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聚焦生物医药动态(1023~1029)

引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局药审中心关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录(第五十一批)》(征求意见稿)意见的通知

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通知文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef5b471fe9075e1f297e867f0c6f847b









药物监管获批情况

01


CDE已正式受理沙砾生物首款TIL细胞产品的临床试验申请

10月28日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,沙砾生物自主研发的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)产品GT-101注射液的临床试验申请已获得正式受理。GT-101注射液是国内首个被CDE受理的肿瘤浸润淋巴细胞药物。


02


15年来首个!罗氏创新眼科疗法今日获FDA批准

10月23日,罗氏(Roche)宣布,美国FDA已批准Susvimo上市,用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)患者。这些患者此前对至少两种抗血管内皮生长因子(VEGF)注射产生应答。新闻稿指出,这是FDA批准的首个可只需每年接受两次治疗的湿性AMD疗法。


03


Intellia的CRISPR基因编辑疗法获得美国FDA授予孤儿药称号

近日,一家临床阶段基因组编辑公司Intellia Therapeutics宣布,美国食品和药品管理局(FDA)授予NTLA-2001孤儿药称号,用于治疗转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性。这是一种通过全身性给药的CRISPR疗法。NTLA-2001有可能成为ATTR淀粉样变性的首个单剂量治疗方法,因为它可能能够阻止和逆转ATTR疾病的破坏性以及产生的并发症。


04


87亿美元!诺华SMA基因疗法在华临床试验申请获受理

近日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)最新公示显示,诺华(Novartis)已经向CDE递交了OAV101注射液(Zolgensma)的临床试验申请,并已获得了受理。


05


靶向ROR1,非病毒自体CAR-T细胞疗法步入临床

近日,开发创新基因和细胞疗法以改善患者生活的生物制药公司Precigen宣布,美国FDA已批准其自体CAR-T细胞疗法PRGN-3007的研究性新药申请(IND),用于治疗I型受体酪氨酸激酶样孤儿受体阳性(ROR1+)的血液肿瘤实体肿瘤。Precigen已启动1/1B阶段的临床试验以测试该药物的耐受性和难受性。


06


Arrowhead又一款RNAi疗法向临床挺进

近日,旨在开发治疗顽固性疾病的新药物的生物制药公司Arrowhead Pharmaceuticals宣布递交ARO-C3的1/2a期临床试验申请。ARO-C3基于Arrowhead专有的TRiM™平台进行开发,基于RNA干扰机制沉默致病基因的靶向药物,能够抑制肝脏补体C3的产生,是可用于治疗各种补体介导的疾病的潜在疗法。


07


泽璟制药申报PD-1/TIGIT双抗

10月24日,泽璟制药发布公告,称其ZG005粉针剂的临床试验申请获得药监局受理,用于治疗实体瘤


08


接连发力,恒瑞又一款ADC新药首次获批临床

10月25日,CDE官网显示,恒瑞医药SHR-A1921临床试验申请获得药监局批准。这是SHR-A1921首次获批临床。


09


全球首个!和誉医药FGFR2/3抑制剂I期临床获FDA批准

10月25日,和誉医药发布公告,称其口服FGFR2/3高选择性抑制剂ABSK061获得FDA临床研究许可,开展针对实体瘤的首次人体I期临床试验。这是全球范围内第一个进入临床的选择性FGFR2/3小分子抑制剂。


10


勃林格殷格翰在中国提交first in class罕见银屑病新药上市申请

10月25日,勃林格殷格翰宣布向NMPA递交first in class单抗药物 Spesolimab的上市申请,用于治疗泛发性脓疱型银屑病(GPP)的发作。


11


对决司美格鲁肽!礼来以优先审评券加速糖尿病新药tirzepatide上市

10月26日,礼来宣布已经向美国FDA和欧盟EMA提交了tirzepatide的新药上市申请,并且向FDA提交NDA资料时同时附上了一张优先审评券,以加快tirzepatide上市。


12


乐普生物PD-1申报第2项适应症:MSI-H实体瘤

10月26日,乐普生物PD-1单抗普特利单抗(HX008)用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤的上市申请获得NMPA受理,这是该产品申报的第二个适应症。此前,二线治疗黑色素瘤的上市申请已于2021年7月5日获得CDE正式承办受理。


13


百济神州靶向BTK的蛋白降解剂在中国临床申请获受理

10月26日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示显示,百济神州递交了BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请,并获得受理。公开资料显示,BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂,目前正在澳大利亚开展针对B细胞恶性肿瘤患者的1期、开放标签、剂量递增和扩展研究。值得一提的是,BGB-16673也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。


14


和剂药业ITK抑制剂在中国获批临床

10月26日,和剂药业宣布,其ITK抑制剂口服用CPI-818的临床试验申请已获得中国国家药监局药品审评中心(CDE)临床试验批件,拟用于复发/难治性T细胞淋巴瘤。根据新闻稿,这也是和剂药业获得的首个临床试验批件,和剂药业拥有CPI-818 大中华区权限。


15


每周1次!甘李药业长效GLP-1受体激动剂获批临床

中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,甘李药业创新型治疗用生物制品GZR18已获得多项临床试验默示许可,拟开发用于:肥胖或超重、2型糖尿病。公开资料显示,这是甘李药业自主研发的胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂类药物,拟开发为每周注射一次


16


针对胆管癌,药捷安康核心产品获FDA快速通道资格

10月27日,药捷安康宣布,美国FDA已授予公司核心产品TT-00420快速通道资格,用于治疗没有标准治疗选择的胆管癌(CCA)患者。TT-00420是一款处于2期临床阶段的小分子创新化合物,此前已于2019年获得FDA授予治疗CCA的孤儿药资格。


17


国内第5款PD-L1!李氏大药厂Socazolimab申报上市

10月27日,CDE官网显示,李氏大药厂旗下肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液(Socazolimab)的新药上市申请已获国家药监局受理,用于治疗复发性或转移性宫颈癌。Socazolimab是国内第5款申报上市的PD-L1,同时也是国内首款申报用于二线宫颈癌的PD-(L)1。


18


诺华CAR-T疗法获FDA优先审评资格,三线治疗滤泡性淋巴瘤

10月27日,诺华宣布,美国FDA和欧盟EMA已分别受理其CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah (tisagenlecleucel)新适应症sBLA(补充生物制品许可申请)和II类变更申请。用于既往接受二线治疗后复发或难治性(r/r)滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者。FDA还授予该项sBLA优先审评资格,这将会是Kymriah获批的第3项适应症。



19


全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液在中国获批

10月28日,诺和诺德宣布,国家药品监督管理局(NMPA)批准了该公司研发生产的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(商品名:诺和益)在中国的上市申请,适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者,在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物,改善血糖控制。


20


不限癌种!罗氏「恩曲替尼」拟优先审评,治疗NTRK融合阳性实体瘤

10月28日,CDE官网显示,罗氏Entrectinib(恩曲替尼)胶囊上市申请因“符合附条件批准的药物”拟纳入优先审评,用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶基因(NTRK)融合阳性局部晚期或转移性实体瘤


21


齐鲁制药申报全球首个「奥拉帕利」仿制药

10月28日,CDE官网显示,齐鲁制药按4类申报的奥拉帕利仿制药上市申请获国家药监局受理。这是该产品首个仿制药的上市申请,也是国内首个PARP抑制剂仿制药的上市申请。


22


恒瑞医药新一代AR抑制剂上市申请拟优先审评!治疗前列腺癌

10月28日,CDE官网显示,恒瑞SHR3680片上市申请拟纳入优先审评并开始公示,用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者。


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1

劲方医药TGF-β R1抑制剂启动首个全球多中心Ib/II期临床研究

近日,劲方医药宣布,其自主研发的TGF-β R1抑制剂GFH018已经进入全球多中心Ib/II期临床研究,将针对晚期实体瘤患者开展GFH018片剂与特瑞普利单抗(toripalimab)的联合用药试验。


2

改良微生物疗法获得临床概念验证,治疗遗传代谢病

日前,Rocket Pharmaceuticals公司宣布,其在研基因疗法RP-L201在治疗白细胞黏附缺陷症I型(LAD-I)的1/2期临床试验中,获得积极中期数据。严重的LAD-I是一种罕见的常染色体隐性儿科疾病,会引发复发性危及生命的细菌和真菌感染,导致患者频繁住院并最终致命。


3

Dupixent有望斩获新适应症,治疗结节性痒疹达到3期临床终点

10月22日,再生元(Regeneron)和赛诺菲(Sanofi)宣布,度普利尤单抗注射液(dupilumab,英文商品名Dupixent)在治疗症状控制不佳的结节性痒疹成人患者的关键性3期临床试验中,达到主要和所有关键性次要终点。试验结果表明,与安慰剂相比,度普利尤单抗显著减少患者瘙痒症状和皮肤病变。


4

针对小细胞肺癌!普那布林三联疗法完成2期研究首例患者给药

10月22日,万春医药宣布,该项研究者发起的那布林联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗在治疗既往免疫检查点抑制剂和铂基化疗失败的三线复发小细胞肺癌(SCLC)患者的开放标签2期研究已完成首例患者给药。普那布林是一种选择性免疫调节微管结合剂(SIMBA),也是万春医药首个提交NDA的药物。在1/2期研究的1期剂量爬坡成功完成后,2期研究将在美国Big Ten癌症研究联盟中的7个临床中心进行。


