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国家药监局药审中心关于不再接收一致性评价品种整改资料的通知
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4943ce561309fc7a45e5986dd753c3ad
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再鼎医药抗感染新药「甲苯磺酸奥马环素」获批上市
12月16日，国家药监局官网显示，再鼎医药抗感染新药甲苯磺酸奥马环素（Omadacycline）获NMPA批准上市。
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一线NSCLC！豪森「阿美替尼」新适应症获批上市
12月16日，药监局官网显示，豪森药业的甲磺酸阿美替尼片（商品名：阿美乐）新适应症获批上市，用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19 缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。这是该产品获批上市的第二个适应症，此前5月被CDE纳入优先审评。
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翰森制药高价引进的全球首创广谱抗真菌药物获批III期临床
12月16日，翰森制药发布公告，称Ibrexafungerp片的III期临床试验获CDE批准，用于治疗外阴阴道念珠菌病(VVC)。
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克服耐药！CDK2/4/6抑制剂获FDA快速通道资格
12月15日，Nuvation宣布，美国FDA已授予该公司CDK2/4/6抑制剂NUV-422快速通道资格认定，用于治疗高级别胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤。
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创新IgA肾病疗法获FDA加速批准，云顶新耀拥有中国开发权益
日前，Calliditas Therapeutics公司宣布，美国FDA批准布地奈德（budesonide，英文商品名：Tarpeyo）缓释胶囊上市，用于治疗有疾病快速进展风险的原发性免疫球蛋白A（IgA）肾病成人患者。布地奈德是一种皮质类固醇免疫抑制剂，能降低此类患者的蛋白尿水平，但尚未确定是否可减缓肾功能下降。值得一提的是，云顶新耀（Everest Medicines）在2019年与Calliditas达成合作，拥有该药在大中华地区的开发和商业化独家权利。新闻稿指出，这是FDA批准的首款能够减少IgA肾病患者蛋白尿的治疗药物。
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德琪医药首款新药在中国获批！
中国国家药监局（NMPA）官网公示，德琪医药的一款抗癌新药塞利尼索（selinexor，ATG-010）获得批准。根据早前公开信息，此次获批适应症为：与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。
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全球首款15价HPV疫苗临床试验申请获国家药监局受理
12月15日，北京康乐卫士和辽宁成大生物合作开发的重组15价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(大肠埃希菌)临床试验申请获得国家药监局受理(受理号：CXSL2101487)。这是迄今为止正式提交临床试验申请并获受理的全球最高价型HPV疫苗。
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第9项！恒瑞「卡瑞利珠单抗」新适应症申报上市
12月15日，CDE官网显示，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）新适应症上市申请（受理号：CXSS2101063）获受理。这是卡瑞利珠单抗第9项申报上市的适应症。目前，该产品已在国内获批8项适应症，是获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1单抗。
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逆转抗血小板作用！1类新药获CDE拟突破性疗法认定
12月15日，CDE官网显示，PB2452注射液（bentracimab）拟纳入突破性治疗品种，适应症是在接受替格瑞洛治疗后出现失控大出血或危及生命的出血的成人患者中或在紧急手术或干预前需要逆转替格瑞洛的抗血小板作用。
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移植手术致命并发症迎来首款获批疗法！FDA批准百时美施贵宝CTLA-4融合蛋白
2021年12月15日，美国FDA宣布批准Orencia（abatacept）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于与某些免疫抑制剂联用，预防2岁以上儿童或成人患者的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。这是一种接受非亲属供体造血干细胞移植（HSCT）后可能发生的致命并发症。新闻稿指出，Orencia是首款FDA批准的aGVHD预防疗法。
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辉瑞JAK抑制剂斩获第5个适应症，治疗活动性强直性脊柱炎
2021年12月14日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA已批准口服小分子JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib，英文商品名Xeljanz）的补充新药申请（sNDA），用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂反应不足、或不耐受的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。新闻稿指出，托法替尼是首款被FDA批准用于五个适应症的口服JAK抑制剂。
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亚盛医药Bcl-2抑制剂关键II期临床获批，治疗R/R CLL/SLL
12月13日，亚盛医药宣布，在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax（APG-2575）关键注册II期临床研究（APG2575CC201）获得CDE批准，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）。
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针对中老年男性常见病，FDA批准新复方疗法
2021年12月13日，Veru公司宣布美国FDA已批准Entadfi上市，用于治疗良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）引发的尿路症状。Entadfi是一款每日一次给药的口服胶囊，由两种获批药物组成：II型5α还原酶抑制剂非那雄胺（finasteride）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非（tadalafil）。非那雄胺目前获批用于治疗BPH和雄性激素源性脱发，他达拉非获批用于治疗BPH和男性勃起功能障碍。之前的试验数据表明，与非那雄胺单药治疗相比，Entadfi在治疗BPH引起的尿路症状方面更有效，并且伴有较小的不良副作用。
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君实生物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗NSCLC上市申请获受理
12月10日，君实生物宣布国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新适应症上市申请，这也是特瑞普利单抗在中国递交的第六项上市申请。
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下一代心肌肌球蛋白抑制剂获FDA突破性疗法，箕星药业拥有中国权益
12月9日，Cytokinetics宣布，美国FDA授予该公司下一代心肌肌球蛋白抑制剂aficamten突破性疗法认定（BTD），用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。
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又一款AAV基因疗法IND申请获批
近日，专注于眼科疾病的基因治疗公司Ocugen宣布，美国FDA已接受该公司的新药试验申请（IND），以启动OCU400（AAV-NR2E3）的首次临床试验。OCU400是一种基因治疗候选药物，用于治疗由NR2E3和视紫红质基因突变引起的视网膜色素变性（RP）。
即用型γδ-T细胞疗法初步临床结果积极，所有接受治疗患者均保持缓解
2021年12月16日，IN8bio公司宣布同种异体γδ-T细胞疗法INB-100的1期临床试验获得最新积极数据。试验数据表明，在曾经接受过半相合（haploidentical）造血干细胞移植（HSCT）的3例复发性急性髓系白血病（AML）患者中，INB-100具有可管理的毒性特征，并可能为高风险患者提供持久缓解。所有3例患者接受INB-100治疗后，迄今为止均保持缓解，在2例患者中观察到大于1.5年的持久缓解。
