转移是癌症患者大多数死亡的原因，并且在机制上仍然知之甚少。迫切需要破译癌细胞转移背后的调控网络。据报道，核仁蛋白 7 (NOL7) 可作为宫颈癌的肿瘤抑制因子。该研究揭示了 NOL7 在黑色素瘤中的新型促肿瘤能力。该研究首先检测到 NOL7 在转移性黑色素瘤中的表达与其在原发部位的表达相比，通过用于相对和绝对定量蛋白质组学筛选的同量异位标记上调，通过分析 NOL7 蛋白和信使 RNA（mRNA）水平进一步证实了这一发现。

重要的是，NOL7 表达随着从良性痣到原发性黑色素瘤并进一步发展为转移性黑色素瘤的疾病进展而增加。先前的研究表明，黑色素瘤通常与染色体区域 6p 的扩增有关，特别是 NOL7 基因所在的 6p21-23，并且该区域在宫颈癌中经常发生杂合丢失。  因此可以预测 NOL7 表现出不同的表达模式，并在黑色素瘤和宫颈癌中发挥不同的作用。

为了研究 NOL7 在不同黑色素瘤活动中的作用，该研究通过黑色素瘤细胞系 B16F10 和 A375 中的特定小干扰 RNA 和 CRISPR/Cas9 基因编辑系统抑制 NOL7 表达。通过这种方法，该研究观察到 NOL7 敲低/敲除显著降低了增殖能力。NOL7 敲低的这些影响与细胞周期调节因子 CDK2、细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 E 的水平降低相关，并且与细胞周期进展抑制剂 p21 和 p27 的水平相互增加相关。

然后开始研究 NOL7 在黑色素瘤细胞凋亡中的潜在作用。基于膜联蛋白 V-FITC/PI 和 JC-1 染色的细胞凋亡测定表明 NOL7 敲低/敲除细胞的细胞凋亡指数较高。此外，与对照黑色素瘤细胞相比，MTT 测定显示 NOL7 敲低细胞对紫杉醇的敏感性更高。总之，这些结果表明黑色素瘤 NOL7 在调节细胞凋亡和细胞适应以及针对应激条件（如化疗或失巢凋亡）的保护中的重要性。

接下来，开始研究 NOL7 在转移中的功能。在 NOL7 敲低后，B16F10 和 A375 细胞的运动性、粘附性、迁移和侵袭性显著降低。此外，NOL7 耗竭增加了上皮标志物 E-钙粘蛋白的表达，并降低了 B16F10 和 A375 细胞中间充质标志物 N-钙粘蛋白、mmp9、波形蛋白的水平。因此，这些发现通过多种方式证明了 NOL7 在体外黑色素瘤的侵袭行为中起着至关重要的作用。

进一步研究NOL7在体内黑色素瘤生长和转移中的作用，该研究使用A375-sgNOL7细胞和对照细胞建立皮下肿瘤小鼠模型和实验转移模型。该研究发现NOL7敲除显著减少了裸鼠皮下肿瘤的生长和肺转移结节。此外，观察到 NOL7 与实验转移模型中小鼠的总体存活率相关。

使用蛋白质印迹法测试暴露于缺氧条件 (1% O2) 不同持续时间的 A375 细胞中缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 和 NOL7 的表达。该研究发现与 HIF-1α 一样，NOL7 表达在缺氧时积累。在 A375 细胞中敲除 NOL7 后，缺氧仍导致 HIF-1α 表达增加，进一步与缺氧-HIF-1α-NOL7 轴一致。为了提供支持该轴的直接证据，该研究使用双荧光素酶报告基因测定进一步确定了 HIF-1α 在 NOL7 启动子序列上的转录活性。事实上，HIF-1α 可以通过促进 NOL7 转录来诱导 NOL7 表达。

此外，在缺氧条件下培养 A375 细胞促进了非极性上皮表型向极性间充质表型的转化，并改变了上皮间充质转化 (EMT) 相关蛋白的表达（E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、波形蛋白和纤连蛋白） 。然而，NOL7 耗竭逆转了缺氧诱导的 EMT。缺氧处理后，A375 细胞对紫杉醇的侵袭、迁移和化学抗性显著增强，而 NOL7 敲除损害了升高的细胞侵袭和迁移特性以及化学抗性。因此，NOL7 在缺氧条件下由 HIF-1α 诱导，并且是 HIF-1α 诱导的 EMT、侵袭性和化学抗性所必需的。假设 NOL7 可以影响 HRas mRNA 翻译效率，从而调节 HRas 蛋白水平和 PI3K/AKT/ERK 信号通路。事实上，该研究发现 NOL7 消耗显著降低 B16F10 和 A375 黑色素瘤细胞中的 HRas 蛋白水平，而 HRas 转录水平不受影响。

