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01
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十七批）的通告（2021年第83号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/fbd830413a956dfb4f621269cd1d2946
02
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十六批）的通告（2021年第82号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/680c8aba95c5513b0d2b134e1fc5d3b2
03
国家药监局药审中心关于公开征求《人特异性免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）意见的通知
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/87d59ff506a87cae358fef2a86c47f01
04
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十五批）的通告（2021年第80号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/att/download/bdf6d7322ace810282715f5533e7127c
05
国家药监局药审中心关于发布《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）》《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》的通告（2021年第42号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/bfe3d71270e186a08fe353664031e1b7
06
国家药监局药审中心关于公开征求ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》意见的通知
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d30747763265e07fae058d565519070e
07
国内首部《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》10月18日起实施
2021年10月13日，全国团体信息平台发布了由上海医药行业协会和上海药品审评核查中心组织起草的《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》（T/SHPPA 011—2021）团体标准，该标准2021年10月18日起实施。此《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》团体标准规定了自体CAR-T细胞药品供应链管理要求，包括自体CAR-T细胞药品供应链中MAH及相关方的职责、数字化信息平台、设施设备、物流运作、供体材料和自体CAR-T细胞药品运输、自体CAR-T细胞药品的储存、自体CAR-T细胞药品交付、异常情形处理、召回、不合格品处置、文件记录等，弥补了国内自体CAR-T细胞药品供应链管理规范技术要求和检验领域的空白。
通知原文：
https://www.cphi.cn/news/show-192864.html
01
获欧盟CHMP支持，艾伯维IL-23抑制剂有望斩获第二项适应症
10月15日，艾伯维（AbbVie）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准risankizumab（商品名Skyrizi）单药或联合甲氨蝶呤（MTX），用于治疗对一种或多种改变疾病进展的抗风湿药物（DMARDs）应答不足或不耐受的成人活动性银屑病关节炎。新闻稿指出，如果获批，这将是risankizumab在欧盟获得的第二项适应症。
02
辉瑞JAK1抑制剂获欧盟CHMP支持，有望今年获批治疗特应性皮炎
10月15日，辉瑞（Pfizer）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对abrocitinib发表积极意见，推荐批准abrocitinib上市。Abrocitinib是一种每日一次的口服Janus激酶1（JAK1）抑制剂，用于适合全身治疗的中/重度特应性皮炎（AD）成人患者。基于CHMP的意见，欧盟有望在今年晚些时候批准abrocitinib上市。
03
重磅PD-L1抑制剂获FDA批准治疗早期肺癌，降低复发风险34%
10月16日，罗氏（Roche）宣布，美国FDA已批准其重磅PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者的肿瘤表达PD-L1（≥1%）。新闻稿指出，Tecentriq是首个获批辅助治疗NSCLC的癌症免疫疗法。
04
泽璟制药「多纳非尼」新适应症上市申请获受理，治疗甲状腺癌
10月17日，泽璟制药发布公告，已于近日收到国家药品监督管理局（NMPA）下发的国家1类新药甲苯磺酸多纳非尼片用于治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）适应症的新药上市申请（NDA）的《受理通知书》。
05
诺和诺德GLP-1+GIP组合治疗2型糖尿病新药临床申请获批
近日，CDE官网显示，诺和诺德NNC0480-0389注射液联合司美格鲁肽注射液辅助饮食和运动用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的新药临床申请获批。
06
治疗干眼症，创新鼻喷雾剂获FDA批准
10月18日，Oyster Point Pharma宣布，美国FDA已批准Tyrvaya（varenicline）鼻喷雾剂上市，用于治疗干眼症。新闻稿指出，Tyrvaya鼻喷雾剂是首个获批用于治疗干眼症的鼻喷雾剂。Tyrvaya鼻喷雾剂通过与胆碱能受体结合，激活三叉神经副交感神经通路，促使患者基础泪膜生成。
07
荃信生物QX002N注射液新增适应症获得临床试验默示许可
10月19日，荃信生物QX002N注射液新增适应症狼疮性肾炎获得临床试验默示许可。QX002N注射液为重组人源化抗IL-17A单克隆抗体注射液，是荃信生物首款自主研发的I类创新药，拟开发适应症包括强直性脊柱炎、狼疮性肾炎及银屑病关节炎等。该项目目前正在开展针对成人活动性强直性脊柱炎的2期临床试验。
08
和誉医药FGFR4+PD-L1组合获批II期临床，治疗FGF19阳性肝癌
10月19日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合用药的II期临床试验申请已获得NMPA批准，用于治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者。
09
奥泰首款CD47/PDL1双抗获批临床
10月19日，CDE官网显示，百奥泰CD47/PDL1双抗BAT7104注射液临床试验申请获得药监局批准，拟用于治疗晚期恶性肿瘤患者。这是百奥泰获批临床的首款双抗产品。
10
历时超16年！微芯生物1类降糖新药西格列他钠获批上市
10月19日，国家药品监督管理局批准成都微芯药业有限公司申报的1类创新药西格列他钠片（商品名：双洛平/ Bilessglu）上市。该药品是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。该产品自2004年申报临床至今日批准，历时超16年之久。
11
显著逆转肝纤维化！NASH新药获FDA快速通道资格
10月19日，Akero公司宣布FDA授予其领先在研药物Efruxifermin（EFX）快速通道资格，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
12
基石药业「洛拉替尼」临床获受理，治疗ROS1阳性非小细胞肺癌
10月20日，基石药业宣布，洛拉替尼(lorlatinib， 曾用名：劳拉替尼)针对ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验申请(IND)已获国家药监管局(NMPA)受理。该临床试验旨在评估洛拉替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性，同时也是全球首个洛拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的关键性研究。
13
北海康成CAN103新药获批临床
10月20日，北海康成宣布CAN103的新药临床试验申请（IND）已获得NMPA批准。CAN103是一种酶替代治疗药物，由北海康成开发，用于成人和儿童I型和III型戈谢病患者的长期治疗。
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新型FXR激动剂，凯思凯迪1类在研新药获美国FDA临床批准！
10月20日，中国科学院上海药物研究所发布新闻稿称，1类新药CS0159口服片剂针对原发性硬化性胆管炎（PSC）适应症的临床试验申请（IND）已获得美国FDA批准。CS0159是一种基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类法尼醇X受体（FXR）小分子激动剂，是由上海药物所徐华强课题组和李佳课题组联合自主研发的1类新药。
15
Moderna启动巨细胞病毒mRNA疫苗III期临床，招募6900例受试者
10月20日，Moderna在美国临床试验网站（ClinicalTrials.gov）登记了其巨细胞病毒(CMV)mRNA疫苗mRNA-1647在16-40岁女性健康受试者中的有效性、安全性和免疫原性III期临床研究。
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恒瑞术后镇痛联合疗法获批临床
10月21日，CDE官网显示，恒瑞SHR8554联合SHR0410用于治疗术后急性中到重度疼痛的临床试验申请获得药监局批准。
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复星医药Bcl-2抑制剂获批临床，治疗B细胞淋巴瘤
10月21日，复星医药发布公告，称其子公司复创医药FCN-338片（规格：10 mg、25mg、100mg）I期临床申请获药监局批准，用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤。这是FCN-338继2020年7月10日获批开展血液系统恶性肿瘤临床试验的第二项适应症。
18