5

显著改善青少年湿疹症状,IL-13单抗达到3期临床终点

日前,LEO Pharma宣布,全人源化IL-13单克隆抗体tralokinumab,在治疗特应性皮炎青少年患者的(12-17岁)一项3期临床试验中获得积极结果。与安慰剂相比,两种剂量(150 mg/300 mg)的tralokinumab均显著改善了患者的疗效指标,且药物耐受良好。


6

诺华「卡那奴单抗」治疗NSCLC的III期研究再遭失败

10月25日,诺华宣布,IL-1β抑制剂Canakinumab(卡那奴单抗、ACZ885联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗III期临床研究(CANOPY-1)未达到改善总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的主要终点,适应症是一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。


7

一线治疗显著延长胆道癌患者生命,重磅PD-L1抑制剂组合优于标准化疗

10月25日,阿斯利康(AstraZeneca)公司宣布,重磅PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab,英文商品名:Imfinzi)与化疗联用,在一线治疗晚期胆道癌(BTC)患者的3期临床试验中达到主要终点。与单独化疗相比,度伐利尤单抗组合为患者提供具有统计学意义和临床意义的总生存期(OS)获益。新闻稿指出,这是在这一患者群体中,与标准疗法相比,首个在全球性随机临床试验中获得更优临床结果的免疫疗法组合。


8

创新HIV组合疗法达到两项3期临床试验终点,支持递交监管申请

10月25日,默沙东(MSD)公司宣布,创新核苷类逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)islatravir与获批非核苷HIV逆转录酶抑制剂doravirine构成的组合疗法,在HIV-1感染成人患者中进行的两项关键性3期试验获得积极顶线结果


9

定制AAV衣壳改进组织靶向递送,创新基因疗法首个人体试验结果积极

日前,4D Molecular Therapeutics(4DMT)公司宣布,其静脉输注在研基因疗法4D-310在治疗法布里病(Fabry disease)的1/2期临床试验中获得积极中期结果。试验结果显示,4D-310不但表现出可控制的安全性,而且将三名患者体内关键的α-半乳糖苷酶A (AGA)的活性提高到接近或显著高于正常水平。值得一提的是,这些患者因为使用酶替代疗法,体内都存在针对AGA的抗体。新闻稿指出,这是首次临床试验显示,单剂基因疗法能够在这一难于治疗的法布里病患者群体中将AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。


10

抗牙龈菌治疗阿尔茨海默病III期试验失败,Cortexyme股价跌超70%

10月26日,Cortexyme公布了其阿尔茨海默病新药atuzaginstat关键II/III期GAIN研究的一线结果,未能达到认知和功能统计学意义显著改善的共同终点。受此消息刺激,Cortexyme股价暴跌超70%。


11

恒瑞医药抗PD-L1单抗3期临床达主要终点,治疗广泛期小细胞肺癌

10月27日,恒瑞医药宣布,该公司的1类新药抗PD-L1单抗SHR-1316(阿得贝利单抗注射液)联合化疗在一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期临床研究中达到主要研究终点。研究结果表明,对比安慰剂联合化疗,阿得贝利单抗联合化疗获得显著且具有临床意义的总生存期(OS)延长。


12

创新蛋白降解疗法展现广泛抗炎症潜力,可降低靶点蛋白95%以上

10月28日,Kymera Therapeutics公司宣布,靶向IRAK4的在研蛋白降解疗法KT-474,在1期临床试验中获得积极中期结果。试验结果显示,最高3种剂量的KT-474能将外周血单核细胞(PBMC)中的IRAK水平降低93-96%。而且,试验结果首次显示,降低IRAK水平显著减少这些细胞多种促炎症细胞因子的表达,意味着这种疗法可能具有广泛的抗炎症潜力。


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无进展生存获益翻倍!肿瘤疫苗治疗转移性胰腺癌临床研究结果积极料

近日,致力于研究、开发并商业化创新免疫肿瘤治疗的临床前阶段生物制药公司Kiromic BioPharma宣布,其肿瘤疫苗KiroVax-BSK01与化疗联用,在一线治疗转移性胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中获得积极结果。与标准治疗相比,显示出了显著提升的无进展生存期(PFS)获益。


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01


 STM  | 哺乳动物红细胞也参与免疫:通过Toll样受体9结合CpG 促炎症反应激活先天性免疫

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近日,美国宾夕法尼亚大学Nilam Mangalmurti团队在Science Translational Medicine发表了题为DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia的文章,研究表明红细胞表面通过表达核酸敏感的Toll样受体9,能结合来自细菌等病原体DNA的CpG,促炎症反应,激活先天免疫反应!

更多解读:


红血球(RBC)占哺乳动物循环细胞的大部分,主要负责向远处的细胞组织输送氧气,是有氧呼吸的重要组成部分。一直以来都认为红细胞是免疫惰性的,只有很少的研究描述过红细胞别的其他功能——例如趋化因子调节、补体结合和病原体固定。美国宾夕法尼亚大学的研究人员最新研究表明,红细胞是炎症反应的重要组成部分!红细胞通过细胞表面表达核酸敏感的Toll样受体9(TLR9)作为关键的免疫传感器,结合来自细菌、疟原虫和线粒体的DNA的CpG,这种携带CpG的红细胞能促使脾巨噬细胞加速吞噬红细胞、促进先天免疫激活——其特征是干扰素信号通路细胞的上调。在CpG诱导的炎症和败血症过程中,“特异性缺失红细胞系的TLR9“可消除红细胞吞噬功能,并降低局部和全身细胞因子的产生。表达TLR9的红细胞能检测和捕获核酸,调节红细胞的清除和炎症细胞因子的产生,表明红细胞在病理状态下起着免疫前哨的新作用。

作者认为,在2019年新冠病毒(COVID-19)导致继发性病毒性肺炎和败血症患者中,红细胞结合线粒体DNA升高、并与贫血和疾病严重程度相关——与这些发现是一致的。这些发现揭示了红细胞在氧气传输以外、以前未被重视的功能——在炎症反应中的重要参与者。向来对循环系统中的血液红细胞“不闻不问”的免疫学这下恐怕要改写新篇章了。

关键的介导分子TLR9在红细胞表面表达

进化上保守的核酸传感Toll样受体(TLR)能够识别来自病原体和自身的核酸、并通过促进炎性细胞因子的分泌,免疫细胞的成熟和增殖,在炎症反应中发挥核心作用。游离的含CpG的DNA升高通常是感染/无菌受损的标志。这些炎症病理的共同点是急性贫血(acute anemia)——这是在败血症和危重疾病期间观察到的发病率的重要原因。多项研究表明,细胞内核酸和单核细胞和巨噬细胞中的 TLR 信号传导在炎症性贫血和血细胞减少症中发挥某种作用;然而,红细胞本身或游离DNA是否与红细胞清除相关是未知的。

Metthew Lam团队之前的研究表明,红细胞在稳态条件下表达细胞内 TLR9, 并清除无细胞(含 CpG)的线粒体 DNA (cf-mtDNA)。这表明TLR9 介导的红细胞对 cf-mtDNA 的清除代表了一种可以从健康宿主的循环系统中清除有毒的无细胞核酸的保护机制。然而,RBC 依赖性的CpG 结合在感染期间会如何响应炎症反应仍然未知。新发表在《转化医学》的研究结果表明:TLR9 在红细胞表面表达,在炎症状态期间红细胞TLR9 与 DNA 结合导致红细胞清除加速和全身炎症,从而将红细胞-核酸结合与炎症状态期间的先天免疫激活和贫血联系起来。

败血症期间红细胞表面 TLR9 增加,红细胞与病原体 DNA 结合

虽然TLR9是内体(endosomal )核酸敏感受体,最近的研究已经确定了TLR9的肠上皮细胞、脾树突状细胞、活化的血小板、和一小部分外周血单核细胞的表面上存在,当使用针对 TLR9 胞外域中较大表位的抗体时,很容易在完整的非透化人和鼠 RBC 上检测到 TLR9。作者使用共聚焦显微镜验证了 RBC TLR9 的表达。来自非人类灵长类动物黑猩猩的红细胞表面也表达 TLR9,TLR9 表达在哺乳动物 RBC 中是保守的,在 RBC 表面具有 DNA 结合胞外域。

具免疫刺激性的未甲基化 CpG motif是微生物 DNA 的一个特征。通过将来自健康人类供体的RBC 与来自嗜肺军团菌的基因组 DNA或来自恶性疟原虫红细胞培养物的培养基一起孵育,结果表明人类红细胞可以结合病原体 DNA。

含有 CpG 的线粒体 DNA是TLR9的配体,在败血症期间在循环中升高,而败血症是一种由宿主对感染的反应失调定义的致命综合征。从败血症危重患者血液样本和健康供体比较分析,发现败血症血液样本红细胞表面表达的TLR9升高,RBC 上的 mtDNA 也同样升高。

