申报上市
日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，齐鲁制药申报的1类新药艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液上市申请已获得受理。根据齐鲁制药公开资料，这是其免疫治疗组合抗体QL1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗），正在开展针对多种肿瘤疾病的3期临床研究。今年6月，该药的两项3期非小细胞肺癌临床研究以壁报形式亮相2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。
纽福斯第二款眼科AAV基因治疗药物注册性临床试验完成首例患者入组给药
中国专注于眼科疾病的体内基因治疗领导者纽福斯生物科技有限公司（下称“纽福斯”）宣布公司第二款眼科基因治疗药物NFS-02（rAAV2-ND1），用于治疗ND1突变引起的Leber遗传性视神经病变（ND1-LHON），中美国际多中心I/II期临床试验在中国完成首例患者入组及给药。
华毅乐健：国内首个血友病A基因治疗IIT研究完成12例患者全部入组
近日，苏州华毅乐健生物科技有限公司（以下简称“华毅乐健），一家致力于基因治疗创新药开发的生物技术公司，宣布由其自主研发的基因治疗血友病A GS1191-0445注射液，研究者发起的临床研究（Investigator Initiated Trial，IIT）已于2023年5月17日完成全部患者入组，共计12例。这是国内首个完成IIT入组的血友病A基因治疗药物。
治疗乳腺癌，双重HER2靶向疗法组合达到3期临床终点
Seagen公司今天宣布，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法Tukysa（tucatinib）与HER2靶向抗体偶联药物Kadcyla联用，在3期临床试验HER2CLIMB-02中达到了无进展生存期的主要终点。试验中的患者患有不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，并且之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。
Wugen“现货型”自然杀伤细胞疗法挺进人体临床试验
日前，Wugen公司宣布，在研同种异体细胞疗法WU-NK-101在治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的首个人体临床试验中完成第一例患者给药。WU-NK-101是该公司的主打记忆天然杀伤（NK）细胞疗法。该公司同时宣布美国FDA已授予WU-NK-101用于治疗AML的孤儿药资格。
治疗银屑病，口服PDE4抑制剂达2期研究主要终点
日前，日本Meiji Seika Pharma公司宣布，在美国和加拿大进行的针对中重度斑块状银屑病患者的2临床试验中，其开发的新型高活性选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂ME3183达到了基于PASI-75的主要终点。PASI-75是指银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少75%的受试者的比例。
入选口头报告！新一代TKI「瑞普替尼」治疗肺癌中位PFS达35.7个月！
近日，再鼎医药合作伙伴百时美施贵宝公布了TRIDENT-1注册性研究的最新结果，该研究证明新一代TKI瑞普替尼在ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺（NSCLC）癌患者中继续表现出高应答率和持久应答，中位无进展生存期（PFS）达35.7个月。
科伦博泰TROP2-ADC疗法3期临床达主要终点，针对三阴性乳腺癌！
近日，科伦博泰宣布，其靶向TROP2-ADC产品SKB264（MK-2870）用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的3期临床试验达到主要研究终点，即独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。在预先设定的期中分析中，与接受标准化疗的对照组相比，SKB264 （MK-2870）在无进展生存期方面有统计学上的显著改善。
恩美曲妥珠单抗组合疗法二线治疗HER2阳性乳腺癌III期研究达PFS主要终点
近日，Seagen宣布，TUKYSA（tucatinib，妥卡替尼）联合HER2 ADC药物Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）治疗既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的III期HER2CLIMB-02临床试验达到了无进展生存（PFS）的主要终点。次要终点总体生存期（OS）数据尚未成熟。因不良事件而停药的情况在联合治疗组中更为常见，不过联合治疗组中没有出现新的安全信号。
科伦博泰TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）治疗局部晚期、复发或转移性三阴乳腺癌的III期临床试验达主要终点