总之，该研究表明 NOL7 对黑色素瘤的进展和转移发挥促癌作用。从功能角度来看，NOL7 有利于细胞存活，并通过促进细胞增殖、细胞周期进程和侵袭性以及获得化学和失巢凋亡抗性来促进黑色素瘤的肿瘤生长和转移。从机制的角度来看，NOL7 作为 HIF-1α/NOL7/HRas/PI3K/AKT/ERK 轴中的新参与者出现，最终激活细胞周期、细胞凋亡和 EMT 的调节因子以发挥其致癌功能。因此，该研究将 NOL7 确定为恶性活动的多功能调节剂，建议将其作为黑色素瘤进展的新型生物标志物和未来治疗的潜在药物靶点。

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https://www.nature.com/articles/s41392-021-00676-3

急性髓系白血病（AML）是一组常见的造血系统恶性肿瘤，其特征是异常的未成熟髓系原始细胞浸润骨髓（BM）等造血组织，导致正常造血受到严重抑制。尽管大多数 AML 患者最初对包括化学疗法和同种异体骨髓移植 (allo-BMT) 在内的常规疗法有反应，但其中许多患者会在几个月内复发并获得治疗抵抗。纵向研究表明，allo-BMT 后复发的 AML 需要逃避移植物抗白血病免疫排斥反应，而化疗后复发的 AML 没有经历可能恢复的内源性免疫监视所产生的选择压力。

大多数 AML 病例对免疫检查点阻断显示出压倒性的从头抵抗，只有一部分免疫浸润性 AML 病例对 Flotetuzumab 有反应。另一方面，器官移植后慢性免疫抑制大大增加了 AML 发生率。因此，激活针对 AML 的内源性免疫监视具有通过与其他当代治疗模式协同改善 AML 治疗的巨大潜力。

据报道，白血病干/祖细胞及其单核细胞后代都能够抑制和逃避免疫监视。由于化疗在很大程度上避免了白血病干/祖细胞的产生，同时有效地减少了大量的白血病细胞，因此残留的白血病干/祖细胞很可能能够创造一个允许可能复发的免疫抑制微环境。类似地，在白血病传播的早期阶段，一些白血病祖细胞 (LP) 必须抵抗可能的局部免疫监视（例如，在 BM 中）。然而，这些特定情况下的潜在机制仍然定义不明确。

白细胞介素-36α (IL-36α)、IL-36β 和 IL-36γ 的三个功能性旁系同源物以及拮抗剂 IL-36Ra 构成了 IL-36 家族，共享一个IL-36R 和 IL-1RAcP共同组成的受体复合物，IL-36 信号的异常激活参与多种类型自身免疫性疾病的发病机制。虽然在实体瘤中人工表达的 IL-36γ 已被证明可促进 I 型抗肿瘤免疫 ，但其在针对 AML 的免疫监视调节中的作用尚未报道。

在这项研究中，表明以核因子 κB (NF-κB) 通路激活为标志的促炎性 LP 会分泌 IL-36，并且这一特征在化疗后通过化疗刺激的 caspase-1-IL-1β-NF-κB 自分泌信号通路持续存在。从机制上讲，IL-36 激活 BM 内的炎性单核细胞 (IM)，这不仅促进了 AML 细胞的存活和增殖，而且还排除了 CD8+ T 细胞介导的 AML 清除。总的来说，该研究表明抑制 IL-36-IM 轴是改善 AML 治疗的潜在策略。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg4167

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，占肝脏原发性肿瘤的90%以上。HCC 是癌症相关死亡的第二大原因，5 年生存率低，约为 34-50%。由于高转移率和术后复发率，HCC 的不良预后仍然是一个挑战。因此，迫切需要深入了解 HCC 进展和转移的机制。

选择性剪接 (AS) 是扩展基因表达模式和产生蛋白质多样性的关键生物学过程 。异常 AS 事件被认为是癌症进展的关键标志之一。对来自 32 种癌症类型的 8,705 名癌症患者的样本的选择性剪接情况进行的一项综合分析显示，肿瘤样本的 AS 事件比正常样本多 30%。多种人类恶性肿瘤中剪接变体的失调与分化差、侵袭和转移以及不利的预后密切相关。

最近的研究表明，异常剪接因子的表达和/或活性主要导致在肿瘤中检测到异常的可变剪接模式。DEAD-box RNA 解旋酶 (DDX) 家族是典型的剪接调节因子之一，在 RNA 代谢中起着核心作用，通常作为更大的多组分组件（如剪接体）的一部分发挥作用。特别是，DDX17 因其在多种病理生理过程中的重要作用而备受关注。