显著改善帕金森病患者运动和嗜睡症状，新型复方制剂达到关键性3期临床终点
2021年12月15日，Pharma Two B公司宣布，P2B001在早期帕金森病（PD）患者中进行的一项3期临床试验达到其主要和关键次要终点。P2B001是普拉克索（pramipexole，0.6 mg）和雷沙吉兰（rasagiline，0.75 mg）缓释制剂的一种新型固定剂量组合，两种成分的剂量均低于其各自上市产品剂量。试验结果表明，P2B001与它的两种药物成分单药治疗相比，疗效更为显著。并且，P2B001与上市的普拉克索缓释疗法相比，在疗效相似的情况下，显著减少患者日间嗜睡症状，伴有卓越的安全性。这些积极结果证明了P2B001作为早期PD患者一线疗法的潜力，Pharma Two B计划于明年向美国FDA递交该复方制剂的新药申请（NDA）。
减少90%住院或死亡风险，有望针对Omicron变种，辉瑞公布口服抗新冠疗法最新数据
2021年12月15日，辉瑞（Pfizer）公司公布了其口服抗新冠病毒在研疗法Paxlovid的最新临床试验结果。在治疗有高风险发展为重症的COVID-19患者的2/3期临床试验中，最终分析结果显示，Paxlovid能够将患者住院或死亡风险降低接近90%。而且另一项2/3期临床试验结果显示，在发展为重症风险较低的人群中，Paxlovid也能将患者住院或死亡风险降低70%。此外，在体外生化实验显示，Paxlovid具有对包括Omicron在内的新冠病毒变种仍然保持强力抗病毒活性的潜力。
“睡美人”CAR-T疗法治疗急性髓系白血病1期临床结果积极
近日，Precigen公司在2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上，公布了基于其非病毒载体UltraCAR-T™平台的细胞疗法PRGN-3006治疗复发或难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）的1/1b期临床试验的积极临床数据。
高效激活NK细胞！新型B7-H3靶向的双骆驼纳米抗体对肿瘤细胞展现强大杀伤性
近日，生物制药公司GT Biopharma在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤学（IO）大会上，展示基于TriKE®平台技术候选产品GTB-5550研究的最新结果，该产品是一种新型B7-H3靶向双骆驼纳米抗体（BiKE），能够诱导激活NK细胞，并在实体瘤和血液恶性肿瘤展现强大活性。
有望改变一线淋巴瘤治疗模式，罗氏ADC组合降低疾病进展风险27%
2021年12月14日，罗氏（Roche）旗下基因泰克宣布，“first-in-class”靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin），与名为R-CHP的治疗方案联用，在一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的3期临床试验中获得积极结果。与目前的标准治疗R-CHOP相比，Polivy联合R-CHP可将患者疾病进展或死亡风险降低27%。新闻稿指出，这是20多年来与标准治疗相比，首个显著改善此类患者结局的治疗方案。该试验的数据同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
降低出血率89%！创新血友病siRNA疗法只需每月一次给药
2021年12月14日，在第63届美国血液学会（ASH）年会上，赛诺菲（Sanofi）公布了fitusiran的两项3期临床试验的积极数据。Fitusiran是一款在研小干扰RNA（siRNA）疗法，由赛诺菲与Alnylam公司联合开发，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。2项试验均达到了其主要和次要终点，即与对照组相比，每月一次给药fitusiran（80 mg）预防性治疗显著减少了两种类型血友病患者的出血事件，使年出血率（ABR）降低超过89%，并且改善了患者的生活质量。
临床结果反转，公司股价大涨96%
12月14日，Galera公布了在研创新药Avasopasem治疗局部进展期头颈癌(HNC)患者因放疗（RT）诱导的重度口腔黏膜炎(SOM)的III期ROMAN试验的校正结果。Avasopasem在减少SOM发病率的主要终点上具有统计学意义。受此消息影响，该公司股价大涨96%。
一线治疗显著延长晚期肺癌患者生命，君实PD-1抗体组合有望扩展适应症
2021年12月13日，君实生物（Junshi Biosciences）和Coherus Biosciences联合公布了特瑞普利单抗（toripalimab）一项关键性3期临床试验的中期分析结果。该中期分析表明，在晚期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与安慰剂+化疗组相比，接受特瑞普利单抗+化疗一线治疗的患者总生存期（OS）出现显著改善。尽管对照组患者在疾病进展时主动交叉接受特瑞普利单抗给药，但仍观察到该疗效结果。
降低咳嗽频率34%，创新P2X3受体拮抗剂2期临床结果积极
2021年12月13日，BELLUS Health公司宣布，选择性口服P2X3受体拮抗剂BLU-5937的一项2b期临床试验获得积极结果。在接受治疗第28天时，两种剂量水平（50 mg和200 mg，每日两次给药）的BLU-5937组，使难治性慢性咳嗽（RCC）患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%（p≤0.005）。此外，BLU-5937通常具有良好耐受性，在所有剂量水平下味觉相关不良事件发生率较低。该公司计划与美国FDA讨论获得的积极数据，预计将于2022年第2季度启动3期临床项目。
优于Kymriah？诺华公布新工艺下的CD19 CAR-T首个临床数据，疗法制备时间＜2天
2021年12月13日，诺华在美国血液学会（ASH）年会上分享了其创新工艺制造的CAR-T用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的首个人体试验数据。
早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据
12月13日，传奇生物在第63届美国血液学会（ASH）上公布了CARTITUDE临床开发项目研究西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤的最新数据。西达基奥仑赛是一款在研的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于骨髓瘤的一次性治疗。
华辉安健在研广谱抗新冠药物对Omicron变异株保持高效中和能力
2021年12月13日，华辉安健宣布，公司自主研发的广谱抗新冠肺炎治疗药物HH-120取得积极进展。实验结果表明HH-120对Omicron变异株亲和力和Delta相近，且仍具有高效的病毒中和能力。
ORR为100%！「瑞基仑赛注射液」治疗滤泡淋巴瘤中国患者结果公布
12月12日，药明巨诺在第63届美国血液学会年会上公布了瑞基仑赛注射液（商品名：倍诺达）用于治疗复发╱难治性(r/r)滤泡淋巴瘤(FL)中国成人患者中的主要临床效果。
腾盛博药艾滋病药物BRII-732的I期临床被FDA暂停
12月12日，腾盛博药发布公告，称已收到美国FDA的通知，要求暂停在健康受试者中评估BRII-732安全性的I期临床研究。BRII-732是由腾盛博药开发的一款人类免疫缺陷病毒（HIV）-1核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），属于islatravir的专利前药，用于HIV感染治疗。
超80%患者肿瘤缩小！first-in-class口服PI3Kγ抑制剂 II 期结果积极
12月10日，Infinity在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS）公布了PI3Kγ抑制剂eganelisib联合阿替利珠单抗 (Tecentriq)和白蛋白紫杉醇(Abraxane)一线治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的 II 期MARIO-3研究更新数据。
一线治疗肺癌，TIGIT抗体免疫组合疗法降低疾病进展风险38%
2021年12月10日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布，靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法tiragolumab，联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab），在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验中获得积极结果。在中位随访时间为2.5年时，与阿替利珠单抗单药治疗相比，tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者获得无进展生存期（PFS）的显著与持续改善。
mRNA疫苗预防流感，Moderna的临床结果如何？
2021年12月10日，Moderna公司宣布，其在研流感疫苗mRNA-1010的1期临床试验获得积极中期数据。mRNA-1010是一款四价季节性流感mRNA候选疫苗，靶向世界卫生组织（WHO）建议的四种季节性流感病毒株，包括甲型流感病毒株H1N1和H3N2，和乙型流感病毒株Yamagata和Victoria。试验结果表明，在年轻成人和老年人中，接种mRNA-1010候选疫苗29天后，针对所有病毒株的抗体水平得到提高。Moderna还宣布，mRNA-1010的2期临床试验已完成500例受试者的全部入组，3期临床试验的准备工作正在进行中。
一线治疗鼻咽癌，百济神州PD-1抑制剂组合显著延长患者无进展生存期
