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国家药监局药审中心关于公开征求ICH指导原则《S1B(R1)：药物致癌性试验：S1B增补文件》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=2b8584ea2fac8777
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常见一般性技术问题解答
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=6a0a12fd7cc65d00
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针对普通肥胖患者，FDA今日批准2014年以来首款新减肥药！
6月5日，美国FDA宣布，批准诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）注射液（每周一次，2.4 mg），与降低热量摄入和增加锻炼联用，长期控制肥胖症或超重并携带至少一种体重相关症状成人患者的体重。新闻稿指出，这一皮下注射药物是自2014年以来，美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。它的适用患者为身体质量指数（BMI）超过27且患有一种体重相关疾病的超重患者，或BMI超过30的肥胖症患者。在此前进行的多项临床试验中，它将患者的体重平均减轻15公斤以上。
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治疗帕金森病，拜耳创新细胞疗法和基因疗法进入临床试验
6月8日，拜耳公司（Bayer）宣布，旗下BlueRock Therapeutics（BlueRock）公司在1期临床试验中，成功地将多能干细胞生成的多巴胺能神经元疗法DA01首次移植给一名帕金森病患者。同时，旗下的Asklepios Biopharmaceuticals（AskBio）公司也正在推进治疗帕金森病的基因疗法，目前正在一项正在进行的1b期临床研究中招募和评估患者。
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KRAS抑制剂！勤浩医药获得在中国的首个IND批件
中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，勤浩医药（Gen House）的1类新药GH35片获得两项临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。根据勤浩医药新闻稿，GH35是一款在研KRAS G12C抑制剂，该药获批临床意味着勤浩医药获得了在中国的首个IND批件。
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不吃药不做手术，FDA批准缓解骨关节炎疼痛新技术
6月9日，CyMedica Orthopedics公司宣布，美国FDA已批准其IntelliHab系统的监管申请，用于缓解膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis）疼痛。IntelliHab系统是一个在家中使用的治疗和数字健康生态系统，它为寻求缓解膝关节骨关节炎疼痛的患者引入了一种非阿片类的非侵入性治疗选择，同时能够远程向医生提供实时进展数据。
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辉瑞肺炎球菌20价结合疫苗获美国FDA批准
辉瑞公司（Pfizer）日前宣布，美国FDA已批准Prevnar 20（肺炎球菌20价结合疫苗）上市，用于在18岁及以上成人中预防由疫苗中20种肺炎球菌血清型引起的侵袭性疾病和肺炎。
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重磅！FDA批准阿尔茨海默症药物Aducanumab上市，近 20 年来首个新疗法
6月7日，美国FDA宣布批准渤健公司阿尔茨海默病在研药物Aducanumab上市。该药成为近 20 年来阿尔茨海默症的首个新疗法, 并且是首个通过靶向消除成团的阿尔茨海默症分子标记物 β-amyloid蛋白来减少认知能力下降的药物。
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全球首个用于治疗慢性阻塞性肺病的肺干细胞新药IND获批， 即将启动II期临床
据国家药品监督管理局药品审评中心官网公布消息，吉美瑞生（开曼）旗下子公司仙荷医学研发的REGEND001细胞自体回输制剂，于2021年6月4日获得药监局颁发的《药物临床试验批准通知书》（批件号：CXSL2100091），用于开展针对肺弥散功能障碍的慢性阻塞性肺病（COPD）的临床试验。该临床试验采用随机、盲法、安慰剂对照设计，属于传统意义上临床II/III期。这是吉美瑞生继去年获得特发性肺纤维化 (IPF)药物临床试验批准通知书后，又一重大的里程碑进展。