看电视节目治疗弱视？FDA批准创新虚拟现实（VR）疗法
10月21日，Luminopia公司宣布，美国FDA批准其Luminopia One系统上市，作为处方疗法，改善弱视儿童的视力。弱视是导致儿童视力丧失的首要原因。适合接受Luminopia One治疗的患者为4-7岁儿童，具有和斜视或者屈光参差（两眼屈光度不同）相关的弱视。Luminopia One让患儿使用虚拟现实（VR）系统，通过观看特定算法修改过的电视节目或者电影来改善视力。新闻稿指出，这是FDA批准用于治疗弱视儿童的首款数字疗法。
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治疗致命儿科代谢遗传病，创新基因疗法获FDA快速通道资格
10月21日，Sio Gene Therapies公司宣布，美国FDA已授予AXO-AAV-GM1快速通道资格。AXO-AAV-GM1是一款基于腺相关病毒载体（AAV）9的在研基因疗法，用于治疗I型（婴儿早期发病）和II型（婴儿晚期发病和青少年发病）GM1神经节苷脂贮积症。
20
阿斯利康Mcl-1抑制剂临床试验因安全性问题再遭FDA叫停
随着FDA在Mcl-1抑制剂领域第二次强制暂停临床试验，这一类癌症治疗药物正面临新的挑战。两年前，由于出现心脏毒性迹象，美国FDA叫停了安进Mcl-1抑制剂AMG 397的临床试验。
阿斯利康目前在临床试验网站(clinicaltrials.gov)上更新了相关信息，显示其Mcl-1药物AZD5991的I/II期研究“已被暂停，以便进一步评估安全性相关信息。
21
靶向EGFR×HER3！百利药业双特异性ADC疗法获批临床
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示信息显示，百利药业申报的注射用BL-B01D1获得一项临床默示许可，拟开发用于治疗局部晚期或转移性上皮肿瘤。根据百利药业官网资料，BL-B01D1是一款双特异性抗体偶联药物（ADC），可以同时靶向EGFR和HER3。
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和黄药业SHPL-49注射液获批临床
近日，上海和黄药业开发的SHPL-49注射液分别获得NMPA和美国FDA的临床试验许可。据新闻稿介绍，SHPL-49对急性缺血性脑卒中具有神经保护作用，是具有完全自主知识产权的全新结构化合物，也是上海和黄药业心脑血管药物研发管线首个化药1类新药。
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新一代可透脑SERD！先声药业又一自研新药递交IND
10月21日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，先声药业自研乳腺癌创新药SCR-6852胶囊（SIM0270）的临床试验申请（IND）已获得受理。SIM0270为新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），拟用于治疗ER+/HER2-型局部晚期或转移性乳腺癌。值得一提的是，不久前（10月8日）该公司另一款自研TNFR2靶向新药的IND刚获得CDE受理。
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诺华SMA基因疗法在华临床申请获受理，87亿美元收购公司获得！
10月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，诺华（Novartis）已在中国递交OAV101注射液（Zolgensma）的临床试验申请，并获得受理。这是AveXis公司开发的一款基因疗法，诺华于2018年4月宣布将以87亿美元收购AveXis公司，推进Zolgensma的研发。公开资料显示，Zolgensma也是美国FDA批准的第一款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法。
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君实生物/恩瑞尼生物抗CD39抗体临床申请获受理
10月21日，君实生物发布公告称，抗CD39抗体JS019注射液的临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。JS019的研发和商业化由君实生物与恩瑞尼生物共同投资的苏州科博瑞君生物医药科技有限公司（以下简称“科博瑞君生物”）负责。
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诺华「利柏西利」在华新药上市申请获受理
10月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，诺华（Novartis）已在中国递交琥珀酸利柏西利片的新药上市申请，并获得受理。根据公开资料推测，该产品即为诺华CDK4/6抑制剂ribociclib，此前已在美国、欧盟等数十个国家和地区获批上市，用于多种乳腺癌适应症。
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SLC13A5缺陷症基因疗法获欧盟委员会孤儿药资格认定
Taysha 基因治疗是一家以患者为中心的关键性阶段基因治疗公司，致力于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见和患者较多的单基因中枢神经系统（CNS）疾病，该公司前不久宣布，欧盟委员会已授予TSHA-105孤儿药资格认定，TSHA-105是一种基于AAV9的基因疗法，正在开发用于SLC13A5相关癫痫。
一线治疗显著延长肝癌患者生命，双重免疫组合疗法达到3期临床终点
10月16日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，其抗PD-L1抗体Imfinzi，与在研抗CTLA-4抗体tremelimumab联用，在一线治疗无法切除的肝细胞癌患者的3期临床试验中达到总生存期的主要终点。与活性对照相比，为患者的总生存期提供统计显著和具有临床意义的改善。新闻稿指出，这是双重免疫疗法首次在一线治疗肝癌患者时显著改善患者总生存期。
显著降低多发性硬化患者炎症指标，脑渗透性BTK抑制剂2期临床结果积极
近日，德国默克（Merck KGaA）公司公布了脑渗透性BTK抑制剂evobrutinib，治疗多发性硬化（MS）患者的一项2期临床试验的事后分析数据。试验结果显示，evobrutinib可改善中枢神经系统（CNS）慢性炎症相关的脑损伤。新闻稿指出，evobrutinib是首个显著减少缓慢扩大病灶（slow expanding lesion, SEL）的BTK抑制剂。SELs是慢性、活动性、脱髓鞘多发性硬化疾病进展的早期指标。
渤健反义疗法治疗ALS关键III期研究失败
10月17日，Biogen（渤健）公布了反义药物 tofersen (BIIB067)用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的关键III期VALOR研究结果。结果显示，没有达到研究主要终点，进展较快人群中修订版肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R)评分从基线到第28周变化不具有显著统计学差异（差异：1.2；p=0.97）。但在生物活性和临床功能的多项次要和探索性测量中看到了有利于tofersen的趋势。
“史无前例”！干细胞疗法展现功能性治愈糖尿病潜力
10月18日，Vertex Pharmaceuticals宣布，其来源于干细胞的全分化胰岛细胞替代疗法，在1/2期临床试验的首例1型糖尿病患者（T1D）中获得积极数据。在接受单剂治疗后第90天时，患者恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少91%。新闻稿指出，这是首次试验数据证实这一细胞疗法可显著恢复T1D患者的胰岛细胞功能。
信达生物PD1+VEGF+化疗组合针对EGFR-TKI治疗失败非鳞状NSCLC III期研究成功
10月18日，信达生物宣布信迪利单抗联合贝伐珠单抗（商品名：达攸同）及化疗（培美曲塞+顺铂）用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。
创新机制反胃酸药物达到3期临床主要终点
10月18日，Phathom Pharmaceuticals宣布伏诺拉生（vonoprazan）在一项关键性3期临床试验中，达到主要终点和关键性次要终点。试验结果表明，相比活性对照，伏诺拉生在所有糜烂性食管炎（EE）患者中均表现出更好的愈合维持效果（第24周），且治疗中/重度患者的愈合率更佳（第2周）。基于获得的积极数据，Phathom计划向美国FDA提交新药申请（NDA），寻求批准以下适应症：所有级别糜烂性食管炎的愈合维持和胃灼热缓解。
口服新冠药物II期研究失败，Atea股价暴跌近70%
10月19日，Atea Pharmaceuticals更新了全球II期MOONSONG研究中针对院外轻至中度COVID-19患者亚组人群的顶线结果，AT-527治疗组（550mg, bid）总体人群第29天 SARS-CoV-2病毒载量较基线的变化与安慰剂组相比并未明显降低，仍有大约2/3的患者属于伴有症状的低住院风险患者，未能到达研究的主要终点。
体内基因编辑再获突破，首个儿童临床结果发布
10月19日，LogicBio Therapeutics公司公布了其在研体内编辑疗法LB-001，治疗甲基丙二酸血症（MMA）儿童患者的1/2期临床试验的初步结果。试验结果显示，在患者体内检测到与特异性基因编辑和蛋白表达相关的生物标志物白蛋白-2A的表达。此外，独立数据安全性监查委员会（DSMB）根据对头两名患者的安全性数据的分析，建议临床试验继续进行。
针对耐药性细菌感染，创新抗生素复方疗法3期临床结果积极
10月19日，再鼎医药与Entasis Therapeutics宣布，抗生素组合疗法sulbactam-durlobactam（SUL-DUR）在一项3期临床试验获得积极结果。在碳青霉烯类耐药不动杆菌（CRAB）患者中，与多黏菌素相比，SUL-DUR治疗达到统计学意义上的非劣效性标准，与更优的安全性。
57%膀胱癌患者12个月无复发，IL-15超级激动剂达到2/3期临床终点
10月19日，ImmunityBio公司宣布其IL-15超级激动剂复合体Anktiva（N-803）与卡介苗（BCG）联用，在治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的2/3期临床试验中，达到了治疗乳头状瘤亚型患者的主要终点，57%的患者达到12个月的无病生存期（DFS）。之前Anktiva在治疗原位癌（CIS）亚型患者时达到72%的完全缓解率。
治疗口腔粘膜炎在研药III期研究失败，公司股价下跌70%