2021年12月10日，百济神州（BeiGene）宣布，抗PD-1抗体替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗，一线治疗复发/转移性鼻咽癌患者的3期临床试验达到主要终点。在中位随访时间达到10个月时，与安慰剂联用化疗相比，该组合疗法显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。在今年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理了替雷利珠单抗联合化疗作为此类患者一线治疗的补充生物制品许可申请（sBLA）。
01
Science | 张泽民课题组与合作者发表泛癌症T细胞单细胞图谱
2021年12月17日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院，在Science上发表了题为Pan-Cancer Single Cell Landscape of Tumor-Infiltrating T Cells的研究论文。结合单细胞基因表达谱和 T细胞受体序列，研究者系统刻画了肿瘤浸润性T细胞的异质性和动态性，并系统比较了癌症类型之间的异同。
更多解读：
利用单细胞测序和生物信息技术，研究者之前对三个癌种，即肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌完成了T细胞单细胞水平的研究。为了更好地了解肿瘤浸润T细胞的全貌，了解癌种间的共性和特殊性，本研究收录了更多的癌症类型，包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌，并广泛收集国际上已发表的类似数据。本研究通过创新生物信息方法，校正混杂因素和批次效应后，有效整合了不同实验平台和实验室来源的数据，从而构建了系统的单细胞水平的泛癌症T细胞图谱，图谱最终涵盖了来自21种癌症类型的316名患者的397,810高质量T细胞数据。
本研究一共识别出17个CD8+T细胞类群和24个CD4+T细胞类群。所有T细胞类群都能在至少80%的癌种中找到。比较癌、癌旁组织和外周血的T细胞组成，可以看到明显的差异。外周血的CD8+T细胞由初始T细胞和终末分化效应T细胞主导。癌旁组织则出现较多的记忆T细胞，而癌组织中出现特有的耗竭T细胞。基于香农熵的多样性指数也定量地表明，从外周血到癌旁组织再到癌组织，T细胞组成的多样性逐渐升高。类似的，CD4+T细胞组分的多样性在癌组织中也最高。在癌组织中丰度最高的CD4+T细胞为TNFRSF9+Treg，且其显著高于在外周血和癌旁组织中。这些结果表明，肿瘤微环境明显地重塑了T细胞的状态。
研究揭示了 T 细胞亚群的异质性、分化谱系及其与肿瘤生物学特征的关联。对于 CD8+ T 细胞，研究者分别通过效应记忆T细胞和组织驻留T揭示了T耗竭的两种常见主要途径，以及它们在不同癌症类型中的偏好。研究者还提出了表达干扰素刺激基因的 T 细胞作为 T 细胞耗竭的中间状态。对于 CD4+ T 细胞，研究发现肿瘤中的两种T滤泡辅助细胞，并进一步发现其与肿瘤突变负荷相关，提示了肿瘤细胞如何塑造肿瘤微环境。根据肿瘤浸润T细胞的组成，癌症患者可以分为末期耗竭 CD8+ T 细胞占比高与组织驻留记忆 CD8+ T 细胞占比高的两个组群。基于T细胞的肿瘤免疫分型为理解肿瘤浸润T细胞的总体特性提供了一个参考，也将进一步指导开发新的癌症免疫疗法和病人分层。
北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生郑良涛、生命科学学院博士生秦世尚、前沿交叉学科研究院博士后司雯为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授、北京大学肿瘤医院季加孚教授和步召德教授、百奥智汇胡学达博士为该论文的共同通讯作者。
原文链接：
doi.org/10.1126/science.abe6474
02
Nature | 陈婷组揭示成纤维细胞调控自身免疫疾病发生的机制
2021年12月16日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的陈婷研究员团队在Nature杂志上发表了题为Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns的研究论文，通过单细胞转录组测序、小鼠模型和一系列遗传学实验方法，揭示了皮肤成纤维细胞在白癜风疾病中的重要作用：成纤维细胞是唯一必需的能招募和激活自体活性CD8+ T细胞的皮肤细胞；不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好。
更多解读：
为了从细胞层面研究白癜风对称性分布的特征，作者首先对白癜风病人皮肤样本进行免疫荧光染色，发现CD8+ T大量聚集在皮损与非皮损区域交界处。根据这种CD8+ T细胞的分布模式，可以推测白癜风疾病发生过程中存在一种募集机制，在皮损交界处协调招募CD8+T细胞，使CD8+T细胞一直处在病变皮肤前沿，驱动脱色区域逐步扩大。
通过单细胞转录组测序，作者发现白癜风病人皮肤中杀伤性CD8+ T细胞的比例比正常人高，且表达更高水平的IFNG。GO分析表明，病人黑色素细胞、成纤维细胞的特异性基因在IFN-γ信号通路上富集。对IFN-γ下游pSTAT1信号的免疫荧光染色发现，白癜风病人皮肤中超过80%的pSTAT1+细胞是成纤维细胞，以上结果说明成纤维细胞是白癜风病人中最主要的响应IFN-γ信号的细胞类型。
为了进一步研究白癜风进展的调节机制，作者建立了一种白癜风小鼠模型。经过皮肤接种B16F10细胞和腹腔注射anti-CD4抗体，C57小鼠出现和白癜风病人类似的表征，包括表皮脱色、CD8+ T细胞聚集浸润和黑色素细胞丢失。研究发现，IFN-γ信号受体敲除的转基因小鼠 (Ifngr1 KO) 在经过相同的处理后，CD8+ T细胞的浸润较WT小鼠显著减少，表皮也未出现黑色素细胞缺失。这一结果说明，响应IFN-γ信号的细胞对于白癜风的发生和进展至关重要。
那么，到底哪种细胞类型才是起到决定性作用的呢？其又是如何发挥功能的？陈婷团队接下来用多种实验手段证明，在白癜风疾病中，成纤维细胞通过CXCL9和CXCL10调控CD8+ T细胞的招募（图1）。首先，作者利用Cre-loxP系统分别在6种细胞类型中进行特异性地敲除Ifngr1。结果发现，成纤维细胞特异性敲除IFNGR1后，有效阻止白癜风发生。小鼠表皮浸润的CD8+ T细胞数目明显减少，且不影响黑色素细胞数目，也没有造成表皮脱色的现象；而其他条件性敲除小鼠均出现了白癜风表型。随后，作者通过成纤维细胞移植实验发现，在一个完全没有IFN-γ响应的皮肤局部环境中，只给予外来的能响应IFN-γ的成纤维细胞就足以介导局部CD8+ T细胞的招募和聚集。第三，Transwell实验发现成纤维细胞通过分泌因子招募激活的CD8+ T细胞。而与正常的成纤维细胞相比，趋化因子CXCL9，CXCL10 在白癜风病人和白癜风模型小鼠成纤维细胞中均有较高的上调。于是，研究人员在WT小鼠中利用慢病毒在真皮成纤维细胞中敲低Cxcl9或Cxcl10基因，发现敲低了趋化因子的成纤维细胞失去了对CD8+ T细胞的招募的能力。
成纤维细胞存在部位异质性【1】，小鼠不同部位的成纤维细胞通过Hoxc基因调节Wnt信号通路调控了毛囊的再生【2】。但不同部位的成纤维细胞在调控免疫反应方面尚未有人研究。研究人员通过对2265例非节段型白癜风病人的分析发现，白癜风在不同部位的发病频率存在很大差异，其中手背、胸部发病率最高，而手掌和上肢发病率最低。同时，不同部位的成纤维细胞在IFN-γ处理后的表达谱变化也不尽相同，手背、胸部和背部的CXCL9、CXCL10上调倍数更高。进一步的相关性分析也说明发病率高的部位的成纤维细胞响应IFN-γ的程度也更高。此外，研究人员在白癜风小鼠模型中也发现了这一相关性。白癜风模型诱导后，小鼠背部和腹部毛囊中的黑色素细胞完全丢失，但爪背、掌心部位的黑色素细胞并未受到影响。且小鼠背部和腹部成纤维细胞在IFN-γ处理以后的Cxcl9、Cxcl10表达水平要比爪背、掌心高。于是，作者将来自WT小鼠背部和爪背的成纤维细胞移植到Ifngr1 KO小鼠上，结果发现，来自WT小鼠背部的成纤维细胞对CD8+ T细胞的招募能力更强。这些实验说明，不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好（图2）。
综上所述，该研究首次发现成纤维细胞对皮肤自身免疫病的发生至关重要；同时对自身免疫疾病发生的调控存在区域差异性，不同部位的成纤维细胞因响应IFN-γ的程度不同，而导致了对T细胞招募能力的不同。成纤维细胞不仅仅存在于皮肤中，几乎所有的器官都有成纤维细胞的存在，该研究亦为其他器官自身免疫病的发生机制有所借鉴。
北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院陈婷研究员和北京医院常建民教授为该论文的共同通讯作者。北京生命科学研究所的徐子健和陈道明为共同第一作者。该论文的其他作者还包括首都师范大学的胡煜成副研究员，北京生命科学研究所的姜开菊、黄焕伟、杜营雪、吴文波、隋建华研究员，北京大学第三医院的王文慧医生、张龙医生，西京医院的李舒丽医生、李春英教授，中国医学科学院皮肤病研究所杨勇教授。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04221-8
参考文献：
1 Chang, H. Y. et al. Diversity, topographic differentiation, and positional memory in human fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 12877-12882, doi:10.1073/pnas.162488599 (2002).
2 Yu, Z. et al. Hoxc-dependent mesenchymal niche heterogeneity drives regional hair follicle regeneration. Cell Stem Cell 23, 487-500.e486, doi:10.1016/j.stem.2018.07.016 (2018).