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国内首款自主研发的ADC获批，用于治疗胃癌
6月9日，中国国家药监局（NMPA）宣布，荣昌生物申请的注射用维迪西妥（商品名：爱地希），已通过优先审评审批程序附条件批准上市。维迪西妥单抗是一款偶联药物（ADC），适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
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治疗抑郁症，绿叶制药1类新药递交上市申请
6月10日，绿叶制药宣布，其研发的1类新药盐酸安舒法辛缓释片（LY03005）的上市申请，已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理。根据新闻稿，LY03005用于治疗抑郁症，是从药物作用机制到临床效果均被证实的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRIs），为“first-in-class”产品。
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肿瘤疫苗获得FDA快速通道指定，用于治疗复发性胶质瘤
近日，VBI VACCINES公司宣布，以粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)为佐剂的VBI-1901被FDA授予快速通道指定，用于治疗首次复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者。
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百济神州「泽布替尼胶囊」新适应症即将获批
6月7日，国家药监局官网显示百济神州泽布替尼胶囊新适应上市申请（受理号CXHS2000037）已处于“在审批”阶段，将于近期获得NMPA批准。用于治疗成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者，这将会是该产品获批的第3个适应症。
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阿斯利康「奥拉帕利片」新适应症即将获批，治疗前列腺癌
6月7日，国家药监局官网显示，阿斯利康奥拉帕利片新适应症上市申请（受理号：JXHS2100001）已处于“在审批”阶段，将于近期获得NMPA批准。
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恒瑞PD-1新适应症即将获批：一线治疗鼻咽癌
6月7日，国家药监局官网显示，恒瑞注射用卡瑞利珠单抗新适应症（注册分类：2.2） 上市申请（受理号：CXSS2000055）已处于“在审批”状态，有望近期获得NMPA批准。
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百济神州PD-1第7项适应症上市申请获受理
6月8日，百济神州宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗注射液）用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者的新适应症上市申请。这是替雷利珠单抗申报上市的第7项适应症。
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首仿！恒瑞医药「阿齐沙坦片」即将获批上市
近日，国家药监局官网显示，恒瑞医药按注册分类3申报的阿齐沙坦片上市申请（受理号：CYHS1700170/1）已处于“在审批”阶段，将于近期获NMPA批准上市，用于治疗高血压。上市后，将会是国内首家，也是首仿品种。
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和黄医药「索凡替尼胶囊」新适应症即将获批
6月8日，国家药监局官网显示，和黄医药索凡替尼胶囊新适应症上市申请（受理号：CXHS2000028）已处于“在审批”阶段，将于近期获得NMPA批准，用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤患者。
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泽璟制药多纳非尼获批上市！首个国产肝癌一线靶向药
6月9日，泽璟制药1类新药甲苯磺酸多纳非尼片已获得国家药监局批准上市（受理号：CXHS2000010），用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