DDX17 通过多种机制影响癌症的发生和进展，例如转录调控、RNA 结合和微处理器复合物的形成。更有趣的是，DDX17 参与了许多重要的肿瘤相关基因的选择性剪接，例如 macroH2A1 组蛋白、NFAT5和 CD44。然而，DDX17 在选择性剪接和 HCC 中的作用尚未得到很好的研究。

在这项研究中，报道了 DDX17 在 HCC 组织和细胞系的一个子集中经常上调。此外，该研究进行了高通量 RNA 测序，并鉴定了 PXN 反义转录物 1（lncRNA-PXN-AS1）的 DDX17 调节的 AS 事件，该事件参与促进 HCC 的肿瘤转移。总之，该研究数据表明 DDX17 通过调节 PXN-AS1 的选择性剪接促进 HCC 转移，这意味着 DDX17 具有作为 HCC 治疗靶点的潜力。

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https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32195

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种起源于骨髓 (BM) 的分子和细胞遗传学异质性血液系统恶性肿瘤。尽管几十年来免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等靶向药物极大地改善了 MM 患者的预后，但 MM 仍然危及生命且无法治愈。众所周知，遗传和表观遗传畸变、克隆异质性和克隆进化在 MM 进展、耐药性和复发中起着不可或缺的作用。然而，MM发病机制的分子基础仍未完全了解。染色体不稳定性 (CIN) 加速了 MM 恶性肿瘤和耐药性的发展，导致治疗失败和复发，这限制了大多数当前疗法的有效性。因此，鉴定涉及的新分子和信号通路在CIN和MM的关系中是必不可少的。

BUB1 有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶 B (BUB1B) 是一种保守的多功能蛋白，对有丝分裂纺锤体检查点的功能和纠正动粒-微管附着至关重要。已证实 BUB1B 的失活会导致纺锤体检查点和严重的染色体分离缺陷。据报道，BUB1B 的广泛升高与包括 MM 在内的各种癌症的高细胞增殖和不良临床结果密切相关。通过在 MM 患者样本中采用序列基因表达谱 (GEP)，发现 BUB1B 在 MM 中诱导 CIN。然而，BUB1B 介导的 MM 促进的确切机制仍然不明确。

MM高度依赖于BM微环境，MM对应细胞与BM中其他细胞的相互作用对MM疗法的发展具有重要意义。环状 RNA 是单链闭合 RNA 分子，它们源自前体 mRNA 反向剪接，形成共价闭合的环。特别是，circRNA 已被阐明在癌症的发生、发展、侵袭和耐药性中起关键作用。重要的是，circRNA 通过细胞间通讯对肿瘤微环境产生重要影响，这归因于它们在外泌体和人体体液中的丰度。因此， circRNA 现在被视为有前景的癌症生物标志物。

在这项研究中，不仅表征了 BUB1B 在 MM 细胞增殖和耐药性中的作用，而且还确定了 BUB1B 基因的环状形式在 MM 细胞中编码了一种新的 544 个氨基酸的蛋白质，称为 circBUB1B_544aa。有趣的是，circBUB1B_544aa 含有 BUB1B 激酶催化中心，可能会分泌到 BM 微环境中，体外和体内研究了其在 MM 中的潜在作用。该研究还采用临床样本和患者数据来评估 BUB1B 或 circBUB1B_544aa 表达与患者预后之间的关系。最后，该研究展示了 BUB1B 和circBUB1B_544aa 的新下游靶标。这些发现为 BUB1B 和 circBUB1B_544aa 作为 MM 有希望的预后和治疗靶点的功能重要性提供了重要见解。

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胶质母细胞瘤（GBM，世界卫生组织 IV 级胶质瘤）是最具侵袭性和致命性的人类癌症之一。GBM 患者的治疗选择仍然无效，只能姑息治疗。GBM 显示出广泛的瘤内和微环境异质性，其中 GBM 干细胞 (GSC) 在肿瘤层次结构中发挥重要作用。受遗传和表观遗传改变驱动的 GSC 有助于肿瘤的持续生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视和治疗抵抗；因此，代表了 GBM 治疗的关键靶标。

在大块细胞和单细胞水平上分析 GBM 的最新进展已经破译了与 GSC 相关的不同细胞状态，这些状态可以通过遗传、表观遗传或微环境因素进行调节 。虽然基因驱动改变，如 EGFR 扩增，未能在 GBM 中提供有效的治疗，但对表观遗传和转录调控的检查已经确定了定义细胞状态可塑性的主调控回路，以及恶性细胞中的免疫反应 。