而败血症小鼠模型、细菌性肺炎小鼠模型、全身寄生虫(嗜肺军团菌和弓形虫)感染小鼠模型的动物实验表明,与血浆相比红细胞上的 mtDNA 升高,说明在肺炎、寄生虫感染和多种微生物感染期间,含 CpG 的 mtDNA 被隔离在红细胞上。

CPG DNA 结合导致红细胞结构和功能改变

由于红细胞形态改变是败血症,重大疾病的共同特征,研究人员分析了过量的游离细胞的CpG对红细胞形态和功能的影响,并且用另一种结合 TLR9 而不会引起 TLR9 激活或构象变化的 GpC DNA(注意,不是CpG)作为对照。电镜和流式分析结果表明,相比对照,低浓度的细胞外 CpG DNA 存在下,红细胞在形态上保持不变;越来越多的 CpG 导致红细胞畸形,发生变形的都是TLR9阳性的红细胞。这最终表明TLR9 胞外域的表面可及性可通过 CpG 暴露进行调节,并且 CpG 与 RBC 的结合会改变红细胞的结构和功能。

红细胞与 CpG 结合导致 CD47抗吞噬表位检测不到

红细胞存活率由多种因素决定,包括膜完整性、磷脂酰丝氨酸 (PS) 外化和 CD47 表达。实验结果表明,CpG 不会导致红细胞膜完整性的丧失,但是会导致CD47抗吞噬表位无法用特异性抗体CC2C6检测到。并且,这种抗体检测阴性(CD47改变)的细胞上所结合的CpG分子比抗体检测阳性(CD47正常)细胞更多。进一步实验证实,TLR9和CD47两种蛋白共免疫沉淀。共聚焦分析显示,CpG 结合后红细胞膜的形态学发生改变, TLR9 阳性/CpG 阳性细胞表现出膜的改变以及 TLR9 和原本均匀的CD47 聚集(或可用二者共免疫沉淀解释),CD47发生改变,特异性抗体CC2C6检测不到——但是用另一个用于检测老化、结构改变/受损CD47分子的抗体2D3检测显示升高了。因此可以表明CD47检测不到是由于其结构改变而不是其他原因。用疟原虫培养上清液孵育人类幼稚红细胞也会导致抗吞噬表位的大量丢失。

结合CpG的红细胞引发红细胞吞噬作用加速并启动先天免疫反应 CpG 诱导的炎症依赖于 RBC-TLR9

CD47构象改变导致脾巨噬细胞 (RPM,red pulp F4/80-positive splenic macrophages )加速吞噬清除红细胞。那么红细胞暴露于高浓度的 CpG DNA 会导致体内红细胞吞噬作用加速吗?

为了分辨 CpG红细胞在启动系统性免疫中的作用,研究人员用了一个简化还原模型:用携带 CpG的红细胞灌注小鼠活体后分析比较脾组织变化。相比磷酸缓冲液处理的对照,CpG-RBC输注后 6 小时的脾组织学分析显示中性粒细胞浸润增加和红髓拥塞增强(red pulp congestion);脾组织RNA 测序(RNA-seq)表明与 PBS 处理的红细胞对照相比,CpG-RBC 引发了一种转录组学反应,其特征是干扰素 (IFN) 信号通路基因的表达增加。对比对照,小鼠血浆 IFN-γ 和白细胞介素 (IL)-6 在输注 CpG 处理的红细胞 6 小时后表达升高。IFN-γ在介导噬血细胞淋巴组织细胞增生中起中心作用,其特征是加速吞噬红细胞,并常常在败血症和感染观察到。总的来说,这些数据表明携带 CpG 的红细胞加速了对红细胞吞噬作用并启动了局部和系统性免疫反应。这也启发人们,用阻断抗体或拮抗性小分子抑制剂靶向 RBC-TLR9 可能是对抗炎症性贫血的可行选择。这可能会消除增强的 CpG-TLR9 介导的 RBC 吞噬作用,而不会干扰对宿主防御至关重要的经典免疫细胞中的 CpG-TLR9 信号传导。

为了了解红细胞 TLR9 在体内先天免疫反应中的作用,研究人员还定制了模式小鼠:红细胞 TLR9 KO 小鼠(红细胞tlr9-/-小鼠 (Ery tlr9-/- ), 红细胞不表达 TLR9。红细胞 TLR9 的缺失会改变宿主的免疫反应。研究人员对野生型和 Ery tlr9-/-小鼠进行了 CpG 诱导炎症的还原模型,还用败血症盲肠匀浆模型注射野生型 和 Ery tlr9 -/-小鼠。注射导致野生型小鼠的红细胞-mtDNA结合增加,但在Ery tlr9-/-小鼠没有观察到。缺乏红细胞 TLR9 的情况下,脾的 IL-6 和 TNF-α 的产生相比野生型降低。血浆 IL-6水平与野生型中红细胞结合的 mtDNA 相关,但与 Ery tlr9-/-小鼠无关。实验结果表明,红细胞在败血症期间获得CpG-DNA,而红细胞- TLR9依赖的DNA传递驱动了败血症期间的局部的先天免疫反应。

这项研究确定了红细胞在对感染的免疫反应中的新作用。哺乳动物红细胞表达细胞表面 TLR9,可以结合含 CpG 的游离 DNA。红细胞结合的 mtDNA 在人类败血症和 COVID-19 中升高,并与贫血有关。在循环游离 DNA 浓度较低的基础条件下,红细胞结合 CpG DNA 并充当“缓冲水库”,而不会发生明显的形态变化。然而,当血浆 CpG DNA 高时,例如在败血症、肺炎或疟疾感染期间,TLR9 依赖性 CpG DNA 结合会导致红细胞形态的根本改变、部分红细胞上 CD47 的功能丧失、红细胞吞噬作用加速、由此驱动的先天免疫激活。

人类每秒产生超过 200 万个红细胞,并且在线粒体自噬和核排出过程中面临暴露于大量 DNA 的风险。TLR9 保留在红细胞上,可通过清除那些从线粒体自噬中逃逸出来的线粒体 DNA 来保护红细胞成熟过程中的红细胞。最近的研究表明,线粒体自噬的丧失会导致红细胞破坏和贫血;线粒体自噬逃逸的 mtDNA 会导致细胞自主性 TLR9 介导的炎症。虽然需要进一步的研究来阐明 TLR9 在红细胞发育中的潜在作用,研究证实了 TLR9 对成熟红细胞在急性炎症期间调节免疫反应的作用。

COVID-19患者中红细胞结合的mtDNA的升高与患者疾病严重程度和贫血相关,这些结果强调需要进一步研究红细胞免疫功能,这对于全面了解对病原体和无菌损伤的先天免疫反应至关重要。如果红细胞的 CpG 传递驱动了各种炎症性疾病中 IL-6 的产生,那么靶向 RBC-TLR9 可能是治疗细胞因子风暴的有效方法,而不会伴随单克隆抗细胞因子抗体疗法发生的免疫抑制。或者,可以在疫苗和免疫疗法的开发中利用红细胞介导的 CpG 递送。

这个研究有几个局限性。需要进一步的体内研究来全面了解红细胞-TLR9 如何调节红细胞吞噬作用后的先天炎症反应。尽管观察到 CpG 结合后 CD47 的掩蔽和形态学变化,但其他机制也可能有助于加速败血症期间红细胞的红细胞吞噬作用。在单细胞水平上分析脾脏、肝脏和骨髓中的红细胞吞噬细胞对于确定携带 CpG 的红细胞进行先天免疫调节的确切机制是必要的。此外,虽然没有观察到 CpG 结合后红细胞内的细胞质信号传导,但通过 TLR9 发生的功能和形态变化可能是红细胞膜上发生的间接信号传导事件的结果。RBC-TLR9 的进一步深入结构分析对于开发针对 RBC-TLR9 的特定抑制剂或疗法非常重要。

作者认为,在静息状态下,红细胞以细胞表面表达的TLR9 作为特定的 DNA 传感器有助于促进清除痕量 CpG 以防止非特异性炎症。然而,在循环 CpG过量的条件下——例如败血症和 COVID-19,RBC-TLR9 与 CpG 的结合会导致加速清除红细胞和炎症发生。这种先天免疫机制可能有利于清除受损的红细胞,并且可能在游离DNA 升高的病理状态下导致全身炎症和贫血的发展。红细胞借助TLR9识别CpG  DNA,为 红细胞作为免疫哨兵提供了真正的证据。近二十年的研究渐渐确认了去核细胞血小板在先天免疫和适应性免疫中的作用,这与确认红细胞具免疫功能的研究结果一致。因此需要进一步研究血小板、红细胞和凝血在先天免疫反应中的合作,才能真正更全面了解血液中的先天免疫机制。

参考文献:

DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia


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Genome Biol | 余佳团队首次描绘造血细胞中核内RNA结合蛋白分布图谱并揭示QKI5通过转录调控促进单核分化新机制