10月19日，Galera Therapeutics公布了Avasopasem（GC4419）用于治疗接受放疗的局部晚期头颈癌 (HNC) 患者严重口腔粘膜炎 (SOM) 的III期试验（ROMAN）结果。数据显示，Avasopasem未达到降低SOM发生率的主要终点。受此消息影响，Galera股价最终以下跌69.59%收盘。
降低血糖与体重效果优于胰岛素，礼来创新糖尿病疗法3期临床结果发表
10月19日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide的一项3期临床试验的详细结果在著名学术期刊《柳叶刀》上发表。试验达到了第52周的主要终点，在伴有心血管（CV）风险增加的2型糖尿病成人患者中，与甘精胰岛素（insulin glargine）相比，三种剂量的tirzepatide均表现出更好的疗效，更大程度降低患者的糖化血红蛋白（A1C）水平（最高剂量2.58% VS. 1.44%）和体重（最高剂量-11.7 kg VS +1.9 kg），且在2年内展现出持续疗效。
显著延缓乳腺癌患者疾病进展，口服雌激素受体降解剂3期结果积极
10月20日，Menarini Group和Radius Health宣布，选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant在一项3期临床试验中获得积极结果。该试验旨在评估elacestrant作为单药治疗，与标准治疗（SoC）相比，治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。试验达到了两个主要终点，即总受试者无进展生存期（PFS），和携带雌激素受体1（ESR1）突变肿瘤的患者PFS，均显示出具有统计学显著性的改善。试验中药物的安全性特征与之前研究相似。
再鼎医药首个内部研发新药！IL-17A靶向疗法1b期临床达成概念验证
10月21日，再鼎医药披露了其首个内部研发项目ZL-1102用于银屑病的1b期研究数据，该研究达成了概念验证。ZL-1102是一款处于研究阶段的新型全人源VH抗体片段，靶向作用于IL-17A细胞因子，其剂型用于局部治疗。这是再鼎医药首个自主研发的，拥有全球知识产权的在研新药，此次公布的也是其首次用于人体的临床1b期概念验证性研究。再鼎医药在其新闻稿中指出，ZL-1102是首个靶向IL-17A针对轻中度慢性斑块状银屑病患者的局部治疗药物。
01
Cell Stem Cell | 张好建团队揭示IGF2BP2在造血干细胞功能稳态中的重要作用
2021年10月21日，武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院/口腔医学院张好建教授团队在Cell Stem Cell 杂志在线发表了题为 Differential m6A RNA landscapes across hematopoiesis reveal a role for IGF2BP2 in preserving hematopoietic stem cell function的研究论文。该研究开发了一种针对少量细胞的高灵敏性m6A测序方法SLIM-seq，并利用该方法首次绘制了小鼠血液系统包括造血干细胞、祖细胞、成熟血细胞等16种不同细胞群体的m6A修饰图谱；揭示了血液系统m6A变化规律，并解析了其中潜在的机理；阐明了IGF2BP2-Bmi1通路调控线粒体活性、维持造血干细胞功能的分子机制。
更多解读：
研究人员首先建立了高灵敏性的少量细胞m6A测序方法SLIM-seq（super-low input m6A-seq）。利用流式细胞仪分选了小鼠来源的16种不同造血干细胞、祖细胞以及各个分化谱系的成熟血细胞，进行SLIM-seq测序，并通过与相应的RNA-seq数据比较的生物信息学分析，获得8599个高可信度的m6A修饰mRNA，绘制出了血液系统m6A修饰的mRNA图谱。研究人员进一步对m6A修饰谱进行系统分析，发现m6A在长期造血干细胞（LT-HSC）中具有较高的m6A修饰水平，但随着其向髓系和红系细胞分化m6A修饰水平会下降，而淋系细胞群体具有较高的m6A修饰；发现m6A具有显著的细胞类型特异性。鉴于血液系统的严密层级分化，研究人员试图解析细胞m6A修饰起源。有意思的是，发现各种细胞（短期造血干细胞ST-HSC除外）中多数m6A修饰模式继承于其发育上游阶段。作者进一步分析了m6A修饰与基因表达水平的相关性，发现定向分化祖细胞群体如MEP、MkP中绝大多数m6A调控mRNA的降解。有趣的是，在LT-HSC中有相当一部分m6A修饰（～25%）起到稳定mRNA的作用。针对这一现象，作者进一步探索其中的分子机制，认为不同m6A阅读蛋白可能在m6A修饰的mRNA中起决定性作用。通过分析比较这些阅读蛋白的表达水平，研究人员最终聚焦在了IGF2BP2，发现其在LT-HSCs中高表达，维持了LT-HSC中m6A修饰mRNA的稳定性。在生理功能上，运用Igf2bp2敲除小鼠开展了一系列体内、体外实验，发现Igf2bp2敲除小鼠的LT-HSC数目减少、集落形成能力减弱、凋亡明显增加、静止期丢失以及长期造血重建能力严重受损，从而证实IGF2BP2维持造血干细胞功能具有重要作用。进一步，研究人员发现LT-HSC中Bmi1是Igf2bp2重要的下游靶点；Igf2bp2缺失促进Bmi1 mRNA降解，从而解除Bmi1对线粒体相关基因表达的抑制，上调线粒体活性，最终引起造血干细胞功能的损耗。
综上，该研究系统绘制了小鼠血液系统中不同细胞群体的m6A修饰图谱，并揭示了其变化规律，发现了IGF2BP2在造血干细胞功能稳态中的重要作用，并阐明了其作用机制，将有助于我们深入理解血液系统稳态和造血干细胞功能调控。另外，该研究突破了领域的技术瓶颈，建立的微量样本m6A测序技术SLIM-seq，将大大助力RNA m6A修饰在干细胞、发育、免疫等其他领域的相关研究。
武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院博士生印容、博士后常继伟和博士生李亚书为文章的并列第一作者，张好建教授为文章通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.09.01402
Cell | 周大旺/陈兰芬团队揭示糖原累积与相分离驱动肝癌起始的重要机制
2021年10月21日，细胞应激生物学国家重点实验室、细胞协同创新中心、厦门大学生命科学学院的周大旺和陈兰芬课题组合作在Cell杂志上发表了题为Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation的研究论文。在这项工作中，作者通过构建多种小鼠肝癌模型，分析早期阶段的肝脏组织并结合肝癌的临床样本，发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原 (glycogen) 过度累积的现象 (图一)。本项工作的发现暗示了早期癌变起始中的癌细胞汲取葡萄糖后，可能更多是以糖原储能的方式作为能量在胞内存储起来而不是无氧糖酵解形式直接代谢分解葡萄糖。该发现改变了对肿瘤代谢已有的认知：肿瘤细胞将大量汲取的葡萄糖用于无氧糖酵解，代谢分解葡萄糖供能于细胞的增殖，这种异常的代谢方式被称为瓦博格效应（Warburg effect）。其次，过度积累的糖原能够通过液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展。
为了探究肿瘤起始灶发生糖原累积现象的机制，作者通过显微切割技术结合RNA-Seq测序，对比分析早期肿瘤病灶组织与邻近的正常组织，发现糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病变区域表达显著下降，这可能是造成早期癌灶糖原累积的重要因素。临床上糖原分解的各类酶包括G6PC、PYGL（肝糖原磷酸化酶）等的基因失活突变均导致糖原累积症 (glycogen storage disease，GSD)，临床表现为巨肝症，多数患病者年幼夭折，生存下来的患者后期往往发生肝癌。糖原是人体内葡萄糖的储存形式，是由大量单糖分子聚合形成的细胞内最大可溶的超大分子。本研究发现过多糖原累积会发生液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation），在细胞浆中形成糖原液滴。作者也观察到在糖原累积的早期小鼠或人的肝癌病灶中，Hippo信号通路的关键激酶Mst1/2与糖原共定位呈现出明显的聚点形态，而在正常的小鼠或人的肝脏组织中并没有这一现象。
后续研究中发现累积的糖原在体内与体外条件下都会自发地形成液-液相分离，并且糖原能够通过糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2相互作用，将部分Mst1/2包裹在糖原液滴中并以此来抑制Hippo信号通路的活性。该团队早期工作发现Hippo信号通路的失活能导致肝脏组织快速增生，3个月内肝脏增大10-15倍，4-5个月内100%产生肝癌【1-6】。本项工作阐释了累积的糖相分离造成重要抑癌的Hippo信号通路失活，激活下游原癌蛋白YAP，从而驱动肿瘤的起始，这是首次发现糖原这一大分子代谢物能够通过发生液-液相分离来调节机体组织稳态。近年研究表明多种肿瘤发生发展中往往伴随着抑制细胞癌变的Hippo通路的失活，但具体机制仍不清楚，该工作的发现也有望揭示肿瘤发生中抑制细胞癌变的Hippo通路如何失活之谜。
综上所述，这项工作发现早期肝脏肿瘤细胞通过将汲取的葡萄糖合成糖原作为能量存储，并通过液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展。本工作阐释了临床中糖原累积导致肝肿大与肝癌的致病机理，以及多类肿瘤细胞在应激条件下出现糖原累积的现象可能是肿瘤细胞潜在应激生存的耐药机制，为肿瘤治疗提供新思路。
厦门大学生命科学学院博士生刘清许、李佳薪、张炜极、肖琛及博士后张世浩（目前为安徽医科大学教授）为该论文的共同第一作者，通讯作者是周大旺与陈兰芬教授。研究还得到福建医科大学吴孟超肝胆医院刘小龙教授、海军军医大学东方肝胆医院丁劲教授和华侨大学柯荣秦教授等课题组的支持。
本工作的第一作者刘清许同学因白血病不幸于2020年6月11日离世，他生前向红十字会登记将自己的遗体捐献给厦门大学医学院用于教学与科研工作。本项研究工作起始与多个重要发现均由刘清许同学承担完成，向刘清许同学致敬。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.001
参考文献：
1 Zhou, D. et al. Mst1 and Mst2 maintain hepatocyte quiescence and suppress hepatocellular carcinoma development through inactivation of the Yap1 oncogene. Cancer Cell 16, 425-438, doi:10.1016/j.ccr.2009.09.026 (2009).