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强生抗FcRn抗体在华申报临床
近日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示，强生公司（Johnson & Johnson）已在中国提交1类生物新药nipocalimab注射液的临床试验申请，并获得CDE受理。公开资料显示，nipocalimab（M281）是一款经过临床验证的潜在“best-in-class”抗FcRn抗体，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力。
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第四代EGFR靶向疗法，福沃药业首个1类新药在中国获批临床
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，由福沃药业自主研发的第四代EGFR小分子靶向药FWD1509在中国获批临床，适应症为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。FWD1509是一款口服小分子EGFR靶向抑制剂，也是福沃药业自主研发的首款1类创新药。
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杨森BCMA/CD3双抗在中国获批临床
中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司的1类生物新药teclistamab注射液已获批临床，针对多发性骨髓瘤（MM）。这是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和T淋巴细胞表面CD3受体的双特异性抗体，此前已在美国获得FDA授予治疗多发性骨髓瘤的突破性疗法认定，并获欧洲药品管理局（EMA）颁发的优先药物资格（PRIME）。
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诺诚健华泛FGFR抑制剂获FDA孤儿药资格
6月10日，诺诚健华宣布，其自主研发的高选择性泛FGFR抑制剂gunagratinib（ICP-192）获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。Gunagratinib是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。
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百时美施贵宝纳武利尤单抗与伊匹木单抗免疫组合疗法在中国获批
6月10日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，百时美施贵宝（BMS）的免疫组合疗法获得药品批准文号。2020年12月，该组合疗法拟用于治疗初治的不可切除的非上皮样型恶性胸膜间皮瘤成人患者的上市申请（JXSS2000056/JXSS2000054）获得药品审评中心（CDE）纳入优先审评。此次获得的批准文号关联受理号和该注册受理号一致，意味着纳武利尤单抗与伊匹木单抗的免疫组合疗法用于治疗胸膜间皮瘤正式在中国获批。
ASCO | 特定三阴性乳腺癌患者总生存期翻倍，Trop-2抗体偶联药物3期结果积极
6月5日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司在ASCO年会上公布了其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），在治疗复发或难治性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的3期临床试验中的最新结果。在此前只接受过一种全身性治疗的转移性患者亚群中，Trodelvy将患者疾病或死亡风险降低59%（HR: 0.41; 95% CI: 0.22-0.76）。接受Trodelvy治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，化疗组为1.5个月。
ASCO | 特定肺癌患者5年生存率43%，重磅PD-L1疗法长期疗效显著
6月5日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，其重磅PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）在治疗III期（stage III）非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验中表现出显著的长期疗效。事后分析显示，接受Imfinzi治疗的患者的估计5年生存率为42.9%，而安慰剂组为33.4%。Imfinzi组的中位总生存期为47.5个月，而安慰剂组为29.1个月。这一结果今天在ASCO年会上公布。