近日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（简称“科伦博泰”，香港联交所代码：6990.HK）宣布，其创新TROP2-ADC（SKB264，又称MK-2870）对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点。
01
Science | Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS
更多解读：
在这项研究中，科学家们试图开发针对激活状态的KRAS G12C突变体的抑制剂。他们将注意力放在一个名为CYPA的分子伴侣蛋白上，CYPA最初作为免疫抑制药物环孢菌素A（cyclosporin A）的受体被发现。它与环孢菌素A结合之后，能够与钙调磷酸酶（calcineurin）形成复合体并抑制磷酸酶活性。有趣的是，CYPA或环孢菌素A并不能独自与钙调磷酸酶结合。这一作用揭示了分子胶的作用机制——小分子药物可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起来产生活性。
基于这一发现，研究团队尝试对与CYPA结合的天然产物进行改造，让它们能够介导CYPA与激活状态下的KRAS G12C突变体结合。经过多轮基于结构的化合物优化，研究人员发现了名为RMC-4998的候选分子胶化合物。它能够与CYPA和激活状态下的KRAS G12C突变体构成三元复合体。而且，与KRAS G12C结合的CYPA会阻断激活的KRAS突变体与下游效应蛋白产生相互作用，从而抑制促进细胞增殖的信号传导。
在细胞培养研究中，RMC-4998和基于这款化合物开发的激活态KRAS G12C分子胶抑制剂RMC-6291表现出强有力的抗癌活性。而且在非小细胞肺癌和结直肠癌的小鼠移植模型中，RMC-6291导致多种肿瘤的体积显著缩小。
论文作者指出，CYPA与激活状态下KRAS G12C突变体结合的界面包含了多个氨基酸之间的相互作用。这种作用机制让分子胶药物能以更高的选择性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且，由分子胶介导的相互作用更不容易因为KRAS G12C或CYPA蛋白上出现的基因突变而受到抑制。这意味着针对RMC-4998和RMC-6291的耐药性突变更难产生，因此它们在临床应用中可能表现出更持久的疗效。目前，RMC-6291已经开展1/1b期临床试验，在携带KRAS G12C突变体的实体瘤患者中评估其安全性并进行剂量优化，最初的研究将聚焦于非小细胞肺癌患者，并可能包括结直肠癌患者。
同期发布的评论文章表示，CYPA蛋白作为分子伴侣蛋白已经被发现可以通过与分子胶结合，分别与钙调磷酸酶和KRAS G12C突变体形成复合体，而且与钙调磷酸酶或KRAS G12C突变体结合的相互作用界面并不相同。这意味着这类分子伴侣蛋白本身具有很强的可塑性，在不同分子胶的诱导下，它们可以形成不同的相互作用界面，与多种蛋白类型结合。这揭示了一条使用CYPA靶向其它“不可成药”靶点的分子胶开发策略。
最后，这项研究的分子胶开发方式是基于与CYPA蛋白结合的天然产物，通过多轮基于结构的化学优化最终制造出候选分子。这一开发方式可以与其它基于高通量筛选的分子胶开发方式相辅相成，进一步加快创新分子胶的发现和开发。它们的应用不局限于KRAS，可用于靶向其它小GTPase、G蛋白，以及其它类型的“不可成药”靶点。
02
Naturemedicine | Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary
在癌症病例中，某些高度转移的或低分化的肿瘤仅通过病理学、影像学等方法并不能确定癌症的类型和原发部位，这类癌症被称为原发灶不明癌（Cancer of unknown primary，CUP），占所有癌症病例的3%~5%。此类癌症通常具有侵袭性且预后很差，患者的生存期一般只有6到16个月。由于目前大多数靶向疗法的效果因癌种而异，需要区分癌症类型才能使用，因此，CUP患者的治疗选择非常有限。
为了解决这个问题，麻省理工学院（MIT）和丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家们设计了一个新方法。他们使用了机器学习，创造了一个计算模型，利用肿瘤的基因测序数据进行训练后，可以根据这些信息来有效预测癌症的原发部位，为更多CUP患者提供基因组信息指导个体化的靶向治疗。研究人员把这种癌症类型分类器命名为OncoNPC，并将相关研究成果发表在了《自然-医学》杂志上。
更多解读：
对于如何为CUP溯源，通过微阵列DNA甲基化、全基因组测序、RNA测序数据或基因表达谱等分子生物学工具得到分子层面的肿瘤谱对肿瘤进行分类已被证实是一种可行的方法。这些方法可以对肿瘤的分子特征进行定量分析，对已知癌症类型的肿瘤的准确性高。但这些方法也有其局限性，由于这类检测通常成本较高，没有纳入常规的护理标准，可用于进行机器学习训练的患者数据有限。
另一些研究人员针对CUP也曾开展过相关的非随机前瞻性试验和随机临床试验，以探究肿瘤分子分析指导的癌种特异性的治疗是否能给肿瘤患者带来临床益处。但这类研究通常难以招募足够数量的代表性患者并探索所有可用的治疗方法。相比之下，尽管回顾性电子健康记录（EHR）数据存在潜在的偏倚，但由于其能够捕获更大范围、异质性更高的庞大患者群体的数据，当把此类数据与目前已列入常规检查的癌症靶点综合检测数据匹配时，这些数据有可能揭示CUP肿瘤的分子机制及其与患者预后的关系，有望辅助CUP的诊断并指导临床管理。