2 Wu, H. et al. The Ets transcription factor GABP is a component of the hippo pathway essential for growth and antioxidant defense. Cell Rep 3, 1663-1677, doi:10.1016/j.celrep.2013.04.020 (2013).
3 Wu, H. et al. Integration of Hippo signalling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis. Nat Commun 6, 6239, doi:10.1038/ncomms7239 (2015).
4 Fan, F. et al. Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci Transl Med 8, 352ra108, doi:10.1126/scitranslmed.aaf2304 (2016).
5 Zhang, S. et al. Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2. Cancer Cell 31, 669-684 e667, doi:10.1016/j.ccell.2017.04.004 (2017).
6 Ji, S. et al. FGF15 Activates Hippo Signaling to Suppress Bile Acid Metabolism and Liver Tumorigenesis. Dev Cell 48, 460-474 e469, doi:10.1016/j.devcel.2018.12.021 (2019).03
STTT | 中国医学科学院朱红霞/徐宁志揭示了结直肠癌的潜在治疗新靶点
2021年10月20日，中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室朱红霞及徐宁志共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.19）在线发表题为“XBP1 regulates the protumoral function of tumor-associated macrophages in human colorectal cancer”的研究论文，该研究对CRC 中浸润的 CD206+ TAM 进行分选，然后进行 RNA-seq 分析。该研究发现差异表达的基因在未折叠蛋白反应/内质网应激反应过程中富集，并且在 TAM 中特别观察到 XBP1 剪接/激活。靶向 TAM 中的 XBP1 信号可能是 CRC 治疗的潜在策略。
更多解读：
结直肠癌 (CRC) 中免疫细胞的浸润有助于肿瘤的发生、进展和治疗反应。针对肿瘤相关的免疫疗法，被认为是癌症治疗的新前沿。尽管在结直肠癌患者的临床试验中已经测试了许多方法，包括 PD-1/PD-L1 靶向和 CTLA-4 靶向，但这些方法均未能取得令人满意的效果。
巨噬细胞是在 CRC 中观察到的最丰富的免疫细胞之一，那些在肿瘤微环境中浸润的细胞通常被定义为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。单细胞 RNA-seq 分析确定了 CRC 肿瘤微环境中两个不同的 TAM 子集。这两个子集显示出不同的功能，一个子集表达参与吞噬作用和抗原呈递的基因，而另一个子集则显示出更多的血管生成特征。因此，耗尽所有 TAM 可能会有问题。在肿瘤微环境中，巨噬细胞可能会根据环境刺激从抗肿瘤表型转变为促肿瘤表型。因此，重新驯化 TAM 以从促肿瘤活性转变为抗肿瘤活性是一种有吸引力的策略。
激活的未折叠蛋白反应 (UPR) 涉及癌症的大多数标志。IRE1α-XBP1 通路是与 UPR 相关的最保守的过程。当被激活时，IRE1α 会切割 XBP1 mRNA，从而诱导激活的 XBP1 的表达，导致有效的转录活性。最近的研究表明，IRE1α-XBP1 通路参与免疫细胞的免疫分化、激活和细胞因子表达。XBP1 在卵巢癌微环境中的树突细胞和 T 细胞中被报道，靶向树突细胞或 T 细胞中的 XBP1 恢复了这些细胞的抗肿瘤免疫，从而延长了宿主的存活时间。
内质网（ER ) 应激也在 TAM 中发挥重要作用，通过调节 IL-6和 TNF-α 的产生。IL-4 诱导的巨噬细胞极化诱导 ER 应激，其中抑制 ER 应激可能会阻止极化。在癌症中，TAM 的促肿瘤功能促进细胞表面受体、细胞因子、趋化因子和酶的表达。抑制巨噬细胞中的 IRE1α-XBP1 可能减弱 CD86 和 PD-L1 表面表达。因此，靶向 TAM 的 XBP1 通路可能是 CRC 免疫治疗的新策略。
该研究评估了 XBP1 在与结肠癌相关的 TAM 中的作用。在结直肠癌患者和小鼠模型的 TAM 中观察到XBP1剪接。XBP1 增强了 TAM 的促肿瘤功能。XBP1的缺失改变了细胞因子的表达特征，并通过破坏自我识别来促进肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬作用。该研究结果表明 TAM 中的 XBP1 具有作为人类结肠癌新治疗靶点的潜力。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00761-704
Cell Res | 张政/袁钧瑛/赵平/刘良/李亮合作揭示RIPK1激酶抑制剂有效控制新冠病毒诱导炎症因子风暴新机制
2021年10月18日，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张政教授团队联合中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛院士团队、海军军医大学赵平教授团队、华中科技大学刘良教授团队和中国科学院深圳先进研究员李亮研究员团队等多家单位在Cell Research上在线发表了他们的最新研究成果SARS-CoV-2 Promotes RIPK1 Activation to Facilitate Viral Propagation，发现：新冠病毒感染激活RIPK1诱导细胞因子风暴进而间接促进病毒感染；而RIPK1激酶抑制剂能有效控制新冠病毒诱导炎症因子风暴、降低病毒复制，可能成为治疗重症新冠肺炎的新靶点。
RIPK1（受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）是细胞死亡和炎症的关键枢纽，在多种炎症疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，RIPK1抑制剂已被用于治疗多种炎症性疾病和神经退行性疾病的临床研究【1】。作者首先在死亡新冠病人肺组织中检测到RIPK1被激活，但并不伴随程序性细胞坏死。随后利用人肺脏类器官模型发现新冠病毒感染可以直接激活RIPK1，而RIPK1激酶抑制剂Nec-1s可以抑制新冠病毒感染肺脏类器官引发的炎症因子风暴。更重要的是RIPK1的激酶抑制剂还能一定程度上抑制新冠病毒感染。随后的研究进一步发现炎症因子风暴可以上调ACE2, EGFR等新冠病毒感染所需的宿主因子，因此RIPK1的激酶抑制剂不仅能阻断病毒感染诱发的炎症因子风暴还间接的通过抑制炎症来抑制病毒感染。新冠病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（NSP12）被鉴定是激活RIPK1的主要因子，而带有323L突变的NSP12具有更强的激活RIPK1的能力。NSP12的323L突变总是伴随着S蛋白上的614G突变，目前的主要流行突变株都带有323L突变。