ASCO | 创新胃癌一线疗法降低死亡风险40%，再鼎拥有大中华区权益
6月5日，安进（Amgen）公司在ASCO年会上公布了其在研抗FGFR2b单克隆抗体疗法bemarituzumab在2期临床试验中的最新结果。试验结果表明，在中位随访时间为12.5个月时，接受bemarituzumab和化疗一线治疗的FGFR2b阳性，HER2阴性胃癌或胃食管结合部癌（GEJ）患者的中位总生存期（OS）为19.2个月，化疗组这一数值为13.5个月（n=155，HR=0.6，95% CI：0.38，0.94）。添加bemarituzumab将患者的中位OS延长了5.7个月。
ASCO | 针对非小细胞肺癌，HER3靶向ADC初步临床结果积极
6月5日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，其靶向HER3的在研抗体偶联药物（ADC）patritumab deruxtecan，在治疗携带耐药性EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验中显示出有潜力的临床活性。此项结果在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO21）上进行了口头报告。这项研究的数据为最近在类似患者人群中启动的关键性Herthena-Lung01试验设计提供了支持。
ASCO | 特定胰腺癌患者缓解率为42%，创新双特异性抗体疗法初步临床结果积极
日前，Merus公司在ASCO年会上公布了其在研双特异性抗体疗法zenocutuzumab的最新临床试验结果。在治疗NRG1融合阳性的胰腺癌患者时，zenocutuzumab达到42%（5/12）的确认总缓解率。在治疗NRG1融合阳性的非小细胞肺癌患者时，zenocutuzumab达到25%的ORR。Zenocutuzumab是一款同时靶向HER2和HER3受体的双特异性抗体，旨在精准治疗NRG1融合阳性的实体瘤患者。
11名色素性视网膜炎接受光遗传基因治疗后，维持了一年的视力改善
6月5日，一家临床阶段的生物制药公司Nanoscope Therapeutics宣布，所有受评估的晚期色素性视网膜炎（RP）患者在之前使用光敏多特征视蛋白（MCO）基因疗法的1/2a期临床研究中接受单次玻璃体内注射后，他们的视力改善情况已经维持了一年。
安全性同类最佳！普瑞金ASCO年会公开靶向BCMA CAR-T细胞疗法最新临床数据
普瑞金公司在ASCO2021年会上公开了靶向BCMA CAR-T细胞注射液在河南省肿瘤医院进行的非注册临床研究最新数据，该疗法在治疗34例多发性骨髓瘤患者的临床研究中获得了88.2% 的客观缓解率（ORR），其中56%的病患达到严格的完全缓解（sCR）。中位无复发生存期(mPFS)更新至13.9个月，中位缓解时间(mDoR)更新至13.3个月。此外，该产品在临床研究中展现出了非常好的安全性，34例患者中仅有1例（2.9%）发生了3级CRS反应，其余均为3级以下；仅1例患者在CAR-T治疗后使用了托珠单抗以应对CRS不良反应。
恒瑞吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗术前治疗乳腺癌III期研究成功
6月5日，恒瑞发布公告，马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗加多西他赛术前治疗早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究（HR-BLTN-III-NeoBC 研究）， 主要研究终点-总体病理完全缓解（tpCR）达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于早期或局部晚期HER2 阳性乳腺癌，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上联用吡咯替尼的新辅助治疗能够显著提高患者的tpCR率。恒瑞表示将于近期向国家药品监督管理局药品审评中心递交上市前的沟通交流申请。
治疗多种肾病，诺华潜在“first-in-class”补体通路抑制剂临床结果积极
6月6日，诺华（Novartis）公司宣布，其潜在“first-in-class”在研疗法iptacopan（LNP023），在治疗IgA肾病（IgAN）与C3肾小球病（C3G）患者的两项2期临床试验获得积极结果。在治疗IgAN患者的临床试验中，iptacopan达到试验的主要终点，显著降低了患者的蛋白尿水平，并表现出稳定患者肾功能的趋势。在治疗C3G患者的试验中，iptacopan也达到了稳定患者肾功能的效果。