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2021年10月14日,中国医学科学院基础医学研究所余佳团队在Genome Biology期刊在线发表题为A global screening identifies chromatin-enriched RNA-binding proteins and the transcriptional regulatory activity of QKI5 during monocytic differentiation的研究论文。该研究首次全局性描绘了造血细胞中染色质富集型RBP的分布图谱,并对其染色质结合机制进行探究,鉴定出RBP QKI5通过转录调控促进单核细胞分化的新机制

更多解读:

作者首先利用亚细胞组分分离实验,在二种血细胞系K562和THP-1,及293T细胞中分离出染色质组分及可溶性核质组分,通过质谱分析共鉴定出257个染色质结合型RBP,其中52个RBP为三个细胞系共有,定义为染色质富集型RBP,占已注释RBP的9.6%,占染色质互作蛋白的13.8%,说明与染色质结合可能是核内RBP的固有属性。作者接下来筛选了其中造血分化相关的染色质富集型RBP,通过ChIP-seq和CLIP-seq实验对这类RBP的染色质互作机制进行探究,发现造血相关染色质富集型RBP在DNA/RNA不同区域或不同基因类型的分布具有特异性,并且DNA/RNA结合偏好性也各不相同。值得注意的是,这些RBP并不在原位同时结合DNA/RNA,其RNA结合位点通常在DNA结合位点5kb以上范围,提示造血相关染色质富集型RBP不倾向在原位进行转录/转录后协同调控,而是在DNA/RNA水平相对独立地行使不同调控作用。作者进一步对这些造血相关染色质富集型RBP的转录调控作用进行分析,发现QKI5, KHSRP, SETD1A在染色质背景下具有转录调控潜力,而QKI5调控的造血相关基因相对最为富集,且多数为单核分化相关基因,因此作者后续选择在单核细胞分化中对QKI5的功能及调控机制进行研究。

通过在人脐带血来源CD34+造血干祖细胞(HSPCs)中敲低/过表达野生型及RNA结合功能缺陷突变体,作者证明了QKI5可以不依赖于RNA结合的方式促进单核分化。机制上,通过RNase treated ChIP-qPCR实验证明QKI5在染色质上的富集不依赖于RNA分子;并通过QKI5 ChIP motif附近的转录因子(TF)motif筛选结合QKI5 Co-IP质谱分析,证明QKI5不通过相关TF的募集结合染色质。进一步,作者进行了DNA EMSA实验,在体外证明QKI5可直接结合DNA,又同时通过nuclear run-on实验,在体内证明QKI5可控制靶基因的转录起始,结合靶基因新生成转录本检测,揭示QKI5可直接结合染色质促进下游基因转录。最后,作者通过双荧光报告实验及Rescue实验,证明QKI5可通过调控靶基因例如CXCL2的转录,促进单核分化进程。

该研究描绘了造血细胞中RNA结合蛋白的细胞核内分布图谱,系统性筛选出染色质富集型RBP,为后续核内RBP研究提供了开放性高通量数据资源;并首次鉴定出QKI5直接结合染色质促进转录的新机制,丰富了研究者对血液系统RNA结合蛋白功能机制的认识。


中国医学科学院基础医学研究所的余佳教授、王芳教授、王小爽副研究员是本文的通讯作者。中国医学科学院基础所任悦博士、霍悦博士生、李卫倩博士为本文的共同第一作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1186/s13059-021-02508-7


03


 Mol Cancer | 广州医科大学江华/徐令发现小儿急性髓系白血病新的预后标志物

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2021年10月26日,广州医科大学江华徐令共同通讯在Molecular Cancer(IF=27.40)在线发表题为“CircRNF220, not its linear cognate gene RNF220, regulates cell growth and is associated with relapse in pediatric acute myeloid leukemia”的研究论文,该研究表明 circRNF220 可以高效且特异地准确诊断小儿 AML,对复发预测有影响

更多解读:

急性髓系白血病(AML)是儿童恶性肿瘤中相对罕见的恶性肿瘤,占儿童期诊断的急性白血病病例不到五分之一。然而,与小儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 相比,它仍然是一种具有挑战性的疾病,预后较差。尽管在过去几十年中 AML 的诊断和治疗取得了巨大进步,但大约 40% 的 AML 儿童会出现短期复发。

在 AML 中,一些危险因素,例如年龄、细胞遗传学特征、白细胞计数 (WBC) 和微小残留病 (MRD),目前用于预后。然而,这些评估的协变量的预测价值有限,并且在成人中已普遍报道。很少在儿童患者群体中进行过评估 。因此,不仅准确及时的诊断,而且有价值的预后生物标志物和新的治疗算法对于小儿 AML 的临床管理都至关重要。

环状 RNA (circRNA) 是共价闭合的非线性 RNA 分子,由前体 mRNA 反向剪接产生,几十年来一直被认为是有缺陷的剪接产物。然而,circRNAs 是功能实体已经变得很明显。值得注意的是,大多数 circRNA 由不同数量的组成型外显子组成,是极其稳定的 RNA 分子,具有细胞类型或组织类型特异性的表达模式。由于其生物学特性以及它们通过多种机制参与肿瘤发生,例如 microRNA (miRNA) 海绵、RNP 结合或作为翻译模板,circRNA 在各种癌症中发挥着作为生物标志物的潜在作用。

新出现的证据表明,一些 circRNA 在 AML 中的作用已经确立。例如,circ-ANXA2在AML中上调,其敲低(KD)通过充当miR-23a-5p的有效microRNA海绵来抑制增殖、增强细胞凋亡并增加THP-1和KG-1细胞的化学敏感性。CircPAN3 被证实通过靶向 miR-153-5p/miR-183-5p/XIAP 轴和增强自噬活性来介导 AML 细胞中的阿霉素耐药。然而,值得注意的是,关于 circRNA 在小儿 AML 中的调节影响知之甚少。

在这里,该研究试图探索 circRNA 在小儿 AML 中所起的调节作用。该研究确定 circRNF220,一种源自 RING 域 E3 泛素连接酶基因 RNF220 的 circRNA,在小儿AML 中特异性上调,并且是 AML 进展所必需的。CircRNF220 KD 显著阻碍了原代小儿 AML 细胞的活动。此外,该研究发现circRNF220通过结合miR-30a,然后调节下游基因的表达,作为竞争性内源RNA发挥其调节功能。重要的是,该研究发现 circRNF220 不仅在其高灵敏度、特异性和诊断简单性方面优于当前标志物,而且还通过评估骨髓 (BM) 甚至外周血 (PB) 样本证明了早期复发的预后价值。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01395-7


04


Nat Nanotechnol | 马光辉/魏炜/马丁/李玉华使用三氧化二砷“仿生递送”助力白血病治疗

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2021年10月25日,中国科学院过程工程研究所马光辉魏炜北京大学马丁南方医科大学李玉华共同通讯在Nature Nanotechnology (IF=39)在线发表题为“Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects”的研究论文,该研究根据临床发现,来自不同白血病患者的癌细胞具有稳定且强 CD71 的表达特征,该研究设计了一种基于铁蛋白的 As 纳米药物 As@Fn,As@Fn 以非常高的亲和力与白血病细胞结合,并有效地将细胞毒性AsIII传递到大量不同的白血病细胞系和患者细胞中。此外,As@Fn 在多种细胞系来源的异种移植模型以及患者来源的异种移植模型中发挥了强大的抗白血病作用,在该模型中它始终优于金标准,显示其作为精准治疗各种白血病的潜力

更多解读:

白血病一直是人类健康的严重威胁,成人和儿童的存活率都很低。由于其复杂的发病机制和特点,白血病主要可根据病程(急性与慢性白血病)和白血病细胞来源(髓系与淋巴细胞白血病)分为多种类型。迄今为止,化疗仍然是临床上的主要治疗方式,针对不同的白血病类型,已经建立了许多基于化疗药物及其组合的方案。

在这些化疗药物中,三氧化二砷 (ATO) 是治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)的一线抗肿瘤药物,这是一种急性髓系白血病 (AML) 的亚型。作为药用形式,三价砷 (AsIII) 可以主要通过诱导细胞凋亡发挥抗白血病作用。然而,临床制剂中的 ATO 是一种离子剂(ATO 注射液),在体内可快速清除。这种脱靶分布总是会损害治疗指数并增加毒副作用。更严重的是,这种离子AsIII在其他类型的白血病细胞中的吸收效率甚至可能更低,从而将抗白血病应用限制在其他类型的白血病上。这种困境强调迫切需要开发新策略以有效地将AsIII输送到不同的白血病类型。

为实现这一目标,一种可能的方法是发现白血病细胞的新靶点并构建相应的 AsIII载体进行递送。虽然已经确定了一系列在白血病细胞上高表达的新靶点(例如 CD19、CD20 和 CD22),但是它们的表达特征(例如,丰度和稳定性)在白血病的不同类型和病程中差异很大。在载体构建方面,通常应合成纳米颗粒用于AsIII调节,并应结合靶配体(例如,抗体、肽)以结合白血病细胞 。不幸的是,由外源性材料合成的纳米载体总是会引起临床使用的安全问题,而复杂的配体结合过程为扩大生产和质量控制造成了进一步的障碍。