RIPK1激酶抑制剂在CAG-hACE2 (AC70) 转基因小鼠模型中展现出良好的治疗重症新冠肺炎的潜力。AC70小鼠滴鼻感染新冠病毒3-4天后全部死亡，而Nec-1s给药3天不仅能延缓小鼠发病、减轻肺部炎症，还能明显降低小鼠体内病毒载量，最终大幅降低致死率。更惊喜的是，Nec-1s能大幅度抑制新冠病毒入侵中枢神经系统造成的神经系统炎症。靶向宿主蛋白的抑制剂不会因病毒突变进化而发生耐药，这使得RIPK1抑制剂具有更广谱的应用前景。
国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院许刚博士，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心李盈副研究员，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张胜源博士，海军军医大学彭浩然博士和华中科技大学王云云博士为本文第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛院士、国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张政教授、海军军医大学赵平教授、华中科技大学刘良教授和中国科学院深圳先进研究员李亮研究员为本文的通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00578-7
参考文献：
1 Mifflin, L., Ofengeim, D. & Yuan, J. Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target. Nat Rev Drug Discov 19, 553-571, doi:10.1038/s41573-020-0071-y (2020).05
STM | 马光辉/魏炜团队创建嵌合外泌体提高肿瘤免疫治疗效果
2021年10月13日，中国科学院过程工程研究所马光辉及魏炜共同通讯（王双博士为该论文第一作者）在Science Translational Medicine （IF=17.96）在线发表题为“Macrophage-tumor chimeric exosomes accumulate in lymph node and tumor to activate the immune response and the tumor microenvironment”的研究论文，该研究受作为治疗剂的纳米级分泌囊泡（称为外泌体）的最新进展以及研究表明循环癌细胞具有返回主要肿瘤部位的“归巢”能力的启发，该研究产生了巨噬细胞-肿瘤混合细胞。该研究从肿瘤细胞中分离的细胞核引入活化的 M1 样巨噬细胞以产生嵌合外泌体（aMT-exos）。通过上述双效协同机制，在多种动物模型上显著抑制了肿瘤进展，为肿瘤免疫治疗带来了新思路。
更多解读：
癌症免疫疗法增强或利用身体的免疫系统来对抗肿瘤细胞。许多免疫疗法基于大量效应 T 细胞的产生，这些 T 细胞在体外被癌症特异性抗原特异性激活，然后过继转移到患者体内。还有各种所谓的癌症疫苗接种技术可以触发体内抗原特异性效应 T 细胞的产生。
然而，简单地产生或转移大量癌症特异性 T 细胞通常不足以治疗实体瘤，因为肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制条件会降低这些 T 细胞的渗透及其细胞毒功能。例如，肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 和调节性 T 细胞 (Tregs) 产生免疫抑制细胞因子，如白细胞介素 10 (IL-10) 和转化生长因子β (TGF-β)，对效应T细胞的肿瘤内浸润能力、活力和功能有抑制作用。在这种情况下，可以同时增加癌症特异性 T 细胞产生和调节免疫抑制性 TME 的策略有望优于仅实现 T 细胞产生的免疫疗法。
外泌体是由细胞分泌的天然纳米级（30 至 150 nm）囊泡，这些囊泡含有生物分子成分，如蛋白质和脂质，它们反映了分泌它们的细胞类型。最近的研究表明，由巨噬细胞和其他抗原呈递细胞 (APC) 制备的外泌体可以有效地输送到次级淋巴器官，如淋巴结 (LN) 以进行免疫激活。
由 M1 型巨噬细胞制备的外泌体具有将交替激活的 M2 巨噬细胞复极化为经典激活的 M1 巨噬细胞的能力，这有利于改善免疫抑制性 TME。受这些发现的启发，并鉴于其他研究表明癌细胞以及带有癌细胞成分的纳米疗法已被证明表现出肿瘤归巢行为，可以生产具有来自这两种成分的嵌合外泌体癌细胞和活化的巨噬细胞，并整合上述独特功能以靶向和激活肿瘤 TME。
在本研究中，开发了巨噬细胞-肿瘤嵌合外泌体，可在淋巴结和实体瘤中积累，随后诱导时空免疫调节以抑制肿瘤。该研究将从肿瘤细胞（包括 E.G7 小鼠淋巴瘤肿瘤细胞、4T1 小鼠三阴性乳腺癌细胞、B16 小鼠黑色素瘤细胞和 MDA-MB-231 人类三阴性乳腺癌细胞）中分离出的细胞核引入活化的 M1 巨噬细胞和然后制备了生物重编程的巨噬细胞-肿瘤嵌合外泌体，称为活化的巨噬细胞-肿瘤细胞外泌体（aMT-exos）。
该研究证明了生物重编程嵌合 APC-肿瘤细胞外泌体可用作增加 T 细胞产生和调节免疫抑制性 TME 的双效剂的概念证明。该研究说明了如何使用从患者身上采集的肿瘤材料来制备个性化的双作用免疫刺激纳米疗法。
该工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金联合基金项目、中科院战略先导科技专项、国家重点研发计划项目、生化工程国家重点实验室开放基金和中国博士后基金的支持。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abb6981
06
Nat Commun | 肖智雄教授团队发现克服非小细胞肺癌耐药新靶点
近日，四川大学生命科学学院肖智雄教授团队在Nature Communications在线发表了题为 FBXL2 counteracts Grp94 to destabilize EGFR and inhibit EGFR-driven NSCLC growth的研究论文，揭示了EGFR耐药突变蛋白降解的新机制，并提出靶向EGFR降解可能是治疗耐药性NSCLC的新策略。
EGFR蛋白的经典降解途径是通过E3泛素连接酶c-Cbl所介导的单泛素化溶酶体途径降解，此过程依赖于EGF诱导。在本研究中，该团队发现EGFR的不依赖于EGF的蛋白酶体降解在维持EGFR蛋白稳态中起到关键调控作用。该团队原创性地发现F-box蛋白FBXL2是EGFR的新的E3泛素连接酶，可促进EGFR的多泛素化蛋白酶体途径的降解，从而抑制EGFR驱动的非小细胞肺癌的生长。重要的是，FBXL2还可高效靶向EGFR耐药突变蛋白的降解，包括EGFRT790M和Osimertinib耐药突变蛋白（EGFRT790M/C797S，EGFRL718Q）。进一步，该团队利用转基因小鼠表明激活FBXL2可显著克服NSCLC的EGFR-TKIs耐药性，表明E3泛素连接酶FBXL2可能是治疗耐药性NSCLC的新靶点。
该团队通过药物虚拟筛选平台，发现并验证了临床应用小分子药物Nebivolol可通过抑制FBXO3与FBXL2结合，促进FBXL2蛋白的稳定性，从而抑制EGFR驱动的NSCLC的生长以及克服NSCLC的Osimertinib耐药性。此外，该研究还揭示了葡萄糖调节蛋白94 （Grp94）和FBXL2可协同调控EGFR蛋白的稳态。进一步研究表明，抑制Grp94可显著增强Nebivolol介导的EGFR蛋白降解并显著提升其抑制耐药NSCLC生长的功能。综上所述，该团队的研究揭示了FBXL2/Grp94-EGFR这一新的信号通路在NSCLC发展中的关键作用，并提出了靶向EGFR降解是治疗EGFR-TKI耐药性NSCLC的新策略。