ASCO | 过半患者获得完全缓解，“即用型”NK细胞疗法早期临床结果积极
近日，Fate Therapeutics在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上宣布公布了其在研自然杀伤细胞（NK cell）疗法FT516，与rituximab联用，治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的积极1期临床试验数据。FT516是该公司从一种克隆诱导多能干细胞（iPSC）系分化生成的“即用型”自然杀伤细胞在研疗法。它使用了创新高亲和力、不可裂解的CD16Fc受体，旨在最大化抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。
Arrowheads针对混合血脂异常的RNAi候选产品进入下一临床阶段
Arrowhead近日宣布，RNAi候选药物ARO-ANG3的Ⅱb期研究AROAPOC3-2001中，首例患者成功给药。AROAPOC3-2001是一项针对严重高甘油三酯血症 (SHTG) 患者和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)患者的Ⅱb期剂量研究，旨在评估ARO-ANG3在成人混合血脂异常患者中的安全性和有效性，并为该群体的后期临床研究提供一种给药方案。
ASCO重磅丨CAR-T疗法总缓解率达80%，百暨基因带来全新AML临床试验数据
6月6日，广州百暨基因科技有限公司（简称“百暨基因”），一家致力于开发高效、普惠细胞疗法用于癌症治疗的创新型生物制药公司，在本次2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中口头报告：针对CLL1靶点CAR-T治疗儿童复发/难治性急性髓系白血病的一项多中心、中期临床研究结果。Anti-CLL1 CAR-T候选药物是由百暨基因自主研发并拥有核心专利技术精准靶向CLL1的细胞疗法产品，该候选产品正在一项由研究者发起的I期临床试验（ChiCTR1900027684）中进行评估，主要用于评估其药物安全性、有效性。初步试验结果显示其具有出色的临床治疗潜力。
原启生物首个靶向肝癌CAR-T细胞产品亮相ASCO，临床数据令人振奋！
6月4日，原启生物科技（上海）有限责任公司（简称“原启生物”） 联合浙江大学附属丽水市中心医院和上海长征医院在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布其评估靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最新临床研究数据（Abstract ID: 4095）。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
ASCO 2021：Allogene公布两款同种异体CD19 CAR-T药物治疗的最新临床数据
近日在2021年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，Allogene Therapeutics以两组海报的形式展示了以CD19单抗同种异体CAR-T药物（ALLO-501和ALLO-501A）为主，治疗治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）的多项研究的数据。此次公开的数据为ALLO-501A首次人体试验的数据。结合ALPHA与ALPHA2的数据来看，ALLO-501 和 ALLO-501A（一剂或两剂）对 ALLO-647 淋巴细胞去除的组合耐受良好。如果出现新的有意义的临床益处的证据，在病情进展期或者前期巩固时可以考虑使用AlloCAR-T重新给药。
ASCO 2021：吉利德/Kite第二款商业化CAR-T产品针对新适应症显示出积极的治疗结果
近日，Gilead's Kite在ACSO血液恶性肿瘤—白血病、MDS及移植专场的口头报告（摘要号7002）中公布了ZUMA-3的Ⅱ期研究结果，提示Tecartus（KTE-X19）治疗成人复发性或难治性B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）疗效显著。
基于沙粒病毒载体的癌症疫苗公布1期试验积极结果，针对HPV 16阳性癌症
6月7日，一家基于其专有沙粒病毒平台开发新型免疫治疗药物的公司HOOKIPA Pharma在2021年ASCO年会上，报告了其正在进行的HB-201治疗晚期人乳头瘤病毒16阳性 (HPV16+)癌症的1/2期研究在1期阶段的积极数据。
治疗HER2阳性乳腺癌患者，新一代ADC达到3期临床终点