鉴于这些考虑,该研究在此发现了一个可靠的靶标,并利用其配体合理设计了一种仿生AsIII纳米载体,用于有效治疗多种白血病类型。简而言之,临床观察表明,来自具有多种白血病类型和病程的患者的白血病细胞经常以 CD71 的强表达为特征。

作为 CD71 配体,具有独特四级结构、内腔和热稳定性的铁蛋白被用来通过三价铁介导的配位过程来容纳AsIII。由此产生的 As@Fn 以高亲和力与几种类型的白血病细胞特异性结合,从而显著提高了AsIII的摄取并大大增强了细胞毒性。在细胞系衍生的异种移植(CDX)模型和患者衍生的异种移植(PDX)模型上,该研究系统地验证了这种策略可以表现出比 ATO 和其他化疗联合治疗更优越的抗白血病功效。

上述成果仍属于临床前研究,实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于Fn为人体内源组分并且ATO为已批准用药,该制剂具有较好临床转化潜力。

本论文通讯作者为马光辉研究员(中科院过程所)、马丁教授(北京大学)、魏炜研究员(中科院过程所)和李玉华教授(珠江医院);第一作者为王昌龙博士研究生(中科院过程所)、章伟博士(北京大学)和贺艳杰副主任医师(珠江医院)。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41565-021-00980-7


05


Cancer Commun  | 蒙国宇/黄金艳/陈竺/胡伟国在B细胞急性淋巴细胞白血病的发病机制取得新突破

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2021年10月26日,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室蒙国宇教授,浙江大学医学院黄金艳教授,上海交通大学医学院附属瑞金医院陈竺教授、胡伟国教授共同通讯在肿瘤权威杂志Cancer Communications(IF=10.39)上在线发表题为“DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) are required for oncogenic splicingin leukemia”的文章,在DUX4/IGH促进B淋巴细胞白血病(B-ALL)发生发展机制方面终于又取得新的突破。该研究首次阐述融合基因的高表达是如何导致基因组的不稳定,进而引起致癌异常拼接产生下游异常转录本(如白血病二次打击事件ERGalt)的分子机制,进一步加深了对于这类白血病的认识,对于未来的临床转化和治疗提供了新的方向

更多解读:

同源框基因几乎存在于所有的多细胞动物中,由同源框基因所编码的同源结构域是特异性识别靶基因序列的结合域,主要作为转录因子起基因调控的功能,能在精确的时空范围内识别并调节靶基因。DUX4(Double Homeobox 4)属于双同源盒转录因子家族,其同源结构域由HD1和HD2两部分组成。DUX4作为胚胎发育阶段的重要开关分子,在胚胎干细胞中活跃表达可活化胚胎基因组,但其在成肌细胞中的异常表达激活会促使细胞凋亡,并最终导致面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的发生。

除此之外,DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链(IGH)内部而形成的DUX4融合癌蛋白DUX4/IGH(缺乏DUX4的C端)已成为青少年急性淋巴细胞白血病的主要原因,因此阐明DUX4在正常和致癌情况下的调控和分子机制,有助于更好的指导临床的生化诊断和精准的分子生物学治疗。

上海血液学研究所在白血病领域20多年来的研究实践中取得了丰硕的科研成果和很高的国际学术地位。ATRA和ATO协同靶向成功地治愈APL的案例已成为业界典范,5年无病生存率达到85%。在其他类型白血病(AML、ALL、CML等)中也都有不凡的成果。这些成果大多都在临床上得到广泛应用,为基础研究积累了宝贵的知识库。上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室蒙国宇团队就立足在这些前人积累的宝库上,开辟新的研究道路,以“临床需求,临床转化”为思路,以甘坐冷板凳的精神,致力于通过基础研究解决临床问题,力行实践,深入研究。


多年来在B-ALL发病机制研究方面进行了一系列系统性的研究工作:在国际上首次解析出了DUX4-DNA的复合物结构,并在功能水平上验证了DUX4/IGH这一癌蛋白对下游靶基因的转录激活以及对B细胞分化的抑制、增殖等效应的影响(Dong et al,Leukemia, March 2018),首次在原子水平揭示DUX4/IGH 识别结合靶基因的全新机制(Dong et al, Leukemia, September 2018),这些发现不仅加深了人们对于白血病发病分子机制的认识,也为临床靶向治疗提供了理论基础和治疗靶点。为了深入全景式的揭示该类白血病的分子发病机制这块“硬骨头”,该团队在前期工作基础上继续深耕细作,艰难摸索,屡败屡战。


该项研究是蒙国宇/黄金艳/陈竺/胡伟国团队合作通过阐述DUX4/IGH类型白血病发病机制研究促进临床转化的新突破。文章利用生物信息学对临床数据进行进一步的挖掘,在B-ALL患者中鉴定出DUX4//IGH导致产生的,可能与白血病发病进程相关的异常转录本CLEC12Aalt和C6orf89alt,报道了在DUX4/IGH类型的白血病人中存在的包含重复的DRE-DRE位点的内含子保留事件。随后,通过未被揭示的DUX4/IGH的双同源框结构域与来自B-ALL内源性基因ERG的交联复合物结构,从原子水平展示了DUX4/IGH识别多个DRE位点并产生上述异常转录本的分子机制(图二、图三);并且揭示了一种与以往不同的DUX4/IGH与DNA动态结合新模式,对DUX4/IGH类白血病的发病机制提供了新的见解。

另外,该研究组还发现DUX4/IGH与DNA复合物通过交联构象将RAG1/2募集到DRE-DRE位点,进而催化白血病中的V(D)J -like的切割/重组和致癌剪接,是其下游靶基因异常转录本产生的原因(图二)。该团队通过长期以来通过对临床B-ALL患者的生存进行分析统计,将实验理论和临床实践的结果结合起来,系统的揭示了DUX4/IGH类型白血病发病的分子机制,并且发掘出一批对其它类型白血病的预后分层也具有指导意义的预后分子,这对于完善各类白血病的临床指导理论和诊疗方案都具有十分积极的指导意义。

这项研究在前期研究的基础上进一步阐释了DUX4/IGH这一癌蛋白导致该类型B-ALL发病的分子机制,首次提出了DUX4/IGH招募RAG1/2介导的致癌拼接机制模型,为临床治疗该类白血病提供了新的方向和思路。蒙国宇教授、浙江大学医学院黄金艳教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈竺教授、胡伟国教授为本文的共同通讯作者,瑞金医院博士后张浩、硕士研究生程诺、博士研究生李智慧和硕士研究生白玲为共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金委、上海市高峰高原计划、上海市东方学者、上海市广慈转化医学研究发展基金会等项目的支持,并得到上海市同步辐射光源(BL17U/18U/19U)工作人员在数据收集和分析中的帮助。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12234

参考文献:

1.  Zhang H, Cheng N, Li Z, Bai L, Fang C, Li Y,et al. DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) arerequired for oncogenic splicing in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Commun(Lond). 2021.

2.  Dong X, Zhang H, Cheng N, Li K, Meng G.DUX4HD2-DNAERG structure reveals new insight into DUX4-Responsive-Element.Leukemia. 2019;33(2):550-3.

3.  Dong X, Zhang W, Wu H, Huang J, Zhang M, WangP, et al. Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation. Leukemia.2018;32(6):1466-76.

4.  Wang P, Benhenda S, Wu H,Lallemand-Breitenbach V, Zhen T, Jollivet F, et al. RING tetramerization isrequired for nuclear body biogenesis and PML sumoylation. Naturecommunications. 2018;9(1):1277.

5.  Li Y, Ma X, Chen Z, Wu H, Wang P, Wu W, et al.B1 oligomerization regulates PML nuclear body biogenesis and leukemogenesis.Nature communications. 2019;10(1):3789.

6.  Li Y, Ma X, Meng G. PML nuclear bodybiogenesis and oligomerization-driven leukemogenesis. Blood Science.2020;2(1):7-10.

7.  Li Y, Ma X, Wu W, Chen Z, Meng G. PML NuclearBody Biogenesis, Carcinogenesis, and Targeted Therapy. Trends Cancer.2020;6(10):889-906.