四川大学生命科学学院助理研究员牛孟孟博士为该论文的第一作者，四川大学生命科学学院肖智雄教授和曹洋副教授为共同通讯作者。四川大学生命科学学院李中瀚教授、易勇副研究员、杨健助理研究员和陈虎助理研究员，以及四川大学生物治疗国家重点实验室戚世乾教授、欧阳亮教授和董飚教授参与了这项研究。相应的药物新用途已申报国家发明专利（申请号：2021107212769；2021107212788；2021107213140）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26222-x
07
Nat Metab | 蒋玉辉/赵玉政团队解析营养缺失条件下PHGDH通过调控细胞核NAD+影响肿瘤细胞生长的分子机制
2021年10月18日，上海交通大学医学院附属仁济医院蒋玉辉团队和华东理工大学药学院赵玉政团队在Nature Metabolism杂志上发表了题为The alternative activity of nuclear PHGDH contributes to tumor growth under nutrient stress的文章，这项研究深入揭示了葡萄糖缺失条件下PHGDH通过核易位以及酶活转变调控细胞核NAD+和肿瘤细胞生长的分子机制。
蒋玉辉研究员团队近些年研究工作主要聚焦于外界压力信号下（如葡萄糖缺失和低氧等条件）细胞中代谢酶的状态改变及其在肿瘤发展中的作【1-3】。在以往研究基础上，本项目主要以PHGDH作为分子研究对象。研究人员首先发现除了正常葡萄糖浓度，在葡萄糖缺失培养条件下，向细胞补充外源性的丝氨酸也并不能有效回补PHGDH缺失对细胞生长造成的损伤。代谢物分析表明葡萄糖缺失使细胞内的3-PG大幅度下降，远低于PHGDH对于3-PG的Km值；因此理论上来说，葡萄糖缺失本身会导致3-PHP产生受阻，这并不依赖于PHGDH。因此研究人员推测葡萄糖缺失条件下PHGDH影响细胞生长可能并不通过3-PHP的生成，而是通过其它未知效应。
研究人员进一步发现葡萄糖缺失条件下，PHGDH Ser371被p38 MAPK磷酸化，从而促使胞质定位的PHGDH转位到细胞核；并且阻碍PHGDH的细胞核转运抑制了该条件下肿瘤细胞的生长。由于PHGDH介导的3-PG向3-PHP转变的代谢反应会伴随着NAD+向NADH的还原反应，为了进一步验证核内PHGDH的生理作用，研究人员探究了PHGDH的转运与核内NAD+/NADH代谢的相关性。
针对细胞内核心代谢物NAD(P)(H)等，近几年赵⽟政教授团队研发了系列原创性、⾼性能的遗传编码荧光探针，如NAD+/NADH比率探针SoNar【4,5】、NADPH探针iNap【6,7】、NAD+探针FiNad【8】等，并建立了“高通量”与“全景式”活细胞代谢监测分析方法。为了检测活细胞内NAD+/NADH 比率和NAD+水平，研究人员将SoNar和FiNad探针标记细胞核特异性信号肽，以便更好地探究 NAD+ 或 NADH在哺乳动物细胞中的核分布。惊奇地发现，葡萄糖缺失条件下，阻碍PHGDH的细胞核转运也导致了细胞核内NAD+水平的上升。
由于上述所说细胞内的3-PG水平在葡萄糖缺失条件下受限，这也暗示着PHGDH可能通过识别其它底物从而调控NAD+水平。以往研究报道：3-PG的类似物如2-羟戊二酸（2-HG）和苹果酸（malate）（结构式存在2-羟基丙酸基团），可以作为PHGDH的潜在底物被氧化分别转变为α-酮戊二酸（α-KG）和草酰乙酸（OAA），并伴随NAD+的还原【9】。蛋白质谱分析结果表明：葡萄糖缺失条件下AMPK介导了PHGDH Ser55磷酸化；而此磷酸化显著增强了PHGDH对底物malate而不是3-PG及2-HG氧化的催化活性，促进了NAD+ 向NADH的还原生成。而接下来一系列实验也表明细胞核内PHGDH对于malate的氧化作用对于抑制细胞核NAD+水平起到了至关重要的作用。
此外，研究人员发现PHGDH与第73位丝氨酸磷酸化的c-Jun相结合，通过局部对于NAD+调控特异抑制了PARP1介导的c-Jun聚ADP-核糖化修饰（poly(ADP-ribosyl)ation），因此导致c-Jun其参与细胞生长阻遏相关基因表达的转录活性受阻；在临床胰腺癌样本中，PHGDH Ser371和Ser55磷酸化水平分别与p38和AMPK激酶活性呈正相关；而总体在生理功能方面，营养应激下细胞核内的PHGDH通过其介导苹果酸氧化催化功能调控c-Jun转录活性从而维持了肿瘤细胞生长和肿瘤发展。
此研究阐明了PHGDH非典型代谢活性调控肿瘤生长的分子机制，并强调了其酶活的改变在肿瘤发生中的功能意义，这将为肿瘤治疗新策略的开发提供新思路。
据悉，上海交通大学医学院附属仁济医院蒋玉辉研究员和华东理工大学药学院赵玉政教授为本文共同通讯作者。上海市第一人民医院马春敏博士，上海交通大学医学院博士研究生郑珂和华东理工大学博士研究生姜坤为本文共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-021-00456-x
参考文献：
1 Wang, T. et al. O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency. Nat Cell Biol 19, 833-843, doi:10.1038/ncb3562 (2017).
2 Zhao, Q. et al. PTPS Facilitates Compartmentalized LTBP1 S-Nitrosylation and Promotes Tumor Growth under Hypoxia. Mol Cell 77, 95-107 e105, doi:10.1016/j.molcel.2019.09.018 (2020).
3 Chen, T. et al. PAK4 Phosphorylates Fumarase and Blocks TGFbeta-Induced Cell Growth Arrest in Lung Cancer Cells. Cancer Res 79, 1383-1397, doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-2575 (2019).
4 Zhao, Y. et al. SoNar, a Highly Responsive NAD+/NADH Sensor, Allows High-Throughput Metabolic Screening of Anti-tumor Agents. Cell Metab 21, 777-789 (2015).
5 Zhao, Y. et al. In vivo monitoring of cellular energy metabolism using SoNar, a highly responsive sensor for NAD(+)/NADH redox state. Nat Protoc 11, 1345-1359 (2016).
6 Tao, R. et al. Genetically encoded fluorescent sensors reveal dynamic regulation of NADPH metabolism. Nat Methods 14, 720-728, doi:10.1038/nmeth.4306 (2017).
7 Zou, Y. et al. Analysis of redox landscapes and dynamics in living cells and in vivo using genetically encoded fluorescent sensors. Nat Protoc 13, 2362-2386 (2018).
8 Zou, Y. et al. Illuminating NAD(+) metabolism in live cells and in vivo using a genetically encoded fluorescent sensor. Dev Cell 53, 240-252 (2020).