6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。在经治HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，相比医生选择的疗法，该药使患者PFS达到统计学显著改善。此项研究还获得了初步的积极总生存期（OS）结果。试验的详细结果将在之后的科学会议上发表。Trastuzumab duocarmazine于2018年1月被美国FDA授予治疗转移性HER2阳性乳腺癌的快速通道资格。
优于二线标准治疗，CAR-T疗法达到3期临床主要终点
6月11日，百时美施贵宝公司（BMS）宣布，其靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中达到主要终点与关键次要终点，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。新闻稿指出，这是在这一患者群体中，首个与标准二线治疗相比，表现出临床益处的疗法。
基石药业PD-L1抗体上市在即，治疗III期非小细胞肺癌患者临床试验取得积极进展
目前通过PD-1/PD-L1抗体治疗非小细胞肺癌（NSCLC）已经成为行业共识，但是针对局部晚期/不可切除的III期NSCLC患者的治疗鲜有报道。近日，自于基石药业的PD-L1抗体CS1001（舒格利单抗）临床研究取得突破性进展。
CS1001是基石药业自主研发的抗PD-L1全人源化单克隆抗体药物，同时也是率先在中国开展的针对同步/序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除的III期非小细胞肺癌患者的临床阶段的药物。因为有着最接近人体自身天然G型免疫球蛋白4（IgG4），可降低在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险，所以与同类药物相比具有潜在的独特优势。
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Nature | 预防癌症转移，《自然》研究找出让癌细胞“沉睡不醒”的关键
近日，来自巴塞尔大学（University of Basel）的研究人员对肿瘤休眠背后的机制获得了重要的洞见。他们在《自然》杂志发表论文，揭秘了“沉睡”的癌细胞是如何保持休眠的，又是什么让它们“苏醒”并最终形成致命转移瘤。这项研究结果对于开发新的抗癌疗法具有重要的指导意义。
研究人员先后使用了小鼠模型和人体组织样本，以确定肿瘤细胞是如何从原来的乳腺肿瘤迁移到肝脏，又是如何保持休眠状态和醒来的。他们发现，两种细胞类型在癌细胞的转变过程中起着关键的“开关”作用。
更多解读：
“催眠”细胞与“唤醒”细胞
其中，负责“催眠”肿瘤细胞的是“自然杀伤细胞”（NK, natural killer cell）。这类免疫细胞既能够杀死异常或受感染细胞，也可以减缓其增殖。研究人员发现，NK细胞通过分泌一种信使蛋白，即细胞因子干扰素γ（IFN-γ），控制肿瘤细胞处于休眠状态。
而另一类细胞竟会负责“唤醒”肿瘤细胞，它们是肝星状细胞（the hepatic stellate cell）。当肝星状细胞被激活时，它们会分泌一种CXCL12分子，与NK细胞上的受体CXCR4结合，从而抑制NK细胞增殖，进而阻止肿瘤细胞继续休眠，肿瘤细胞因此被“唤醒”并开始增殖。
“肝星状细胞被激活的原因有很多种，例如体内的慢性炎症或持续感染。”研究人员解释说，他们将在进一步研究中调查确切原因。
预防肿瘤转移的潜在方法
基于上述发现，论文提出了几种有望预防癌细胞转移的方法。
第一种是设法延长肿瘤细胞的“休眠”状态，比如基于白细胞介素-15（interleukin-15）的免疫疗法。研究表明肝脏中NK细胞的数量决定了肿瘤是否发生休眠或转移，而白细胞介素-15能够增加组织中NK细胞的数量。类似作用的还有干扰素γ疗法，体外实验表明添加IFN-γ可以推动癌细胞进入休眠状态。
第二种则是解除肝星状细胞对NK细胞的抑制作用。所有这些疗法都需要进行临床试验以进一步验证疗效与安全性。
本论文通讯作者Mohamed Bentires-Alj教授说：“我们的研究结果为新型免疫疗法增加了希望，这类免疫疗法的重点是NK细胞，可以为患者提供一种预防策略，避免休眠的肿瘤细胞增值成为转移瘤。下一步，我们将验证刺激NK细胞是否可以帮助患者预防转移。”
“这些细胞（NK细胞）是防止肝脏转移的天然屏障。” 该论文第一作者Anna Correia博士解释说，“如果它们也能用于防止身体其他部位的转移，那么就有可能永久性地防止癌症的复发。”
让我们拭目以待更多研究结果，早日开发出有效的新型治疗策略，预防癌症复发，改善预后，造福广大患者！
原文检索:
[1] Correia, A. L., et, al. (2021). Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature. Published. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z[2] Noella Lopes & Eric Vivier (2021) Natural killer cells lull tumours into dormancy. Nature doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01381-5[3] Researchers identify how to prevent cancer metastases. Retrieved June 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/uob-rih053121.php
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Science | 铁硫簇——抑制新冠病毒复制的新靶点
近日，美国国家癌症研究所的研究者在国际顶级期刊Science 上发表论文，题为 Fe-S cofactors in the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase are potential antiviral targets，研究者发现新冠病毒RNA聚合酶催化亚基存在铁硫簇，对于病毒的复制至关重要，利用氧化剂破坏铁硫簇能够有效抑制病毒。
研究者利用先前开发的技术对新冠病毒蛋白铁硫簇辅因子进行了鉴定，结果发现新冠病毒nsp12存在保守的亮氨酸-精氨酸-酪氨酸基序，可能与伴侣蛋白HSC20结合，该蛋白参与铁硫簇生物合成与转移。通过pull-down蛋白捕获和免疫共沉淀试验，研究者发现野生型nsp12能够与HSC20结合，而将基序突变为丙氨酸后则不能结合。进一步研究者分析了nsp12是否具有铁硫簇，研究者利用铁的同位素标记法结合RNA干扰，证实了的确存在铁硫簇。利用穆斯堡尔光谱仪分析铁硫簇的组成，结果表明该结构含有2个[Fe4S4]。与铁硫簇结合的RNA聚合酶复合体对引物、模板的亲和力、聚合酶活性都明显较高。
通过与解析的结构比对，研究者发现铁硫簇位于NiRAN和催化结构域间，可能直接影响聚合酶活性。缺少其中一个铁硫簇明显影响了聚合酶的活性，而缺失另一个则影响与解旋酶的结合。
由于铁硫簇易受氧化剂的破坏，研究者尝试利用一种稳定的有机含氮氧化物TEMPOL，特异性氧化并解离铁硫簇。TEMPOL体外处理的RdRp失去了铁硫簇，导致聚合酶活性下降，而与此同时线粒体含铁硫簇的酶复合体、胞质铁硫簇酶都未受到影响。一氧化氮供体DEA/NO也能发挥类似作用。研究者在细胞模型上测试了TEMPOL，发现该化合物既能够抑制RdRP，又能够与瑞德西韦协同发挥作用。0.4mM浓度TEMPOL可以使病毒滴度下降10^5倍，远低于其细胞毒性浓度。
该研究阐明了新冠病毒RdRP的精细结构铁硫簇，并提示含氮氧化物可能作为先导化合物用于抗病毒药物开发。
原文检索：Fe-S cofactors in the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase are potential antiviral targets
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Clin Cancer Res | 新型抗体药物或能唤醒机体免疫防御机制，抵御多种癌症
近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自图尔库大学等机构的科学家们发现，这种抗体疗法或能重新激活晚期癌症患者机体的免疫防御机制，该疗法能改变机体吞噬细胞的功能并促进机体免疫系统的广泛激活。
免疫防御是机体用来抵御癌症的自身防御系统，然而，癌症学会了躲避免疫攻击并能利用这一系统来促进自身的生长。因此，如果免疫防御机制能回归到限制癌症进展的阶段，或许对于抵御癌症是有益的。
巨噬细胞是一类特殊的白细胞，其是抵御癌症的核心力量。研究人员一直在寻找新方法来通过改变巨噬细胞的活性从而指导免疫防御来抵御癌症。此前研究人员开发的名为Bexmarilimab（一种新型抗Clever-1抗体）的抗体目前正在患者机体中进行相应的临床试验。此外，研究人员还揭示了遵循抗体疗法的癌症患者机体防御系统的改变情况。
研究者Hollmen说道，在大多数患者机体中，抗体疗法都能激活杀伤性T细胞，其是机体抵御癌症的攻击性力量。此外，抗体疗法还能成功降低血液中循环的巨噬细胞前体的抑制潜力，患者还表现出了血液中特定炎症介导子和特定类型白细胞水平的增加。杀伤性T细胞的激活是抗体有能力增强机体抵御癌症的潜力的很好证明，而接受疗法的患者患有晚期且难以治疗的癌症，这就突出了本文研究结果的重要性和意义。
此外，本文研究结果还产生了bexmarilimab抗体作用模式的相关信息，该抗体能结合巨噬细胞上的Clever-1分子并能改变其功能。Clever-1能将机体中不需要的物质运输到巨噬细胞内部从而进行降解，以这种方式处理的物体可以说是被扫到了地毯底下，这种隐蔽性有利于机体天然平衡，从而就能避免不必要地扰动机体的免疫防御机制。