06


Mol Cancer | 中山大学张弩/林颖发现三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点

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2021年10月25日,中山大学张弩林颖共同通讯在Molecular Cancer(IF=27.40)在线发表题为“CircCD44 plays oncogenic roles in triple-negative breast cancer by modulating the miR-502–5p/KRAS and IGF2BP2/Myc axes”的研究论文,该研究表明过度表达的 circCD44 促进了 TNBC 的进展。CircCD44 可能是 TNBC 患者的新型诊断和治疗标志物

更多解读:

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,发病率迅速增加。三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15%,具有最高的复发率、转移率和死亡率,并且缺乏有效的靶向治疗方案。 TNBCs缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达,对内分泌治疗、分子靶向治疗和现有化疗药物不敏感,增加了临床治疗的难度。

尽管许多靶向信号转导的试剂,如磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs) 和受体酪氨酸激酶 (RTKs) 已获得食品和药物管理局 (FDA) 的批准,但它们的治疗效果仍然令人失望,迫切需要为 TNBC 的早期诊断或靶向治疗确定新的分子标记。

最近,一些新发现的生物标志物,如肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 、microRNAs (miRNAs)和长链非编码 RNAs (lncRNAs),已被证明在 TNBC 中具有重要的预后价值。具体而言,环状 RNA(circRNA)因其在人类癌症(包括 TNBC)中的关键作用而引起了研究人员的注意。CircRNA 是闭合的单链环状转录物,没有 5' 帽或 3' 多聚(A)尾。

据报道,circRNA 广泛分布于物种中,并在肿瘤发生和癌症进展中发挥关键作用,例如 miRNA 海绵、RNA 结合蛋白 (RBP) 和蛋白质编码模板。鉴于其独特的生物学结构和重要功能,寻找具有高特异性和敏感性的circRNA将为TNBC的早期诊断、临床治疗和预后监测提供新的机会。迄今为止,已经报道了几种与 TNBC 相关的 circRNA。CircSEPT9 由 E2F1 和 EIF4A3 诱导,促进 TNBC 肿瘤发生并作为进展标志物。另一种 circRNA,circHER2,编码多肽并使 TNBC 对基于帕妥珠单抗的治疗重新敏感。尽管如此,circRNAs 在 TNBC 中的作用在很大程度上仍然是未知的。

在这项研究中,旨在确定新的 TNBC 生物标志物,以预测临床患者管理的预后和精确治疗的新目标。该研究确定 circCD44 通过 miR-502-5p/KRAS 和 IGF2BP2/C-Myc 信号促进 TNBC 进展,并表明 circCD44 是 TNBC 的潜在治疗靶点。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01444-1


07


Blood  | 北京大学张晓辉团队发现免疫性血小板减少症的潜在新治疗方法

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2021年10月19日,北京大学张晓辉团队在Blood(IF=22.11)在线发表题为“All-trans retinoic acid plus low-dose rituximab vs low-dose rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP”的研究论文,该研究结果表明,ATRA 加 LD-RTX 显著增加了整体和持续的反应,表明对皮质类固醇耐药或复发的成人 ITP 是一种有希望的治疗选择

更多解读:

原发性免疫性血小板减少症 (ITP) 是一种自身免疫性疾病,其特征是血小板破坏增加和血小板生成不足。皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 是一线治疗。大约三分之一的 ITP 患者未能达到恢复;此外,大多数对一线治疗有反应的患者会复发并需要进一步的二线治疗。然而,最佳的二线治疗仍不确定。

利妥昔单抗 (RTX),一种嵌合抗 CD20 单克隆抗体,可发挥其治疗效果通过 CD20 阳性 B 淋巴细胞的快速消耗和 T 细胞的调节,已经常用于 ITP 治疗。目前还没有 RTX 的金标准方案。已提出时间表,包括标准剂量 (SD)(每周 4 次给药 375 mg/m2)和低剂量 (LD)(每周 4 次给药 100 mg 平剂量)。先前使用 SD-RTX 的研究表明,总体反应 (OR) 接近 60%,持续反应 (SR) 为 30-40%。对 ITP 中 LD-RTX 的进行的荟萃分析显示具有可比性的 OR,与 SD-RTX 相比,LD-RTX 通常意味着显著减少支出(每 4 次输液疗程 10 000-40 000 美元)和更容易管理。这些优势表明 LD-RTX 可能是一种有希望的 ITP 治疗选择。然而,据报道,LD-RTX 单药治疗的中位反应时间 (TTR) 为 30 天,明显长于 SD-RTX(10.5 天)。

与 SD-RTX 相比,LD-RTX 的 SR 更低。此外,另一项研究报告称,对于皮质类固醇耐药或复发性 ITP 患者,在治疗 78 周内观察到 SD-RTX 和安慰剂在 OR 和治疗失败率方面没有差异,表明一般推荐使用不支持对皮质类固醇耐药或复发性 ITP 的 SD-RTX 单药治疗。根据 RTX 的药代动力学数据,增加剂量的 RTX 可能会保持浓度并延长 B 细胞的清除时间。额外剂量的 RTX被证明可以提高类风湿性关节炎和淋巴瘤治疗的疗效。

全反式视黄酸 (ATRA) 是维生素 A 的一种关键代谢物,参与细胞增殖和分化。ATRA 具有诱导巨核细胞 (MK) 分化的作用,之前进行了一项多中心随机试验,与达那唑单药治疗(200 mg 每天两次)相比,证明 ATRA(每天两次 10 毫克)和达那唑(每天两次 200 毫克)的组合实现了总体反应的改善(82%对比 44%;比值比 [OR] 5.95,95% CI 2.29-15.43)和 12 个月缓解(62% 对 25%;OR 4.94,95% CI 2.03-12.02)。

由于 RTX 和 ATRA 在治疗 ITP 方面具有不同的机制,LD-RTX(额外的 2 剂)和 ATRA 的组合可能基于针对血小板生成和破坏的“双击”机制协同工作,这可能会克服长 TTR 和提高LD-RTX的SR率。因此,该研究旨在确定 ATRA 加 LD-RTX 与 LD-RTX 单药治疗相比,对皮质类固醇耐药或复发性 ITP 患者的疗效和安全性。

该研究招募的患者以 2:1 的比例随机分为 2 组:112 名患者接受 LD-RTX 加 ATRA,56 名患者接受 LD-RTX 单药治疗。总体反应 (OR),定义为在至少两次不同的场合(至少相隔 7 天)确认达到 ≥ 30 ×109/L 的血小板计数,在没有任何其他 ITP 特异性治疗的情况下至少使基线血小板计数增加一倍。LD-RTX 加 ATRA 组 (80%)的OR 比 LD-RTX 单药治疗组 (59%) 的患者更多,并且在入组后 1 年内没有出血(组间差异,0.22;95% CI,0.07 至 0.36)。持续反应 (SR),定义为血小板计数维持 > 30 x 109/L,无出血,并且在入组后 1 年内达到 OR 后连续 6 个月不需要任何其他 ITP 特异性治疗,联合治疗组 68 名 (61%) 患者和单药治疗组 23 名 (41%) 患者实现了这一目标(组间差异,0.20;95% CI,0.04 至 0.35)。联合组最常见的 2 个 AE 是皮肤干燥和头痛或头晕。

总之,该研究结果表明,ATRA 加 LD-RTX 显著增加了整体和持续的反应,表明对皮质类固醇耐药或复发的成人 ITP 是一种有希望的治疗选择。

原文链接:

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2021013393/477386/All-trans-retinoic-acid-plus-low-dose-rituximab-vs?redirectedFrom=fulltext


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Cancer Cell | 鲁勇团队首次发现能防止肿瘤复发的Th9细胞治疗方法

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2021年10月21日,鲁勇课题组(现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine)再次在Cancer Cell上发表了题为Adoptive cell therapy with tumor-specific Th9 cells induces viral mimicry to eliminate antigen-loss variant tumor cells的研究论文,首次报道了肿瘤特异性 Th9 细胞 (TCR-Th9 或 CAR-Th9) 可以根除含有特异性抗原丢失癌细胞的晚期恶性肿瘤。

更多解读:

在该项工作中,研究人员首次发现在晚期恶性肿瘤中的细胞免疫治疗中,使用传统的CAR-T或者TCR-T虽然在前期都能产生良好的抗肿瘤作用。不幸的是这些治疗总是伴随着后期的肿瘤的复发,而且T细胞治疗剂量增加5-10倍 (high dose) 也不能有效的控制肿瘤复发。

非常有趣的是当使用Th1高剂量或者Th17细胞进行治疗时,复发的黑色素肿瘤大面积肿瘤组织由原先的黑色变成了白色。研究者通过大量实验发现这是因为T细胞攻击的名叫TRP-1的抗原发生了丢失,而TRP-1蛋白是黑色素瘤产生黑色素时必须的。当黑色素瘤发生TRP-1抗原逃逸时,肿瘤停止产生黑色素,其颜色也随后自发发生了变化。

类似于这样的抗原丢失情况在文中使用的多种肿瘤模型中都很常见。但是研究者发现只有使用肿瘤特异性的Th9细胞进行治疗时,能治愈这些晚期肿瘤,且不会出现复发的情况。研究发现Th9 细胞除了通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞外,具备其他类型T细胞没有的特性(机理总结见下图):即可以通过eATP-ERVs-TLR3/Mavs途径刺激招募到肿瘤中的单核细胞释放一型干扰素(Type I IFN)进而激活宿主自身免疫系统杀伤抗原丢失的肿瘤细胞,最终达到彻底根除肿瘤的目的。这种能激活达到如此强度的自身免疫系统杀伤能力的T细胞目前只发现存在于Th9细胞治疗中。这项工作的意义在于为过继性细胞治疗中出现的抗原丢失临床问题提出了切实具体的解决方案,具有极高的转化意义和临床应用价值。


原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.011


09


Cell | RNA结合蛋白ERα可以支持肿瘤细胞生存和抵抗抗癌药物

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近日,来自美国加州大学旧金山分校Davide Ruggero研究组在Cell上发表题为ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance的文章,发现ERα可以与RNA相结合,这也是肿瘤耐药性的分子基础

更多解读:

有报道指出,ERα是一类核质穿梭蛋白(nucleocytoplasmic shuttling protein),可以在细胞核与细胞质之间自由而迅速的移动【1】。为了研究ERα在细胞核之外行使何种功能,作者通过免疫共沉淀联合质谱的方法,发现ERα可以与多种RNA结合蛋白发生蛋白质相互作用。为了确定ERα是否也是一类RNA结合蛋白,作者通过oligo(dT) 珠子pull down实验确定,在乳腺癌细胞系MCF7 和T47D中,ERα都可以与大量poly(A) RNA相结合。

接下来,作者研究ERα是直接与RNA结合,还是通过其它分子介导。作者通过的辐射交联和免疫共沉淀(ultraviolet radiation cross-linking and co-immunoprecipitation ,简称CLIP)方法,明确发现ERα-RNA复合物,这也是ERα与RNA直接相互作用的有力证据。另外,作者还进一步研究确定259-262位氨基酸是ERα与RNA的结合部位。

再下来,作者集中研究上述确定的ERα的RNA结合活性的具体功能。作者在乳腺癌细胞系MCF7 和T47D中突变其RNA结合区域后,发现癌细胞的增殖速率明显降低。随后,作者通过CRISPRi 筛选的方法,在一组sgRNA库中,筛选出MCL1,eIF4G2和XBP1这三种蛋白,其对应RNA可以与ERα相结合,并且参与细胞周期和凋亡进程。其中,XBP1是一类重要的转录因子,它的剪切后形态(也称XBP1s)转录活性更加强大,在压力作用下可以促进细胞生存,在多种癌细胞中,当然也包括乳腺癌,是作为原癌基因而存在的【2】。作者还发现,在MCF7细胞系上抑制ERα的RNA结合活性,基本上可以完全抑制XBP1的RNA在内质网上的剪切装配。另外,MCL1是BCL-2抗凋亡蛋白家族成员,而eIF4G2参与细胞生长相关蛋白的翻译过程。作者也确定,在MCF7细胞系上抑制ERα的RNA结合活性,同样也可以显著抑制MCL1和eIF4G2的翻译。这些工作最终说明,ERα的RNA结合活性,可以调控多种分子的转录后修饰,包括抑制XBP1的剪切,和阻碍MCL1和eIF4G2的表达。

最后,作者研究上述机制在乳腺癌抗药性中的具体作用。作者发现,在ERα+的乳腺癌病人病灶中,ERα的转录后修饰靶点,如MCL1,eIF4G2和XBP1与正常人群相比,表达水平均有显著升高。另外,在长期它莫昔芬处理后的低敏感MCF7细胞系中,它莫昔芬的药效,包括阻断细胞周期和诱导细胞凋亡,都被一定程度的拮抗了。最后,作者在NSG小鼠中移植ERα的RNA结合区域突变的TamR 细胞,发现与移植野生型细胞的对照小鼠相比,实验组小鼠肿瘤生长明显减缓,它莫昔芬的药效也明显增强。

综上所述,作者通过多种细胞和生化手段确定,乳腺癌关键转录因子ERα可以与RNA直接结合,其RNA结合活性多种转录后修饰过程中,包括XBP1的剪切和MCL1、eIF4G2的表达等,具有至关重要的作用,也因此调控肿瘤细胞的生长和抗癌药物的药效。


原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036

参考文献:

1. Lombardi, M., Castoria, G., Migliaccio, A., Barone, M.V., Di Stasio, R., Cio- ciola, A., Bottero, D., Yamaguchi, H., Appella, E., and Auricchio, F. (2008). Hor- mone-dependent nuclear export of estradiol receptor and DNA synthesis in breast cancer cells. J. Cell Biol. 182, 327–340.

2. Walter, P., and Ron, D. (2011). The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science 334, 1081–1086.


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Nat Nanotech | 纳米光遗传学技术实现安全精准的抗癌细胞免疫疗法

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2021年10月25日,德州农工大学周育斌教授团队与 University of Massachusetts Medical School韩纲教授团队及Texas A&M University黄韵教授团队合作(文章的共同第一作者为Nhung Nguyen博士和黄凯博士),在Nature Nanotechnology发表题为Nano-optogenetic engineering of CAR T-cells for precision immunotherapy with enhanced safety的研究论文,报道了利用纳米光遗传学技术远程体外操控CAR-T细胞实现安全精准的细胞免疫疗法。该研究对CAR-T 细胞进行优化设计,获得了对蓝光或者近红外光响应的 CAR-T 细胞 (命名为LiCAR-T) 。LiCAR-T细胞与肿瘤抗原结合后,能够在深组织穿透的红外光的激活下,实现对肿瘤免疫反应的时空精准操控,从而实现了安全精准的细胞免疫疗法


更多解读:

研究人员利用已被 FDA 批准的抗 CD19 CAR-T 细胞免疫疗法为例,针对CD19阳性的肿瘤细胞,对T细胞进行工程设计,引入光控组件。同时,为了证明纳米光遗传学技术无线操控体内细胞免疫疗法的可行性,研究人员进一步将 LiCAR-T 与高效上转换纳米颗粒结合,实现近红外光对免疫反应的远程无线操控。利用上转换纳米材料作为光传感器,可将组织穿透能力强的近红外光转换成蓝光,进而原位激活LiCAR-T 细胞,实现了对细胞免疫疗法的时空精准操控,从而避免了当前免疫疗法的相关副作用,大大提高了免疫疗法的安全性。


研究伊始,为了实现对T细胞的光控激活,研究人员通过工程手段将嵌合抗原受体功能区块拆分成两个模块,并在两个模块上分别安装光控组件,即燕麦来源的 light-oxygen-voltage domain 2 (LOV2)-ssrA/sspB光控二元异聚组件。光控组件能够在蓝光激发下,将两个模块合并成一个完整的功能性嵌合抗原受体,恢复T细胞的活性。为了实时追踪两个模块在细胞内的表达,研究人员分布在两个模块上标记了荧光蛋白,模块1上标记的是GFP、模块2上标记的是mCherry。随后,研究人员通过细胞荧光成像发现,虽然两个模块都能在细胞内成功表达,然而模块1并不能集中表达在细胞膜上,并且模块2倾向于集中在细胞核附近。这不利于实现对T细胞的高效激活。


为了提高模块1在细胞膜上的特异性表达,研究人员在模块1中插入内质网输运信使肽,以增强其对细胞膜的靶向性。同时,为了减小模块2在细胞核区域的聚集,研究人员在模块2中插入细胞核输出信使。通过这两种优化手段,研究人员开发出第二代LiCAR工具。利用荧光成像,研究人员证实模块1对细胞膜的靶向性显著增强,并且模块2显著减小了在细胞核区域的聚集。在此基础上,研究人员进一步对模块2进行了优化,增强了其与模块1的光照合并性能。


然而,研究人员在检验LiCAR工具对T细胞的光特异性激活效果时发现,第二代LiCAR工具虽然能够在光照条件下高效激活T细胞,但是仍然具有较为明显的暗活性,即在未接受光照的条件下T细胞仍然激活。而T细胞的暗活性有可能加剧细胞因子释放综合征及“在靶/脱肿瘤”细胞毒性等副作用。为了解决这一问题,研究人员进一步对第二代LiCAR工具中模块2的光控组件sspB进行工程化改造,获得第三代LiCAR工具。相比于第二代LiCAR工具,第三代LiCAR工具的暗活性显著降低,并且仍然保持了较高的光激活活性。


在获得了具有良好光特异性激活的LiCAR-T细胞后,研究人员首先在体外条件下验证了LiCAR-T细胞对肿瘤细胞的光激活免疫杀伤。研究人员以人源外周血单核细胞 (PBMC) 的 CD8+ T 细胞为基础,设计表达了具有光控组件的LiCAR-T细胞。研究发现,在无蓝光照射的条件下,LiCAR-T细胞并未被激活;而LiCAR-T细胞在蓝光的照射下,表现出与传统CAR-T细胞对特异抗原表达的肿瘤细胞相当的杀伤效果。而对于无特异抗原表达的肿瘤细胞,无论光照与否,LiCAR-T细胞均未被激活。这些结果证实,LiCAR-T 细胞能够在肿瘤抗原和光照的双重刺激下,特异、且严格的杀伤肿瘤细胞。


为了实现使用LiCAR-T细胞治疗深组织肿瘤的目的,研究人员创造性地将LiCAR-T细胞与上转换纳米颗粒结合起来,利用上转换纳米颗粒将红外激发光转换为蓝光,原位激活LiCAR-T细胞,从而解决了传统光遗传学工具受制于组织穿透深度浅的可见光激发的缺点,并实现了无线操控的纳米光遗传学技术。研究人员首先构建了CD19+ B16-OVA-hCD19和CD19- B16-OVA小鼠肿瘤模型。待肿瘤形成后,分别在肿瘤部位,注射上转换纳米颗粒和LiCAR-T细胞。为了提高上转换纳米颗粒的发光性能,研究人员合成了高浓度Yb3+掺杂的大尺寸NaYbF4:0.5%Tm@NaYF4上转换纳米盘(底部直径约200 nm,高度约85 nm)。通过提高Yb3+的掺杂浓度及增加纳米颗粒尺寸,使得上转换纳米盘的发光强度相对于传统的30 nm粒径的NaYF4:30%Yb,0.5%Tm@NaYF4纳米颗粒,提高了约4.5倍。在980 nm波长的近红外光照射下,该上转换纳米盘发出蓝光,原位激活LiCAR-T细胞,对小鼠CD19+肿瘤细胞具有高效的杀伤效果;而在无光照或CD19-的条件下,LiCAR-T细胞不具有肿瘤杀伤效果。在肿瘤瘤原位注射LiCAR-T细胞的基础上,研究人员还进行了静脉注射LiCAR-T细胞,配合瘤内注射或与LiCAR-T细胞共注射的上转换纳米颗粒,利用近红外光可控激活免疫反应,同样实现了对小鼠肿瘤的有效抑制。