9 Fan, J. et al. Human phosphoglycerate dehydrogenase produces the oncometabolite D-2-hydroxyglutarate. ACS Chem Biol 10, 510-516, doi:10.1021/cb500683c (2015).08
JCO（IF=45） | 中山大学石明团队开拓新的治疗方法，显著提高了不可切除的大肝细胞癌患者的总生存率
2021年10月14日，中山大学石明团队在Journal of Clinical Oncology （IF=44.54）在线发表题为“Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial”的研究论文，在这项随机、多中心、开放标签试验中，无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径 ≥ 7 cm）成人按 1:1 随机分配至 FOLFOX-HAIC或 TACE。主要终点是意向治疗分析的总生存期。在接受≥ 1 个研究治疗周期的患者中评估安全性。该研究发现与TACE相比，FOLFOX-HAIC 显著提高了不可切除的大肝细胞癌患者的总生存率。
经动脉化疗栓塞 (TACE) 是目前治疗中期肝细胞癌 (HCC) 的标准。总体而言，与未经治疗的患者相比，估计 TACE 可将中位生存期从 16 个月提高到 26 个月。然而， HCC 中期包括具有广泛肿瘤负荷的异质人群，TACE 的疗效在很大程度上取决于肿瘤大小。
大 (. 5 cm) HCC 的完全肿瘤反应率显著低于小 HCC (25% v 64%)。肿瘤大小也是 TACE 后总生存 (OS) 的重要预后因素。对于肿瘤特别大（. 7 cm）的患者，TACE 后的 OS 仅为 11.2-13.2 个月。全球发生的 HCC 病例中约有 80% 发生在发展中国家，这些国家的 HCC 监测尚未得到广泛应用，并且大多数患者最初被诊断为这些高危 HCC 的大肿瘤。
对于大的 HCC，研究人员证明化疗药物在提高生存率方面发挥了重要作用，而添加颗粒栓塞并没有提高生存率，而是显著增加了严重不良事件 (AEs) 的频率。原因可能是大的 HCC 需要大量栓塞颗粒，，这会增加肝功能储备恶化、栓塞后综合征和非靶向栓塞的风险。此外，由于大量的肝外侧支动脉，通常难以对大的HCC 进行完全栓塞。因此，肝动脉灌注化疗 (HAIC) 在肿瘤中提供持续的局部高浓度化疗药物而不会栓塞，可能是大的肝癌患者的一种有前途的治疗方法。
最近，越来越多的证据表明，输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (FOLFOX) 的 HAIC 为晚期 HCC 患者提供了显著的生存益处。此外，之前的 II 期试验表明，与 TACE 相比，FOLFOX-HAIC 在大 HCC 患者中具有显著更好的治疗反应和更少的严重毒性。在此，该研究的目的是确定 FOLFOX-HAIC 与 TACE 相比作为一线治疗的疗效和安全性，用于治疗无血管侵犯或肝外转移的不可切除的大 HCC 患者。
在这项随机、多中心、开放标签试验中，无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径 ≥ 7 cm）成人按 1:1 随机分配至 FOLFOX-HAIC或 TACE。主要终点是意向治疗分析的总生存期。在接受≥ 1 个研究治疗周期的患者中评估安全性。
2016 年 10 月 1 日至 2018 年 11 月 23 日期间，315 名患者被随机分配至 FOLFOX-HAIC（n = 159）或 TACE（n = 156）。FOLFOX-HAIC 组的中位总生存期为 23.1 个月，而 TACE 组为 16.1 个月（风险比，0.58；95% CI，0.45 至0.75；P < .001)。FOLFOX-HAIC 组显示出比 TACE 组更高的反应率（73 [46%] v 28 [18%]；P < .001）和更长的中位无进展生存期（9.6 [95% CI，7.4 至 11.9 ] v 5.4 个月 [95% CI，3.8 至 7.0]，P < .001)。TACE 组严重不良事件的发生率高于 FOLFOX-HAIC 组（30% 对 19%，P = .03）。FOLFOX-HAIC 组的 2 例死亡和 TACE 组的 2 例死亡被认为与治疗相关。
总之，该研究发现与 TACE 相比，FOLFOX-HAIC 显著提高了不可切除的大肝细胞癌患者的总生存率。
原文链接：
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.00608
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STM | 朱亮课题组揭示克服肺癌EGFR靶向治疗耐药新机制
2021年10月7日，上海交通大学医学院药理学与化学生物学系朱亮课题组在Science Translational Medicine期刊在线发表题为 Targeting AKR1B1 inhibits glutathione de novo synthesis to overcome acquired resistance to EGFR- targeted therapy in lung cancer的研究成果，揭示肺癌EGFR-TKI耐药新机制并提示克服耐药新靶点和治疗手段。
课题组基于前期研究结果，结合转录组学分析，在符合临床治疗路径的体内体外耐药模型及临床耐药复发数据库中筛选出与耐药相关的蛋白分子AKR1B1，功能性研究发现一代和三代EGFR-TKI耐药的多种肿瘤细胞模型，其存活、生长和药物抵抗均依赖于AKR1B1，反之，原先对EGFR-TKI敏感的肿瘤细胞，若高表达该分子，则在体外和体内均获得耐药能力。
基因组和代谢组学整合分析表明耐药细胞普遍发生代谢重组现象，非靶向代谢组学检测提示其中谷胱甘肽代谢途径变化最为显著，随后的靶向代谢组学分析发现谷胱甘肽从头合成代谢通路在耐药细胞更为活跃，同时，耐药复发肿瘤病人血液中、耐药复发小鼠肿瘤组织和血液中还原性和氧化型谷胱甘肽也更为富集。同位素示踪代谢流分析显示耐药细胞对环境中胱氨酸的摄取能力以及随后由胱氨酸流向谷胱甘肽从头合成代谢的能力增强。该代谢机制将耐药细胞中活性氧ROS和活性羰基化合物RCS维持在较低水平，并决定耐药细胞对EGFR-TKI的抵抗能力。以乙酰半胱氨酸（NAC）喂饲小鼠，其负荷的肿瘤对多种EGFR-TKI耐药，停止NAC喂饲后该耐药特性消退。耐药细胞增强的胱氨酸摄入和谷胱甘肽从头合成受AKR1B1调控，用遗传学或药理学手段抑制AKR1B1可取消上述代谢特征并且逆转耐药，反之若敏感细胞高表达AKR1B1则使谷胱甘肽从头合成增强并获得耐药性。
进一步研究表明TKI药物压力诱导AKR1B1上调，AKR1B1与转录因子STAT3发生相互作用而使后者激活，进入细胞核，增加靶基因SLC7A11转录。SLC7A11的蛋白产物细胞膜胱氨酸转运体上调后使细胞摄入胱氨酸增加，加强谷胱甘肽从头合成，淬灭ROS和RCS，提高肿瘤细胞应对药物压力的能力，从而产生耐药（图1）。
鉴于AKR1B1对耐药的驱动和维持作用，课题组基于适应症重定位策略，应用其已上市用于治疗糖尿病神经病变的选择性抑制剂依帕司他予以干预，可使耐药细胞重新获得对一、三代EGFR-TKI的敏感性，并且在负荷人源肿瘤细胞系来源移植瘤（CDX）和人源肿瘤组织来源移植瘤（PDX）的小鼠体内阻止肿瘤耐药的产生。
该研究从代谢维度发现肺癌EGFR靶向治疗耐药的新机制，同时也提示实体瘤靶向药耐药存在代谢重编程驱动因素。所发现的AKR关键节点是EGFR-TKI多代靶向药耐药的共有机制，药理学干预后在临床前实验中显示预防及克服耐药作用，甚至对棘手的第三代药物奥希替尼耐药亦有效。Science Translational Medicine同期配发编者按，提示该研究的新发现及抗糖尿病药物重定位对克服肺癌EGFR靶向药耐药治疗策略的启示作用。
课题组19级博士生张可人、17级硕士生张雨霏，雷绘敏硕士、唐亚斌博士为共同第一作者，朱亮教授、陈红专教授和沈瑛研究员为共同通讯作者相应药物新用途已申报国家发明专利（申请号：202010498449.0）。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg642810
Adv Sci | 卜鹏程/胡亮钉合作研究揭示促癌基因NEAT1抑制白血病分发生和发展
2021年10月6日，中国科学院生物物理研究所卜鹏程课题组和解放军总医院第五医学中心胡亮钉教授团队合作在Advanced Science杂志上发表题为Cytoplasmic NEAT1 Suppresses AML Stem Cell Self-Renewal and Leukemogenesis through Inactivation of Wnt Signaling的文章，首次发现实体瘤中被认为是促癌基因的长链非编码RNA NEAT1（Nuclear Enriched Abundant Transcript 1），通过抑制AML干细胞自我更新，抑制AML的发生和发展。有意思的是，NEAT1对正常造血和造血干细胞的功能没有影响。研究人员发现定位于旁斑中的NEAT1从细胞核穿梭到细胞质中，与Wnt通路接头蛋白DVL2和E3泛素化连接酶Trim56结合，通过促进DVL2降解，抑制Wnt信号通路，进而抑制AML干细胞的自我更新。
更多解读：