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Cell | 何玉先/薛婧团队发现强效艾滋病治疗和预防药物，揭示病毒潜伏库和免疫控制机制
2021年12月16日，中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授团队与中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员团队合作，在Cell上发表研究论文Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide，发现了强效艾滋病治疗和预防药物，揭示了病毒潜伏库和免疫控制机制。
更多解读：
作者设计了具有极高抗HIV活性且长效的脂肽病毒融合抑制剂，通过恒河猴模型研究发现，低剂量单药治疗能够有效抑制SHIV (一种HIV和SIV嵌合病毒) 病毒复制，且维持长期有效的治疗效果。更有意义的是，他们发现部分恒河猴停药后能实现病毒稳定控制。深入研究发现，病毒稳定控制猴的病毒DNA以低水平隐藏于深部淋巴结，具有更少的活病毒产生和PD-1+中心记忆CD4+ T细胞；与之相反，停药后病毒反弹猴的病毒DNA以较高水平聚集在浅表淋巴结。研究还证明了CD8+ T细胞对停药后病毒控制结局起到了关键作用。新型抑制剂在恒河猴预防给药可有效阻断SHIV和SIV（猴免疫缺陷病毒）经过直肠、阴道或静脉途径的感染，因此可作为暴露前预防（PrEP）的新策略。
中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授团队多年来致力于新型HIV膜融合抑制剂的研发，取得了系列研究成果。通过体外（in-vitro）、离体（ex-vivo）和体内（in-vivo）实验对候选脂肽的筛选，本论文获得两个具有极强抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制剂（LP-97和LP-98）（图1）。作者发现LP-98在SHIV慢性感染恒河猴模型中具有长期稳定的治疗效果，该药物在体内可低剂量使用，且发挥长效作用。
更为重要的是，21只感染猴给予LP-98治疗并停药后，发现40%左右的治疗猴呈停药后稳定的病毒反弹状态（stable virologic rebound, SVR），30%左右的治疗猴呈停药后病毒不稳定反弹状态（unstable virologic rebound, UVR），而20%左右的治疗猴表现出最为理想的“停药后稳定的病毒控制”状态（stable virologic control, SVC）。通过对比三组治疗猴的病毒潜伏库特征，作者发现SVC猴的病毒潜伏库以较低水平隐藏于肠系膜、肠旁等深部淋巴结，SVR猴的潜伏库以较高水平的病毒DNA主要分布在颈部、腋窝等浅表淋巴结，UVR猴的潜伏库以中等水平的病毒DNA分布在浅表和深部淋巴结，提示病毒DNA的潜伏库部位和水平与停药后是否反弹相关（图2）。进一步研究证实，SVC猴的组织潜伏库具有更少产生活病毒的能力，且PD-1阳性的中心记忆CD4+ T细胞比例更低。
为探讨停药后实现病毒控制或部分控制的机制，该文将SVC猴和UVR猴体内的CD8+ T细胞敲除后，病毒载量迅速反弹。通过比较三组治疗猴的病毒特异CD8+ T细胞应答，发现SVC猴的病毒特异性CD8+ T细胞反应更强、多功能CD8+ T细胞应答增加。进而，他们分选并获得三组治疗猴CD8+ T细胞，转录组测序发现三组差异基因富集在免疫应答相关通路。
该文还进行了LP-98的暴露前预防实验研究。首先，LP-98分别在SHIV静脉攻毒前2小时、1周、2周给药，与模型对照组相比，攻毒前2小时组和1周组恒河猴得到了完全保护，2周组无明显保护效果，从而确定了该药物可在1周内实现保护，提示暴露前预防用药的有效保护期为1周。进而，在1周给药1次，每周攻毒2次，持续攻毒达12次的直肠和阴道SHIV攻毒实验中，发现恒河猴可完全阻断SHIV病毒的感染，体内均未检测到病毒RNA、病毒DNA和特异性抗体。该研究还发现LP-98也可完全阻断SIV经直肠和阴道途径的攻击。为明确SIV的暴露前预防保护效果，6只经直肠途径完全保护的恒河猴，在首次攻毒150天后，随机选取3只进行二次攻毒，这3只恒河猴成功感染，而其余3只首次得到完全保护的恒河猴在长达500余天的监测中未检测到病毒。综上，LP-98脂肽可作为有效的HIV治疗和预防策略（图3）。
中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授和中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员为论文共同通讯作者。薛婧研究员与中国医学科学院病原生物学研究所种辉辉研究员、朱园美老师为共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.03204
Mol Cancer | 连续取得进展！中山大学徐瑞华团队发现了胃癌的潜在新治疗靶点
2021年12月15日，中山大学徐瑞华团队在Molecular Cancer （IF=27）在线发表题为“The circular RNA circDLG1 promotes gastric cancer progression and anti-PD-1 resistance through the regulation of CXCL12 by sponging miR-141-3p”的研究论文，该研究为了鉴定参与胃癌进展和免疫逃避的 circRNA，该研究结果证明了circDLG1 如何促进胃癌细胞增殖、迁移、侵袭和免疫逃避，并为 circRNA 在胃癌进展中的作用提供了新的视角。
胃癌是世界范围内最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的原因。尽管近年来胃癌的治疗取得了很大进展，但预后仍然很差，尤其是对于晚期患者。肿瘤进展和远处转移是死亡的主要原因。对于转移性胃癌患者，化疗仍是主要的治疗策略。近年来，越来越多的证据表明，免疫逃避对于肿瘤的生存和发展至关重要。据报道，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以招募免疫抑制细胞，如 CD4+ T 细胞，破坏 CD8+ T 细胞的细胞毒功能。此外，程序性死亡配体1（PD-L1）是一种B7家族配体，可以与PD-1结合，影响肿瘤特异性T细胞，诱导细胞凋亡并抑制CD8+ T细胞的活性，导致肿瘤中的免疫逃避。
临床上，越来越多的研究表明，用抗 PD-1 抗体阻断 PD-1 检查点是针对不同癌症的有效免疫治疗方法。然而，大多数胃癌患者对抗PD-1治疗耐药，只有部分患者受益于这种治疗。PD-L1 已被证明是几种肿瘤类型中抗 PD-1 疗效的预测生物标志物。然而，PD-L1 表达在胃癌中的预测作用存在争议。KENOTE-061 和 KENOTE-062 试验表明，pembrolizumab 治疗后 PD-L1 阳性肿瘤患者的生存率更高。另一方面，来自 Checkmate032、JAVELIN Gastric 300 和 ATTRCTION-2 试验的数据不支持将 PD-L1 阳性作为抗 PD-1 疗效的预测生物标志物的概念。因此，更好地了解导致胃癌进展和免疫逃避的分子机制，对于开发针对该疾病的有效治疗策略至关重要。
环状 RNA (circRNA) 是一类最近发现的非编码 RNA 或蛋白质编码 RNA，其特征是共价闭合环，没有 5' 到 3' 极性或聚腺苷酸化 (polyA) 尾巴。之前的报道发现circRNAs一般来源于pre-mRNA转录本的反剪接，主要位于细胞质中。研究表明，circRNA在不同的肿瘤细胞和组织中是保守、稳定和丰富的。越来越多的研究表明，circRNAs通过调节基因表达、细胞凋亡、细胞周期、细胞迁移和侵袭参与多种生理和病理过程。
从机制上讲，circRNA 可以通过不同的方式发挥其功能，例如海绵 miRNA、与 RNA 结合蛋白相互作用和翻译成蛋白。例如，circUBXN7 表达在膀胱癌中下调，强制 circUBXN7 表达可以通过海绵 miR-1247 增强膀胱癌细胞中 B4GALT3 的表达来抑制细胞生长和侵袭。尽管 circRNA 相关通路失调的分子机制已被广泛探索，但 circRNA 在胃癌进展和免疫逃避中的作用仍然知之甚少。
在这项研究中，为了鉴定参与胃癌进展和免疫逃避的 circRNA，该研究使用原发和远处转移性肿瘤组织以及对抗 PD-1 治疗敏感或耐药的组织进行了 circRNA 阵列试验。该研究发现来源于 DLG1 基因的 circRNA circDLG1 (hsa_circ_0008583) 在远处转移组织和抗 PD-1 治疗耐药的原发性胃癌组织中显著上调。