基于以上这些背景，MIT和丹娜-法伯癌症研究所的科学家们决定利用纪念斯隆-凯特琳癌症中心、范德比尔特-英格拉姆癌症中心以及丹娜-法伯癌症研究所常规收集的22种癌症类型中的36465个已知原发部位的肿瘤样本对机器学习分类器进行训练和评估，以预测给定肿瘤样本的原发癌症类型。
随后，研究人员在大约7000个已知原发部位但类型难以分类的肿瘤上测试了由此产生的模型OncoNPC。结果显示，该模型预测肿瘤原发部位的准确率约为80%。对于高置信度预测的肿瘤（约占总数的65%），其准确率高达约95%。在取得了初步的积极结果后，研究人员使用该模型分析了来自丹娜-法伯癌症研究所的CUP患者的900个肿瘤的数据。结果显示，OncoNPC能够对其中约40%的肿瘤做出高度置信的预测。
此外，研究人员还探索了OncoNPC预测的CUP亚组与种系风险升高、可操作的分子改变、总生存期和预后体征之间的关联，并对一部分CUP患者进行了详细治疗数据的评估，以探究与特定治疗相关的疗效结果。
结果表明，该模型在预测癌症类型时，能够更准确地与患者遗传背景中的相关特征相一致。被预测患有预后不良的癌症（如胰腺癌）的CUP患者显示出相应较短的生存时间，而被预测患有预后较好的典型癌症（如神经内分泌肿瘤）的CUP患者则有更长的生存时间。
使用该模型进行预测的患者中约有10%接受了基于医生预测的最可能的癌症原发部位的靶向治疗。在这些患者中，接受与OncoNPC模型为他们预测的癌症类型一致的治疗的患者比那些接受与模型为他们预测的癌症类型不同的治疗的患者的临床结局更好。该结果进一步证明了OncoNPC模型的预测结果能够为指导CUP患者的临床决策提供帮助。
除此以外，OncoNPC使原本可以接受基因组指导下的癌症疗法的CUP患者人数增加了2.2倍。这些患者如果知道癌症的原发部位就可以接受更有效、副作用更少的靶向治疗，但由于之前未能确定癌症的来源最终接受了更常见的化疗。
总的来说，该模型利用了在临床中更常规使用的NGS测序的数据加上深度学习，有望指导医生更精准地诊断那些CUP患者从而为其制定更有效的治疗策略，使其获得更多的临床获益。该研究的资深作者，哈佛大学医学院和丹娜-法伯癌症研究所的Alexander Gusev教授表示，OncoNPC模型相比于为CUP患者专门开发新疗法更具临床可操作性，它使得这部分患者能够有资格接受现在已有的精准治疗。
在这项研究之后，研究人员希望将其他类型的数据纳入到他们的模型中来，例如病理图像和放射图像等，以便利用多种数据建立视角更全面的模型，从而能够不仅仅局限于预测CUP患者的肿瘤类型和预后，还有望为患者预测最佳治疗的方法。期待这项研究的成果能够尽快服务于临床，为更多CUP患者带来希望。
03
Cell | Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions
曾有研究发现，使用同一种药物干预低密度脂蛋白胆固醇，在小鼠和人类中甚至会引起截然相反的作用。
为了解决这个难题，耶鲁大学的研究人员设想并实现了一种听起来不可思议的新方案：让小鼠长出一颗完整的人类肝脏。这项成果日前发表在顶尖学术期刊《细胞》上。领导这项研究的是世界知名免疫学家Richard Flavell教授，他这样解释：“在肝脏内，各种类型的人类细胞以它们自己的语言相同交流。而小鼠细胞和人类细胞用的是不同的语言。现在，我们让人类肝细胞在活体小鼠体内可以用自己的语言交流。”
更多解读：
肝是人体的代谢枢纽，然而全世界超过15亿人正在受到慢性肝病的影响，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝纤维化和癌症等。其中以非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）最为常见，在中国就影响了约2亿人口。
很多生物医学研究常会以小鼠作为实验模型，在同为哺乳动物的小鼠身上模拟很多与人类相似的生物学过程和疾病进展。然而小鼠与人类毕竟不一样，要在它们身上研究人类肝病一直很有挑战，一个重要的原因是小鼠肝脏的核心代谢功能与人类不同。
在论文中，研究人员详细描述了他们让小鼠长出“人源化肝脏”的方法。这颗肝脏主要来源于人类肝脏的祖细胞（干细胞）和成熟细胞（肝细胞），发育成熟后再现了人类肝脏的结构，与体型的相对大小更接近健康人的肝脏。更重要的是，其细胞功能与人类肝脏细胞十分相似，不仅可以执行具有人类特征的代谢和稳态过程，还可以用来模拟在人类非酒精性肝病和肝纤维化中发生的变化。
这项研究还发现，人类肝细胞的基本代谢功能，例如调节胆固醇水平，并非由肝细胞自主实现，而是受到了内皮细胞等肝脏非实质性细胞（non-parenchymal cells，简称NPC）的控制。
这些内皮细胞位于为肝脏供血的血管。研究人员发现，它们通过人类特有的旁分泌机制控制着胆固醇向肝细胞的运送。具体来说，它们会分泌出一种名为WNT的信号分子，而人类肝细胞通过特异性受体FZD5接收这一WNT信号，然后调控胆固醇摄取、胆汁酸合成等一系列代谢功能。
研究人员指出，有了这种人源化肝脏模型，在为慢性肝病开发药物时，可以更准确地评估实验药物的安全性。而长期来看，科学家们的最终目标是找到预测、预防和治疗所有肝脏疾病的方法。
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
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