癌细胞中失调的转录程序为新的癌症疗法开辟了道路，例如用 BRD4 抑制剂靶向 MYC 或用转录细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂靶向增强子相关基因表达。细胞周期相关的 CDK4/6 在癌症中得到了很好的研究。然而，参与 RNA 聚合酶 (Pol) II 介导的转录调控的转录 CDK，包括 CDK7、CDK9 和 CDK12，尚未完全作为治疗靶点进行探索。

在表观遗传规则中，染色质相互作用在癌症中的作用仍然难以捉摸。CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘体建立拓扑相关域 (TAD) 。在神经胶质瘤中，IDH1 突变诱导高甲基化以破坏 CTCF 结合位点和染色体邻域，导致组成型增强子与血小板衍生生长因子受体 A (PDGFRA) 之间的相互作用，以及随后的 PDGFRA 表达上调。Yin Yang 1 (YY1) 是控制基因表达的染色质相互作用环的另一个结构调节剂。癌症中被破坏的染色体邻域和环代表了潜在的靶标，但染色质结构蛋白如何调节癌症干细胞状态的治疗机会却知之甚少。

尽管免疫检查点抑制剂已经改变了对包括脑转移瘤在内的几种实体瘤的治疗，但它们在 GBM 中的临床疗效一直令人失望。用于增强免疫治疗反应的免疫调节的有效策略在 GBM 中不可用。考虑到 GBM 中缺乏有效的治疗和对免疫疗法的反应不一致，该研究假设对 GSC 中染色质调节因子的系统依赖性分析可以识别与 GBM 治疗反应相关的可靶向细胞状态和相关的主表观遗传调节因子。

该研究在大量患者来源的 GSC、分化的胶质母细胞瘤细胞 (DGC) 和神经干细胞 (NSC) 中探知基因表达和全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，以确定 GSC 干性的主要调节因子，揭示基本的转录状态随着 RNA 聚合酶 II 介导的转录增加。

YY1 和转录 CDK9 复合物对于体外和体内 GSC 的存活和维持至关重要。YY1 与 CDK9 相互作用以调节 GSC 中的转录延伸。YY1-CDK9 复合物的遗传或药理学靶向引发 RNA m6A 修饰依赖性干扰素反应，减少调节性 T 细胞浸润，并增强免疫检查点治疗在胶质母细胞瘤中的疗效。总的来说，这些结果表明 YY1-CDK9 转录延伸复合物定义了一种可靶向的细胞状态，在胶质母细胞瘤中具有活跃的转录、抑制的干扰素反应和免疫治疗抗性。

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小细胞肺癌占肺癌发病率的近15%。在几乎 80% 的 SCLC 病例中发现 TP53 和 RB1 基因的基因组学改变。SCLC 的初始治疗是放疗和/或铂类化疗。然而，大量诊断为 SCLC 的患者在初步治疗后有转移进展和耐药的风险。

已有报道称 SCLC 中 DNA 损伤修复基因的异常表达。DNA 修复途径的突变也在治疗后的样本中得到了富集。靶基因测序显示，SCLC 中 DNA 损伤反应 (DDR) 通路的改变，包括双链断裂 (DSB) 和单链断裂 (SSB)，都与高肿瘤突变负荷 (TMB) 呈正相关。SCLC 患者血液 DNA 中 XRCC1 基因的单核苷酸多态性 (SNP) 分析显示与生存率显著相关。全外显子组测序显示，胚系突变的 SCLC 亚型有利于 DNA 修复靶向治疗。

通过阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点激活免疫系统，可能提供更好的替代方法来对抗 SCL。PARP 抑制可以激活小鼠 SCLC 模型中STING先天免疫通路，因此与抗 PD-L1 治疗产生协同作用。

在此，为了从患者的角度更好地了解 DDR 通路与免疫景观之间的关系，该研究直接探索了 SCLC 患者样本中的 DDR 分析和免疫景观。最后，该研究发现双链断裂 (DSB) 修复的同源重组 (HR) 中的同源 DNA 配对和链交换过程与 SCLC 患者的整体免疫状况呈负相关。抑制 RAD51 介导的 DNA 配对和链交换增加了检查点分子的表达和源自 SCLC 患者的 PBMC（外周血单核细胞）的迁移。

总之，该研究发现RAD51 在 SCLC 免疫微环境中发挥重要作用，进一步证明 DDR 抑制和免疫检查点的组合作为治疗 SCLC 的有希望的治疗潜力。

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