更重要的是，circDLG1 表达与接受抗 PD-1 治疗的胃癌患者的侵袭性肿瘤表型和不良预后显著相关。此外，circDLG1的异位表达促进了免疫活性小鼠的体外细胞增殖、侵袭、免疫逃避以及体内肿瘤发生和转移。从机制上讲，circDLG1 可以直接与 miR-141-3p 相互作用，充当 miRNA 海绵，增加 miR-141-3p 靶基因趋化因子 12（CXCL12）的表达，从而促进胃癌的进展。因此，circDLG1可能是胃癌的一个有前景的治疗靶点和生物标志物。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01475-8
05
Mol Cancer | 华中科技大学蔡保欢等发现血液系统恶性肿瘤的免疫逃避新机制
2021年12月14日，奥古斯塔大学Hu Tianxiang团队（华中科技大学蔡保欢为第一作者）在Molecular Cancer （IF=27）在线发表题为“IRAK1-regulated IFN-γ signaling induces MDSC to facilitate immune evasion in FGFR1-driven hematological malignancies”的研究论文，IRAK1 在 SCLL 中协调了一种以前未知的 FGFR1 导向的免疫逃逸机制，通过调节来自白血病细胞的 IFN-γ 信号传导诱导 MDSC，并且靶向 IRAK1 可能提供一种通过恢复免疫监视来抑制该综合征中肿瘤生长的手段。
更多解读：
作为染色体易位的结果，FGFR1的重排始终与 SCLL 综合征相关的髓系和淋巴系恶性肿瘤的发展相关。患者通常表现为骨髓增殖性疾病，可进展为 AML，并可能伴有 T 细胞或 B 细胞恶性肿瘤。与亲本 FGFR1 激酶不同，嵌合蛋白不再被束缚在膜上，激活与配体结合无关。嵌合激酶的组成型表达导致蛋白质的下游激活，如 SRC、PLCG 和 STAT3/5，从而促进肿瘤进展。干细胞白血病/淋巴瘤综合征 (SCLL)是一种侵袭性疾病，即使在骨髓移植后，幸存者也相对较少。
基因组分析已确定与 SCLL 进展为 AML 相关的基因表达变化以及 FGFR1 调节的微小 RNA (miRNA) 表达变化。在这些 miRNA 中的一些被 FGFR1 直接上调后促进疾病进展。例如，miR17/92 家族通过调节 PTEN 和 CDKN1A 导致细胞增殖增加，而 miR339 导致细胞凋亡抑制因子 BAX 和 BCL2L11 失活。
在同一分析中，一系列 miRNA 由于 FGFR1 表达而下调，其中包括 miR150。这些观察结果表明，除了细胞蛋白的激酶激活外，还有一种促进由 FGFR1 激活指导的白血病发生的替代机制。作为该分析的一部分，miR-146b-5p 在 SCLL 细胞中的表达降低。miR-146b-5p 以前曾与白血病的发展有关，并靶向 IRAK1 等基因，后者与多种癌症表型以及影响免疫反应有关。
IRAK1 是结构和功能相关的丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，被 IL-1 激活 。IRAK 家族成员是先天免疫系统的关键组成部分，并通过 IL-1 受体 (IL1R) 和其他 toll 样受体介导各种病原体和细胞因子反应性受体（如 IL-1 和脂多糖 (LPS)）下游的信号(TLR)。IL1R 和 TLR 的激活会招募 MYD88，导致 IRAK4 和 IRAK1 的激活。激活的 IRAK1/4 蛋白随后激活 TRAF6 介导的 NF-κB 和 p38MAPK。
该研究表明 FGFR1 融合激酶介导的 SCLL 细胞中 IRAK1 的激活导致体内髓源性抑制细胞 (MDSC) 的积累增加，同时抑制 CD4/CD8 T 细胞，促进免疫抑制微环境，导致白血病发展。IRAK1 KO SCLL 细胞被异种移植到具有免疫活性的同基因小鼠中，其中典型的疾病快速进展消失了，小鼠保持无病。该系统中的 IRAK1 对细胞周期进程或细胞凋亡没有影响，免疫缺陷小鼠中 KO 细胞的强劲生长表明对免疫监视有影响。
免疫活性小鼠中 T 细胞的消耗恢复了 KO 细胞的白血病发生，肿瘤杀伤试验证实了 T 细胞在肿瘤清除中的作用。对移植了表达 IRAK1 的模拟对照 (MC) 细胞的小鼠的免疫细胞谱分析表明，髓源性抑制细胞 (MDSC) 的水平增加，同时 CD4+/CD8+ T 细胞水平降低。
MDSC 抑制测定和消耗实验表明，这些 MDSC 负责抑制 T 细胞介导的白血病细胞消除。一组分泌的细胞因子和趋化因子的免疫分析表明，在 KO 细胞中 IFN-γ 的激活受到了特别的损害。体外和体内表达分析和植入干扰素 γ 受体-1 (IFNGR1) 无效小鼠和 IFNG KO SCLL 细胞表明，白血病细胞产生的 IFN-γ 直接参与诱导 MDSC 以建立免疫逃避。使用 pacritinib 抑制 IRAK1 可抑制白血病的发生，同时 MDSC 的诱导受损和 CD4+/CD8+ T 细胞的抑制减弱。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01460-1
06
Mol Cancer | 福建医科大学刘小龙/曾永毅发现个性化新抗原疫苗可预防肝细胞癌血管侵犯患者术后复发
2021年12月13日，福建医科大学刘小龙及曾永毅共同通讯在Molecular Cancer （IF=27）在线发表题为“Personalized neoantigen vaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients with vascular invasion”的研究论文，该研究发现个性化新抗原疫苗被证明是一种安全、可行和有效的HCC抗复发策略，并且可以通过ctDNA中相应的新抗原突变敏感地监测其进展，从而为HCC的个性化用药提供可靠信息。
肝细胞癌 (HCC) 是一种日益严重的全球流行病。特别是在中国，新发 HCC 病例占全球病例总数的 55%，每年约有 422,100 人死于 HCC 进展。目前，大量HCC患者被诊断为不同程度的血管侵犯，导致手术切除率低、预后差。但既往临床研究表明，部分门静脉分支血管侵犯的HCC患者仍可从手术治疗中获益。不幸的是，这些患者在手术后仍有很高的复发和转移风险。
目前，手术后预防性抗复发治疗在临床上非常有限。经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 是中国主要的预防策略，但仍缺乏足够的支持性证据，而 EASL 和 NCCN 指南中没有推荐的治疗方法。因此，开发新的有效的预防术后复发的策略是非常紧迫的。
新抗原是仅来源于恶性肿瘤细胞的非同义突变的表位肽，可以与肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体（MHC）一起存在于细胞表面，因此可以被 T 细胞特异性识别以引发强烈的抗肿瘤免疫反应。与基于肿瘤相关抗原的疫苗相比，基于新抗原的癌症治疗疫苗已被证明是一种有前途的抗肿瘤免疫治疗策略，具有最大的治疗效果和最小的自身免疫风险，因为此类新抗原仅存在于肿瘤组织中。新抗原通常来源于体细胞DNA点突变、RNA编辑事件、插入-缺失突变、基因融合等。
最近，大量基于新抗原疫苗的临床试验表明，源自体细胞点突变的新抗原可以在黑色素瘤、小细胞肺癌和神经胶质瘤患者中诱导强烈的抗肿瘤免疫反应 。先前的报告指出，HCC 患者的新抗原负荷可以反映 HCC 进展过程中的肿瘤演变并与患者的预后相关，表明新抗原可能作为 HCC 免疫治疗的理想免疫治疗靶点。此外，据报道，RNA 编辑事件具有产生新抗原的能力，为低突变负荷的患者提供补充靶点。然而，它是否可以用作潜在的治疗靶点以在 HCC 患者中诱导强大的抗肿瘤免疫反应还需要探索。
此外，实时准确地评估治疗效果和预后仍然是 HCC 监测中的一大挑战。由于敏感性和特异性有限，影像学（CT/MRI）和血清蛋白生物标志物无法敏锐地实时评估肿瘤负荷，尤其是在监测根治术后微小残留病灶（MRD）方面。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是一种源自血浆中肿瘤细胞的短 DNA 片段，可以作为无创和敏感的生物标志物，通过跟踪个性化的肿瘤突变来监测实时 HCC 负荷 。通过跟踪 ctDNA 中的个性化新抗原位点，可以准确反映非小细胞肺癌检查点阻断免疫治疗期间的临床反应。因此，ctDNA 可能为在基于新抗原的免疫治疗期间，灵敏准确地评估临床反应提供一种潜在的策略。
在这项前瞻性临床研究中，纳入了 10 例可切除的 HCC 和门静脉分支血管侵犯的患者，这些患者表明根治术后复发的风险很高。在对每位患者进行个性化新抗原鉴定后，该研究综合评估了个性化新抗原长肽疫苗是否可以作为预防术后复发的安全有效策略。此外，该研究设计了个性化的体细胞突变面板，包括新抗原突变位点，用于 ctDNA 测序，以监测基于新抗原的免疫治疗期间的临床反应。