LncRNA NEAT1是细胞核中亚细胞结构旁斑的重要组成元件，具有NEAT1_1（3.7Kb）和NEAT1_2（23Kb）两种亚型【1】，目前关于NEAT1_2的研究很多，作为旁斑的骨架，在旁斑的构建和mRNA的出核中发挥着重要的作用，在肝细胞肝癌，胃癌，结直肠癌和神经胶质瘤等实体瘤中均被认为是促癌基因促进肿瘤细胞的增殖、转移和耐药。然而，卜鹏程课题组意外的发现，NEAT1在AML骨髓细胞中的表达显著低于正常骨髓细胞，且NEAT1能有效抑制FLT-ITD3，MLL-AF9和HOXA9/Meisl三种AML亚型的发展。进一步研究发现，细胞质中的NEAT1_1通过调控Wnt信号通路，抑制AML干细胞的自我更新、促进细胞分化。
研究人员首先通过分析TCGA和GEO数据库，意外发现，NEAT1在AML细胞中的表达显著低于正常血液细胞，且与AML患者的复发期呈正相关，即NEAT1表达越低的患者复发期越短。为了探究NEAT1不同亚型在AML中的表达情况，研究人员根据NEAT1_1和NEAT1_2的序列特征，即二者具有相同的5’端和不同的3’端序列，设计并合成了分别靶向总NEAT1和只靶向NEAT1_2的检测探针，通过与解放军总医院第五医学中心胡亮钉教授团队合作收集了大量的健康人群，初治和复发AML患者的骨髓样本，检测证实了NEAT1_1和NEAT1_2均在健康、初治和复发AML患者的骨髓细胞中的表达依次降低，且在AML干细胞中的表达明显低于非干细胞。有意思的是，研究人员在RNA FISH染色中发现与NEAT1_2限制性定位于细胞核不同，部分NEAT1定位于细胞质中，且在非干细胞中的表达显著高于干细胞，推测这部分定位于细胞质中的是NEAT1_1。研究人员通过进一步核质分离检测证明NEAT1_1在AML细胞中发生细胞核到细胞质的转移，且在分化的AML细胞质中累积增多。体外AML细胞中敲低NEAT1_1促进细胞成克隆和增殖，抑制细胞分化和凋亡。
研究人员分别利用两例初治和复发患者的AML细胞构建了PDX模型，结果发现无论是初治还是复发患者来源的AML细胞，敲低NEAT1_1均能促进AML细胞在骨髓、脾脏和外周血中的浸润，显著缩短小鼠的存活时间。不仅如此，研究人员还分别构建了FLT-ITD3，MLL-AF9和HOXA9/Meisl三种亚型的AML小鼠，发现NEAT1_1通过抑制骨髓中AML细胞自我更新和增殖，抑制AML细胞向外周组织浸润，进而抑制AML的发展。有意思的是，NEAT1敲除对正常造血和造血干细胞的功能没有影响。
研究人员进一步研究发现，AML干细胞分化过程中，转录因子C/EBPβ表达上调和核定位蛋白NAP1L1的表达下调是调控NEAT1_1出核的关键。机制研究表明，细胞质中的NEAT1_1与Wnt信号通路的接头蛋白DVL2和E3泛素化连接酶Trim56结合，降解DVL2，抑制Wnt信号通路的激活。该研究发现了实体瘤中的促癌基因NEAT1在AML中具有抑癌功能，揭示了NEAT1_1出核新机制，为AML靶向治疗提供理论依据。
中国科学院生物物理研究所卜鹏程研究员和解放军总医院第五医学中心胡亮钉教授为本文通讯作者，卜鹏程课题组助理研究员晏荟文和博士研究生王智为并列第一作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100914
参考文献：
1 Li, R., Harvey, A. R., Hodgetts, S. I. & Fox, A. H. Functional dissection of NEAT1 using genome editing reveals substantial localization of the NEAT1_1 isoform outside paraspeckles. RNA 23, 872-881, doi:10.1261/rna.059477.116 (2017).
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Nat Commun | 方东课题组阐明H3K27me3调控细胞不对称分裂的重要作用
2021年10月12日，浙江大学生命科学研究院方东实验室在Nature Communications在线发表了题为Joint single-cell multiomic analysis in Wnt3a induced asymmetric stem cell division的研究论文。论文中作者建立了一种新的测序方法——SET-seq（same cell epigenome and transcriptome sequencing），该方法可以同时在单个细胞中捕获蛋白-染色质互作和基因表达信息。利用SET-seq，作者对Wnt3a诱导小鼠胚胎干细胞的不对称分裂进行了深入分析研究，揭示了在分化过程中维持和重置干细胞命运的基因调控机制。
更多解读：
SET-seq首先分离同一细胞的细胞核以及细胞质RNA，之后基于Tn5转座酶，在细胞核中对目标蛋白结合的染色质片段进行表观文库构建；同时反转合成细胞质RNA的cDNA，使用Tn5转座酶对cDNA/RNA杂交链进行转录组文库构建（图1A）。SET-seq不仅能够在少量细胞中进行，并且能够应用到单细胞水平。其建库方法简单，能够在实验室内快速建立实验系统。在Wnt3a诱导的小鼠胚胎干细胞不对称分裂过程中，作者在单细胞水平上利用SET-seq联合检测了子细胞中H3K27me3、H3K4me3以及对应的基因表达。通过基因表达的差异性将子细胞分成了“Mix”，“Proximal”以及“Distal”三个不同的细胞亚群，并且发现其中的“Proximal”以及“Distal”两个亚群中主要分布了非对称分裂的子细胞，而“Mix”亚群中则主要分布了对称分裂的子细胞。作者进一步分析了在子细胞中H3K27me3、H3K4me3与基因表达之间的关系，发现H3K27me3与不对称细胞分裂中的基因表达变化具有较强相关性，并且在对称分裂的“Mix”细胞亚群中的marker基因上具有更高的富集程度，说明H3K27me3在细胞非对称分裂中起到了关键作用（图1B）。在H3K27me3甲基转移复合物PCR2的相关元件中，只有AEBP2在对称分裂的“Mix”细胞亚群中表达量远高于其他两个细胞亚群。敲除Aebp2后产生不对称分裂细胞的比例升高，进一步证实了H3K27me3作为关键调控因素在Wnt3a诱导的细胞不对称分裂过程中起着重要作用。
浙江大学生命科学研究院研究员方东为本文的通讯作者，博士研究生孙中兴、唐寅、张燕君和房圆为共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-26203-0
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Cell Reports | 吴稚伟/刘雅兰团队联合研发吸入式新型纳米抗体高效抑制新冠病毒感染
近日，南京大学医学院吴稚伟教授团队和中科院武汉病毒所刘雅兰副研究员团队在Cell Reports (Cell 子刊)发表了题为A potent bispecific nanobody protects hACE2 mice against SARS-CoV-2 infection via intranasal administration的文章，研发了一种新型的双靶向纳米抗体Nb15，能高效的抑制Alpha、Epsilon、Delta（德尔塔）等新冠流行株。
更多解读：
借鉴于前期针对病毒感染的高通量纳米抗体研发（Xilin Wu, et al., JCI Insight, 2020）和单基因双靶向抗体研发（Xilin Wu, et al., JCI, 2018）的工作基础，吴稚伟教授团队研发了一种新型的双靶向纳米抗体Nb15，该纳米抗体能高效的抑制Alpha、Epsilon、Delta（德尔塔）等新冠流行株，同时还能抑制94.7%（18/19）的单点突变株，平均IC50低至0.8 ng/ml（10 pM）。实验结果显示，Nb15具有高效广谱的抗新冠病毒效果，其IC50值在目前已发表的新冠抗体中排在前列。同时，为了进一步提升Nb15的广谱性和体内的半衰期，吴稚伟教授团队构建了一种新型双靶向纳米抗体Nb15-NbH-Nb15，该抗体具备了纳米抗体独有的热稳定性，70 oC一个小时活性依旧保留100%活性，另外Nb15-NbH-Nb15具有高效广谱抗新冠病毒（包括德尔塔毒株）的活性。为了验证该新型双靶向纳米是否能治疗新冠病毒感染，我们应用小鼠进行了体内实验，结果显示，Nb15-NbH-Nb15经吸入式给药后能显著抑制hACE2人源化小鼠感染新冠病毒。该项目的完成有望为抗击新冠感染提供一种便携式、低成本的吸入式纳米抗体新型药物，对于目前在全球范围内肆虐的德尔塔病毒在疫苗接种后出现的突破性感染的治疗具有重要的临床意义。
该项目有以下亮点：
1） 完成新型三聚体双靶向纳米抗体NbX1-NbH-NbX2 （Nb15-NbH-Nb15）的研发，为纳米抗体提供了一种新的构建形式。
2） Nb15-NbH-Nb15能提高Nb15的抗病毒活性，同时还能大大延长纳米抗体体内半衰期。
3） Nb15-NbH-Nb15 能高效中和包括德尔塔在内的新冠病毒感染， IC50为pM级，与已报道的最好中和抗体的抗病毒活性相当。
4） 通过吸入式给药，Nb15-NbH-Nb15能高效预防或治疗新冠病毒感染hACE2小鼠。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01336-X
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集