随后,研究人员验证了LiCAR-T细胞能够有效避免传统CAR-T细胞免疫治疗的副作用。特别针对“在靶/脱肿瘤” (“on-target, off-tumor”)细胞毒性及细胞因子释放综合征(CRS),研究人员通过对比LiCAR-T细胞和常规T细胞对小鼠B细胞发育的影响及对小鼠体内细胞因子水平的影响,证实了LiCAR-T细胞能够实现更加安全可控的细胞免疫疗法。

值得一提的是,该合作团队深耕纳米光遗传学技术,近年来在该领域取得了一系列研究进展。其中,2015年,该合作团队将上转换纳米颗粒结合到树突状细胞表面,利用上转换纳米颗粒将红外光转换为蓝光,原位激活树突状细胞膜上的钙离子通道,对树突状细胞引起的免疫反应实现了无线操控【1】。此外,该合作团队还利用上转换纳米颗粒介导的纳米光遗传技术对细胞坏死性凋亡和细胞焦亡进行无线操控,用于治疗肿瘤(详见BioArt报道:Adv Sci | 新型合成生物学工具实现用光遥控细胞焦亡和坏死性凋亡)【2】。同时,该合作团队还开发了利用纳米光遗传学技术无线操控光敏蛋白实现对肿瘤的可控免疫治疗(详见BioArt报道:Nat Chem Biol | 新型光遗传学工具cpLOV2助力远程基因工程控制和精准细胞免疫疗法)【3】。

综上,该研究巧妙的利用纳米光遗产学技术时空操控LiCAR-T细胞活性,从而助力精准操控的细胞免疫疗法。同时,与上转换纳米颗粒结合使用,利用近红外光实现对深组织免疫反应的无线操控,能够克服传统光遗传学技术组织穿透能力差的缺点。上述LiCAR-T细胞能够有效避免传统CAR-T细胞免疫疗法中“在靶/脱肿瘤”细胞毒性及CRS等毒副作用,显著提高了细胞免疫疗法的安全性。这种可远程控制的纳米光遗传学技术将不仅为研究嵌合抗原介导的抗肿瘤免疫提供独特的研究手段,还为开发智能免疫疗法和提供个性化抗癌治疗奠定了临床转化基础。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41565-021-00982-5

参考文献:

1. He, L. et al. Near-infrared photoactivatable control of Ca(2+) signaling and optogenetic immunomodulation. eLife 2015 (4): e10024.

2. He, L. et al. Optogenetic Control of Non-Apoptotic Cell Death. Advanced Science 2021: 2100424.

3. He, L. et al. Circularly permuted LOV2 as a modular domain for optogenetic engineering. Nature Chemical Biology 2021,17(8):915-23.


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Cancer Res | 刘雯/杨云龙合作报道高血糖通过巨核细胞促进肿瘤转移的新机制

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近日,复旦大学刘雯教授及杨云龙研究员(第一作者是吴碧颖硕士)在Cancer Research上在线发表了题Megakaryocytes mediate hyperglycemia-induced tumor metastasis的文章,研究者发现高血糖通过影响巨核细胞中GRP75使血小板产生促肿瘤转移表型,并验证了相关信号通路作为抗转移治疗靶点的可行性

更多解读:

研究者利用高血糖诱导转移的小鼠模型,观察到肿瘤细胞中的葡萄糖转运体与转移瘤大小相关,但与转移率无关。提示葡萄糖可能通过非肿瘤细胞影响转移效率。作者们进一步发现,高血糖小鼠中血小板显著激活,而将高血糖小鼠的血小板与无处理的肿瘤细胞共同注射入健康小鼠,也会产生转移率增高的现象,显示出高血糖条件下血小板的促转移表型。

通过分离骨髓原代巨核细胞,及一系列分子生物学实验,作者们发现,高血糖可在巨核细胞中通过转录因子MYC显著上调GRP75的表达。GRP75作为受葡萄糖调节的细胞内钙离子控制蛋白,在血小板生成后,可通过Ca2+-PKCα 通路激活血小板,增进其与肿瘤细胞的结合,促进肿瘤的转移效率。抑制血小板活性或抑制GRP75可阻断高血糖导致的促转移效果。

最后,在饮用5%葡萄糖水的健康志愿者中,血小板中的GRP75显著增高,血小板活性显著增强。这些血小板可以在裸鼠肿瘤转移模型中显示出促转移表型。作者们使用多种转移模型,验证了葡萄糖-巨核细胞-MYC-GRP75-Ca2+-PKCα信号轴在激活血小板并间接促进肿瘤转移中的作用。

该工作首次发现高血糖通过影响巨核细胞促进血小板活化,以间接形式驱动肿瘤转移。GRP75蛋白作为受葡萄糖调节的信号,将血小板切换为促转移表型。这条信号轴可能作为药物靶点,治疗各类实体瘤转移。该工作还提示,宿主与肿瘤之间的相互作用可以发生在比肿瘤微环境更大的尺度上,增加了我们对肿瘤转移复杂性的认知。

原文链接:

https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/0008-5472.CAN-21-1180


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Cancer Cell | 韩冷/景莹课题组合作揭示嵌合抗原受体细胞疗法的靶向非肿瘤效应相关毒性

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2021年10月21日,美国Texas A&M大学韩冷教授和上海交通大学医学院临床研究中心景莹副研究员合作在Cancer Cell上以Letter的形式发表题为Expression of chimeric antigen receptor therapy targets detected by single-cell sequencing of normal cells may contribute to off-tumor toxicity的研究,该研究利用了两个独立的包含多种正常人类组织的单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 数据集(human cell landscape, HCL3 和adult human cell atlas, AHCA4), 从单细胞层面全面的评估CAR细胞疗法的单靶标和双靶标在多种组织中的不同细胞群中的表达/共表达水平,从靶向非肿瘤效应的角度来评估该CAR靶标的潜在毒性风险。作者们还开发了一个可供研究者对感兴趣的CAR细胞疗法单靶标和双靶标进行直接搜索的在线数据库。该研究首次从多种正常组织的单细胞表达水平来全面的绘制CAR细胞疗法靶标的毒性图谱,将为CAR细胞疗法的设计提供新的参考和思路。

更多解读:

该研究中,作者们分析了2个已经批准的和69个已经在临床试验中测试的CAR细胞疗法靶标以及以前的研究预测的相对安全的520个潜在CAR靶标【1】。通过分析两个独立的单细胞样本集的342,755和84,363个细胞中CAR靶标表达水平,作者们发现分别有92个(来自HCL)和88个(来自AHCA)靶标在超过三个正常组织中有超过100个和2%的细胞中表达,提示这些靶标的潜在靶向非肿瘤效应相关毒性风险高,并且该两个单细胞数据集鉴定到的高风险CAR靶标基因高度重合。值得注意的是,bulk层面的数据分析提示CAR靶标在某些组织低表达【1】,而作者们采用的单细胞分析方法却鉴定出这些CAR靶标在特定组织中部分细胞群中表达,例如,EGFR、KDR、PSCA等基因。

作者们还进一步分析了CAR logical ‘and’设计的双靶标中的两个基因在单细胞层面的共表达情况,鉴定出多个潜在的毒性风险双靶标。为了方便研究者们根据自己研究的特点来利用该研究结果,作者们开发了一个CAR靶标基因单细胞毒性平台(https://hanlab.tamhsc.edu/CARTSC/)。研究者可以直接浏览和搜索单个CAR靶标和CAR双靶标在多个组织中单细胞层面的表达水平,还能够根据自己的研究改变阈值来定义潜在高毒性风险的CAR靶标和组织。该研究将极大的促进和帮助研究者设计出毒性较低的CAR细胞疗法,也为医生和患者提前预判特定CAR细胞疗法出现毒性的风险组织提供了强有力的理论依据。

景莹副研究员(www.yingjinglab.com)为该文的第一作者和共同通讯作者,韩冷教授课题组刘源博士为该文的共同第一作者,韩冷教授为该文的通讯作者。叶幼琼,Yun Huang,Yubin Zhou,Michael R. Green,Gordon B. Mills等教授也对此文做出了大量贡献。

原文链接:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00505-5

参考文献:

1. MacKay, M. et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nat. Biotechnol. 38, 233–244 (2020).




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资料整理:西湖生物医药综合办公室

文章来源:公开信息搜集