在 10 名登记患者中，在新抗原疫苗接种期间未观察到明显的不良事件。至临床试验截止，10例患者中有8例经影像学证实临床复发，其余2例无复发。从接受第一次新抗原疫苗接种开始，10 名患者的中位 RFS 为 7.4 个月。在接受所有计划的新抗原疫苗接种的 7 名患者中，其中 5 名表现出新抗原诱导的 T 细胞反应，根治性手术后的 RFS 明显长于其他 5 名没有反应性新抗原。此外，跟踪 ctDNA 中的个性化新抗原突变可以在新抗原疫苗接种和随访期间实时评估 HCC 患者的临床反应。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01467-807
Protein & Cell | 人源类器官揭示肝母细胞瘤发生关键驱动因素及机制
2021年12月10日，复旦大学赵冰、李晋合作在Protein & Cell上发表了题为Modeling hepatoblastoma development with human fetal liver organoids reveals YAP1 activation is sufficient for tumorigenesis的研究论文。该研究首次建立人肝母细胞瘤发生模型，确定了Hippo-YAP激活是人肝母细胞瘤发生的关键驱动因素，厘清了领域认知，同时提示模型选择对疾病研究的重要性。利用该模型，研究者发现Hippo-YAP驱动人肝母细胞瘤发生与一碳循环紊乱相关，并发现组蛋白甲基转移酶G9a拮抗剂可干预肝母细胞瘤发生发展，为后续人肝母细胞瘤诊治提供重要基础。
更多解读：
研究者优化了人胚肝类器官培养策略【1】，使其维持肝前体细胞命运状态，再经病毒载体引入肝母细胞瘤潜在危险因素：β-catenin（β-cateninΔex3）和YAP1（YAP15SA）。研究者发现，Wnt-β-catenin和Hippo-YAP过度激活均能刺激人胚肝类器官活跃增殖，但仅YAP15SA可诱导恶性肿瘤的发生，其形成的人肝母细胞瘤类器官移植到NSG免疫缺陷小鼠肝包膜下，可生长为人肝母细胞瘤，并发生自发性的肺脏定向转移，高度模拟临床肝母细胞瘤行为特征。同时，β-catenin转录活性抑制剂对YAP15SA驱动肝母细胞瘤没有明显影响，表明Hippo-YAP激活是人肝母细胞瘤发生的关键驱动因素，提示模型选择对疾病发生机制研究的重要性。进一步代谢组学分析发现Hippo-YAP激活导致人胚肝类器官一碳代谢紊乱，揭示YAP1-G9a轴是肝母细胞瘤发生的分子机制，且G9a拮抗剂可有效干预肝母细胞瘤发生发展。
在模式动物的基础上，应用人胚胎来源组织建立类器官模型，直接研究人器官发育，将帮助我们深入认知人与模式动物器官发育的保守型和特殊性。同时，相比于复杂的动物模型，人源类器官模型具备可扩增、高通量和便于基因操纵的特点，能够开展更多的疾病发生机制研究和药物筛选。
复旦大学生命科学学院赵冰、李晋为本文共同通讯作者。复旦大学生命科学学院林鑫华教授、附属妇产科医院陈晓军主任为工作开展提供重要支持。本项工作依托复旦大学遗传工程国家重点实验室类器官研究中心开展，中心与复旦大学附属医院合作，建立了遗传背景清晰、稳定维持、可冻存复苏的多谱系、多癌种人源类器官种质资源库，覆盖正常组织、胚胎组织及进展肿瘤，为基于人源类器官的发育及疾病研究提供重要支撑。
原文链接：
https://doi.org/10.1007/s13238-021-00893-0
参考文献：
1. Hu H, Gehart H, Artegiani B, LÖpez-Iglesias C, Dekkers F, Basak O, et al. Long-Term Expansion of Functional Mouse and Human Hepatocytes as 3D Organoids. Cell. 2018;175(6):1591-606.e19. Epub 2018/12/01. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.013. PubMed PMID: 30500538.08
Mol Cancer丨河北医科大学刘丽华团队发现化疗药物治疗食管鳞状细胞癌产生耐药性的潜在机理
2021年12月10日，河北医科大学刘丽华团队在Molecular Cancer （IF=27）在线发表题为“Long non-coding RNA NORAD/miR-224-3p/MTDH axis contributes to CDDP resistance of esophageal squamous cell carcinoma by promoting nuclear accumulation of β-catenin”的研究论文，该研究结果强调了 NORAD 作为接受基于 CDDP 化疗的 ESCC 患者的治疗靶点的潜力。
食管癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，占癌症相关死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌(ESCC)是我国食管癌的主要亚型，占病例的90%以上。化疗对ESCC患者至关重要，无论是在术后辅助治疗还是一线治疗中都占有不可替代的地位。目前，顺式二氨二氯铂（CDDP）是治疗ESCC的首要药物；基于 CDDP 的化疗方案仍然是不可切除或复发肿瘤患者最常用的治疗策略。然而，耐药性限制了 CDDP 的实际作用，从而使 ESCC 患者的预后恶化。因此，有必要阐明CDDP耐药的分子机制，以进一步改善ESCC患者的预后。
CDDP 抗性是一种受复杂机制调节的恶性生物学特性，尤其是信号通路的激活。信号通路的异常激活，包括 Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、MAPK 和 JNK1 通路，可以由多种致癌因素诱导，其中长链非编码 RNA (lncRNAs) 的失调最近被证明是一个关键调节器。LncRNA 是一类包含 200 多个核苷酸的转录本，缺乏高度的跨物种保守性。
已鉴定出多种 lncRNA 通过参与转录和转录后基因表达，参与癌症的发生和发展。作为内源性 RNA (ceRNA) 与海绵微 RNA (miRNA) 竞争是 lncRNA 在癌症中的最深入研究的生物学作用之一。LncRNAs 竞争性地吸收 miRNAs 以中和 miRNA 与 3'-非翻译区 (UTR) 的结合，从而在转录后调节相应靶基因的表达，其中有许多参与化疗耐药的信号通路的关键调节因子。然而，大多数参与 ESCC 中 CDDP 抗性的 lncRNA 的临床意义和功能机制仍有待阐明。
在本研究中，分析了一个公共微阵列数据集，以筛选可能与 ESCC 的 CDDP 抗性相关的 lncRNA。经 DNA 损伤激活的非编码 RNA（NORAD，也称为 linc00657）被证实是导致 ESCC 中 CDDP 抗性的关键 lncRNA。NORAD 具有成为预测 ESCC 患者 CDDP 耐药性的生物标志物的潜力。此外，该研究证实 NORAD 充当 ceRNA 海绵 miR-224-3p，从而上调 metadherin（MTDH，也称为星形胶质细胞升高基因 1），促进 β-catenin的核积累，β-catenin是促进 CDDP 抗性的关键分子。该研究结果揭示了 NORAD 作为克服 ESCC 患者 CDDP 耐药性的治疗靶点的新作用。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01455-y
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Sci Adv | 叶海峰团队开发新型远红光调控基因编辑与激活系统
2021年12月10日，华东师范大学生命学院、上海市调控生物学重点实验室、医学合成生物学研究中心叶海峰教授课题组在Science Advances杂志在线发表了表题目为A far-red light–inducible CRISPR-Cas12a platform for remote-controlled genome editing and gene activation的研究论文，开发了一种远红光调控的CRISPR-Cas12a/dCas12a系统。
2018年，叶海峰团队开发出远红光调控的CRISPR-dCas9内源基因转录激活装置，在远红外光照射下，实现操控靶标基因表达上调的目的（叶海峰组实现远红光控制细胞命运）。2020年，进一步研发出远红外光控Cre-LoxP系统（Nat Comm丨叶海峰团队再给光遗传学添上一大利器，这次剑指基因重组技术），在小鼠体内实现对靶基因的高效精确改造。同月，发表了另一项成果，开发远红外控分割型split-Cas9基因编辑系统，实现时空特异精准控制深层组织的基因编辑（叶海峰团队利用“光刀”实现基因时空特异性的精准编辑）。2021年，叶海峰团队发布了新一代光遗传学工具，基于蛋白异源二聚原理开发的REDMAP系统，在哺乳动物细胞和体内实现快速高效激活转录，并快速失活（Nat Biotechnol | 横空出世：叶海峰团队开发新一代光遗传学工具）。
在本项报道中，研究人员利用前期开发的远红光响应蛋白BphS【1】，设计、构建了远红光调控的CRISPR-Cas12a基因编辑系统（简称FICA），实现了对多种基因的可控高效切割。远红光作为基因开关可以精准调控Cas12a的表达，在crRNA的帮助下，对靶基因进行切割。此外，研究人员利用SunTag技术，开发了远红光调控的CRISPR-dCas12a基因激活系统（简称FIdCA）。利用该系统，研究人员成功实现了对内源基因HBB的高效激活（图1）。
随后，将FIdCA系统通过尾静脉递送至小鼠体内，成功在小鼠体内实现了远红光诱导的靶基因激活（图2）。该项研究为精准操控体内基因以及表观基因组重塑提供了新的技术平台，扩展了CRISPR-Cas12a基因编辑工具的应用。
总之，该研究以无毒副作用、组织穿透能力强的远红光作为激发开关，实现了远红光介导的基因编辑和基因激活，为可控基因编辑和表观遗传操控提供了新方法和新工具，为精准可控的基因治疗和细胞治疗奠定了基础，进一步推动了光遗传学技术在精准医学领域的应用研究。
该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院叶海峰教授和王美艳副研究员。2020级博士研究生王欣怡为该论文的第一作者。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2358
参考文献：
1. J. Shao, S. Xue, G. Yu, Y. Yu, X. Yang, Y. Bai, S. Zhu, L. Yang, J. Yin, Y. Wang, S. Liao, S. Guo, M. Xie, M. Fussenegger, H. Ye, Smartphone-controlled optogenetically engineered cells enable semiautomatic glucose homeostasis in diabetic mice. Sci Transl Med. 9, (2017).10
Nat Biotechnol丨刘如谦团队带来新的“先导编辑”，将完整的基因插入人类细胞
2021年12月9日，博德研究所刘如谦团队在Nature Biotechnology在线发表题为“Programmable deletion, replacement, integration and inversion of large DNA sequences with twin prime editing”的研究论文，该研究描述了twin prime editing (twinPE)，这是一种独立于 DSB 的方法，它使用一个先导编辑器蛋白和两个先导编辑引导 RNA (pegRNAs)，用于内源性人类基因组位点的 DNA 序列的可编程替换或切除。
疾病相关的人类遗传变异范围从单碱基对替换到百万碱基重复、缺失和重排 。可以在人类细胞中安装、纠正或补充这些致病变异的基因编辑方法有可能促进对遗传疾病的理解，也可以实现新的治疗方法。在过去的十年中，已经开发了几种基于 CRISPR-Cas 系统的哺乳动物细胞基因编辑方法，包括核酸酶 、碱基编辑器和先导编辑器，每种方法都有可能解决已知致病序列变化的一个子集。
CRISPR-Cas 核酸酶，例如 Cas9，可用于通过产生导致失控的插入缺失混合的 DSB 来破坏基因。此外，成对的 Cas9 核酸酶策略可以介导基因组 DNA 序列的靶向缺失，长度范围从 ~50 到 >100,000 个碱基对。通过提供线性供体 DNA 序列，新 DNA 序列的靶向插入可以通过末端连接或同源定向修复 (HDR) 过程，在单个切割位点或配对切割位点之间进行。尽管用途广泛，但单核酸酶和配对核酸酶编辑方法具有相当大的缺点。
DNA 供体敲入伴随着高效的 indel 副产品，因为与大多数细胞类型中的末端连接过程相比，HDR 通常效率低下。使用配对核酸酶进行靶向删除会产生多种副产品，并且删除的精确位置受 PAM 可用性的限制。此外，在目标或脱靶位点的 DSB 可以促进大量缺失、染色体异常和染色体碎裂。DSB 倾向于生成不需要的副产物和染色体变化的复杂混合物，这在应用基于核酸酶的编辑来操作较大的 DNA 序列时提出了相当大的挑战，尤其是在治疗环境中。
碱基编辑器可以精确地安装单核苷酸突变，而无需 DSB。先导编辑器可以精确地安装 12 种可能的碱基替换以及小的插入和删除中的任何一种，而无需 DSB。这些无 DSB 编辑技术目前不能用于直接安装改变数千个碱基对的编辑。先导编辑已被证明能够在人类细胞中进行高达 ~40 bp 的精确插入和高达 ~80 bp 的删除，并且所需的编辑与副产物的比率很高。
尽管先导编辑提供了用另一个 DNA 序列替换一个 DNA 序列的灵活性，但 PE2 和 PE3 系统还不能介导典型外显子或基因编码序列大小的插入或缺失。这些大的 DNA 变化可能需要长 pegRNA 逆转录模板和长距离 DNA 聚合，从而降低效率。相比之下，位点特异性重组酶 (SSR) 可以切除、反转和整合哺乳动物细胞中的大 DNA 序列。然而，重新编程 SSRs3的长期挑战限制了它们在精确基因编辑应用中的使用。
在这里，该研究报告了 twinPE 的开发，它能够在人类细胞中高效地在靶向内源基因组位点删除、替换或插入更大的 DNA 序列。该研究应用 twinPE 以可编程方式在不同基因组位点有效插入重组酶识别位点，从而实现基因大小的 DNA 片段的靶向整合和倒置。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-021-01133-w
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Nat Commun | 张晓阳团队揭示基因组非编码区致癌的新机制
2021年12月8日，复旦大学生命科学学院张晓阳团队于Nature Communications在线发表题为A predominant enhancer co-amplified with the SOX2 oncogene is necessary and sufficient for its expression in squamous cancer的研究论文，通过分析全基因组数据，发现SOX2的拷贝数扩增图谱呈现了癌种特异性 ——神经胶质瘤选择扩增了SOX2及其5’端的非编码区，而鳞状细胞癌则扩增了SOX2及其3’端非编码区。
表观基因组学的分析发现这些非编码区包含了多个癌种特异性的增强子。团队聚焦鳞状细胞癌中被扩增的非编码区，通过一系列的3D染色体构象（HiChIP）和基因组编辑（CRISPR，CRISPRi，CRISPRa）实验，发现了一个对SOX2转录激活起主导作用的增强子。抑制这个增强子能显著遏制携带SOX2扩增的鳞癌细胞体内成瘤速率。更为重要的是这个增强子对转录活性蛋白BRD4有极大的依赖性，而BRD4的降解药物能很大程度上抑制SOX2的转录水平，抑制鳞癌细胞的增殖。
鳞状细胞癌可发生在人体多种器官，包括肺、头颈、食管、宫颈、皮肤等，是我国最常见的癌症之一，且致死率高。本研究发现了鳞状细胞癌新型的分子致癌机制，并揭示了药物干预新靶点，为精准治疗SOX2扩增的鳞状细胞癌提供了新的思路。
刘艳利、周锦、吴仲为共同第一作者。Swneke Bailey和张晓阳为共同通讯作者。复旦大学陈兴栋教授和西北农林科技大学杨小军教授为主要合作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27055-4
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Sci Signal丨YAP/TAZ借助STAT3入核信号促进肿瘤血管新生与转移
2021年12月7日，来自德国海德堡大学Carmen Ruiz de Almodovar、Thomas Schmidt和天津医科大学王晓虹研究团队在Science Signaling发表题为STAT3-YAP/TAZ signaling in endothelial cells promotes tumor angiogenesis的研究型论文，证明在结直肠癌原位瘤和黑色素瘤中，Hippo信号通路下游效应蛋白YAP/TAZ为促进肿瘤血管新生的重要因子，其机制是通过STAT3介导的YAP/TAZ核转位激活。
更多解读：
2017年，研究团队（通讯作者为Carmen Ruiz de Almodovar，第一作者为王晓虹）与韩国基础科学研究所（IBS）的Gou Young Koh团队分别在Developmental Cell和Journal of Clinical Investigation杂志同时发文，证明了Hippo信号通路下游YAP/TAZ为血管发育的极为关键的调控因子【2】【3】。当时研究人员发现，在发育过程中血管中的YAP/TAZ发生激活，进而促进血管新生，当发育停止后血管中的YAP/TAZ即转为静息，然而在肿瘤血管新生的过程中其作用并不十分清楚。
随后，2020年6月，该团队在Cancer Cell上发表论文，解读了YAP/TAZ在结直肠癌肝转移血管新生中的作用。该研究证明在结直肠癌肝转移中，生物力学信号的改变是导致抗肿瘤血管新生治疗抵抗的关键性因素【4】。在外基质硬度较高的肿瘤微环境中，VEGF和外基质力学信号改变，共同激活了血管新生关键调控因子YAP/TAZ，从而促进了肿瘤血管生成的过程；而同时阻断VEGF和外基质力学信号改变，可能是通过抑制了YAP/TAZ而有效抑制了血管新生 （链接：Cancer Cell | 申颖/王晓虹等解析生物力学信号介导肿瘤抗血管生成治疗抵抗新机制）。当时该团队发现，结直肠癌的肝转移的硬度远高于原位瘤，因此力学信号的改变可能在调控转移瘤血管新生的过程中发挥了重要作用，而相对于外基质硬度较低的结直肠癌原位瘤的血管新生调控机制，当时并未探讨。2021年12月7日该团队发表于Science Signaling的论文，对这个前期尚未解决的问题进行了回答。
在该研究工作中，研究人员通过分析了29例结直肠癌病人的原位肿瘤组织，发现肿瘤血管中的YAP/TAZ为激活状态，而正常癌旁组织中血管YAP/TAZ为静息状态。研究人员通过分析不同病人血管内皮细胞中YAP/TAZ的激活程度，发现在发生了远处转移的病人中，血管内皮细胞YAP/TAZ的激活程度远高于未发生转移的，提示血管的YAP/TAZ与肿瘤发展与转移有密切关系。
作者进一步利用自发转移的结直肠癌小鼠模型进行研究，发现给予YAP/TAZ抑制剂Veterporfin治疗后可以抑制结直肠癌小鼠的肿瘤生长和远处转移。由于Veterporfin为全身给药，不能排除非血管的效应，因此作者构建了诱导型血管内皮细胞特异性敲除YAP/TAZ的小鼠（YAP/TAZ iECKO），并给小鼠皮下种植了B16-F10黑色素瘤细胞。随后研究人员通过给予tamoxifen诱导后进行YAP/TAZ在血管内皮细胞的敲除。相较于对照组的小鼠，作者发现YAP/TAZ iECKO的小鼠肿瘤生长被抑制，同时肿瘤血管化程度和血管内皮细胞增殖速率降低。
YAP/TAZ作为重要的转录因子共激活子，需要入核发挥作用。然而此前的工作认为YAP/TAZ缺乏经典的入核定位信号（NLS），因此其入核机制尚不十分清楚【1】。作者发现YAP/TAZ在血管内皮细胞中与信号转导与转录蛋白3（STAT3）在细胞质和细胞核均有共定位，且在一些血管生长因子（如VEGF）和促炎因子（如TNFα）的刺激下，YAP/TAZ和STAT3的结合发生增加。作者进而发现与STAT3结合的YAP/TAZ，可以借助STAT3的入核定位信号进入细胞核，从而激活血管新生的转录程序。通过构建诱导型血管内皮细胞特异性敲除STAT3的小鼠（STAT3 iECKO），作者发现STAT3 iECKO可以显著抑制黑色素瘤的生长，并且肿瘤相关血管内皮细胞中YAP/TAZ的激活也得到了抑制。
本文的第一作者为德国海德堡大学的申颖博士（现为中山大学肿瘤防治中心医师、副研究员），共同通讯作者为德国海德堡大学的Carmen Ruiz de Almodovar, Thomas Schmidt和天津医科大学的王晓虹。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj8393
参考文献：
1. S. Piccolo, S. Dupont, M. Cordenonsi, The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev 94, 1287-1312 (2014).
2. X. Wang et al., YAP/TAZ Orchestrate VEGF Signaling during Developmental Angiogenesis. Dev Cell (2017).
3. J. Kim et al., YAP/TAZ regulates sprouting angiogenesis and vascular barrier maturation. J Clin Invest 127, 3441-3461 (2017).
4. Y. Shen et al., Reduction of Liver Metastasis Stiffness Improves Response to Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Cell 37, 800-817 e807 (2020).
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Nature Aging丨年轻的血液真能返老还童？其细胞外囊泡是关键
2021年12月7日，美国匹茨堡大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles的研究论文。该研究发现，老年小鼠的肌肉功能下降和肌肉修复受损，可能是由细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV）所驱动的。细胞外囊泡（EV）会将一种名为Klotho的长寿蛋白的mRNA传递给肌肉细胞，从而促进斤肉细胞的再生和损伤后修复，但是衰老的血液中的细胞外囊泡（EV）的Klotho蛋白的mRNA显著下降，这就解释了为什么肌肉再生能力会随着年龄增长而减弱。这些发现表明，细胞外囊泡（EV）介导了年轻血液的有益作用，提示了我们可以将其作为治疗药物来抵消衰老导致的功能缺陷。
更多解读：
该研究的领导者、匹茨堡大学的 Fabrisia Ambrosio 博士表示，这些发现非常令人兴奋，有助于我们了解肌肉再生以及肌肉是如何随着年龄增长而衰弱的生物学机制。更重要的是，这些发现提示了我们可以用细胞外囊泡作为治疗药物来抵消衰老导致的功能缺陷。
这项新研究建立在数十年的研究基础上，一直以来，许多研究已经发现当衰老的动物换上年轻动物的血液后，许多细胞和组织会恢复年轻状态，但究竟是血液中的什么成分导致了这种效果，一直存在争议。
细胞外囊泡（EV）是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径从40nm到1000nm不等。胞外囊泡主要由微囊泡（MV）和外泌体（Exosome）组成。细胞外囊泡广泛存在于各种体液中，携带细胞来源的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等等，并参与细胞间通讯、细胞迁移、血管新生和免疫调节等过程。
考虑到细胞外囊泡（EV）在血液和其他组织中穿梭来往，而且其携带了包括核酸、蛋白质在内的大量信息，还能将这些信息传递给目标细胞和组织。因此，研究团队开始研究细胞外囊泡（EV）是否有助于肌肉再生。
研究团队从年轻小鼠身上收集了血清，然后去除血细胞和凝血因子后，将剩余的血液部分注射到肌肉受伤的老年小鼠体内。与接受安慰剂治疗的老年小鼠相比，接受年轻血清的小鼠表现出增强的肌肉再生和功能恢复，然而，当这些血清中去除细胞外囊泡（EV） 后，这种恢复效果就会消失，这表明这些细胞外囊泡介导了年轻血液的有益作用。
进一步研究发现，这些细胞外囊泡（EV）中携带有编码抗衰老蛋白Klotho的mRNA，并将其传递给肌肉祖细胞，肌肉祖细胞是一种对骨骼肌再生很重要的干细胞。从年老小鼠血液中收集的细胞外囊泡（EV）所携带的Klotho的mRNA比年轻小鼠身上的少，因此老年小鼠的肌肉祖细胞产生更少的Klotho蛋白。
在此之前，Fabrisia Ambrosio 团队已经证实了Klotho蛋白是肌肉祖细胞再生能力的重要调节器，并且Klotho蛋白会随着年龄的增长而下降，因此，随着年龄的增长，肌肉功能开始下降，损伤后的修复能力也随之下降。
而这项新研究首次表明，细胞外囊泡（EV）中携带的物质会随着年龄的增长而变化，导致其传递到干细胞中的重要信息减少。这表明细胞外囊泡（EV）有潜力开发为治疗受损肌肉组织的新疗法。
除了肌肉以外，细胞外囊泡（EV）还可以帮助逆转衰老带来的其他影响，之前有研究显示，年轻的血液可以提高老年小鼠的认知能力。
2020年7月，Science 发表了来自加州大学旧金山分校的研究论文，该研究显示，那些久卧不动的年老小鼠，在接受经常运动的年轻小鼠的血浆注射后，能获得大脑恢复再生的神奇效果。
该研究显示，小鼠运动后，肝脏分泌的一种名为GPLD1的蛋白质进入血液，从而介导了这种“换血变年轻”的神奇效果。
据悉，Fabrisia Ambrosio 团队已经收到了一笔捐款，用来探索细胞外囊泡（EV）在逆转与年龄相关的认知衰退方面的潜力。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00143-2
https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集