Miro Viitala博士说道：源于癌症的细胞应该能被检测出来，当抗体被用来阻断Clever-1分子执行其清洁功能时，其就促进了机体免疫防御的细胞激活，这在一定程度上就会导致患者机体中T细胞被唤醒。由于目前市场上的选择仅部分对患者有帮助，所以开发提高机体免疫防御活性的疗法就显得尤为需要。
bexmarilimab的作用方式与目前市场上的抗癌药物疗法不同，因此其或许能用于治疗那些对当前疗法选择无效的癌症患者。
综上，本文研究中，研究人员揭示了Clever-1受体在抑制人类机体适应性免疫细胞中所发挥的关键角色，此外他们还提供证据表明，靶向作用巨噬细胞的清道夫活性或能促进免疫转换，导致转移性癌症患者机体肿瘤内的促炎性反应发生。
原文检索：
Reetta Virtakoivu, Jenna H. Rannikko, Miro Viitala, et al. Systemic blockade of Clever-1 elicits lymphocyte activation alongside checkpoint molecule downregulation in patients with solid tumors: Results from a phase I/II clinical trial, Clinical Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4862
04
PNAS | 朱卫国团队揭示组蛋白参与DNA复制的新机制
2021年6月2日，深圳大学朱卫国教授团队在PNAS在线发表题为SETD2-mediated H3K14 trimethylation promotes ATR activation and stalled replication fork restart in response to DNA replication stress 的长文文章，揭示了组蛋白甲基化修饰参与调控ATR信号通路激活，并促进停滞的DNA复制叉重启的重要功能。
研究人员首先发现了组蛋白赖氨酸位点H3K14可以发生甲基化修饰，并且通过制备特异性抗体进一步验证发现在多种细胞系和小鼠组织中均存在H3K14甲基化修饰，作者进一步通过甲基化酶筛选和体内体外实验验证，发现组蛋白甲基化酶SUV39H1和SETD2可以催化H3K14的三甲基化修饰。
进一步的生理学功能探索发现在DNA复制压力刺激下，H3K14me3水平有一个明显的上升，且这种上升主要是由于在DNA复制压力情况下SETD2被招募到染色质上催化带来的。之后发现，H3K14me3可以直接与RPA复合物相互结合，并且促进RPA复合物在DNA复制压力情况下到染色质以及复制叉上的招募。作者发现在SETD2敲除的细胞中给与DNA复制压力刺激，ATR信号通路的激活大幅度下降，而且确定了这种现象是与SETD2的催化活性相关的，回补SETD2的催化活性区域之后能够恢复ATR信号通路的激活。
作者接下来在模拟H3K14非甲基化状态的H3K14突变稳转细胞系中发现在DNA复制压力刺激下，ATR信号通路的激活同样大幅度下降。值得注意的是，作者发现H3K36me3作为SETD2的经典组蛋白甲基化底物，在DNA复制压力条件下并没有发生明显改变，且将H3K36突变之后也没观察到对ATR信号通路激活的明显影响，提示H3K14me3和H3K36me3可能在不同条件下发挥功能。
最后作者发现SETD2敲除和H3K14突变均可以导致停滞的DNA复制叉重启延迟和放缓，SETD2介导的H3K14me3对DNA复制压力导致的细胞周期阻滞的恢复过程起到重要的影响，基于此机制作者通过细胞存活实验发现SETD2敲除或H3K14突变的肿瘤细胞对于产生DNA复制压力的药物敏感性显著增强。
综上，该项研究鉴定了新的组蛋白甲基化修饰位点H3K14me3的甲基化酶，发现组蛋白修饰能够直接影响RPA复合物在染色质上的招募，从而将组蛋白修饰与ATR信号通路的激活联系起来，说明组蛋白修饰参与调控了DNA复制压力的最开始的响应过程，提出了SETD2-H3K14me3-RPA-ATR的调控通路。针对该机制，对于未来临床治疗SETD2突变的肿瘤策略和药物研发具有重要的提示意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2011278118
05
Nature | 肿瘤疗法新进展！NK细胞竟能使肿瘤细胞休眠，并抑制其转移
近期在Nature杂志上发表了一篇题为 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的研究，揭示了自然杀伤（NK）细胞在调控由乳腺癌引起的肝转移过程中的关键作用。
研究发现，对于某些癌症，包含更多NK细胞的肿瘤的转移更少，比如胃肠道肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、肾癌等。在小鼠的癌症研究中也发现，如果小鼠体内的NK细胞耗竭或者存在一些功能障碍将会促进癌症的转移。
更多解读：
已知在临床中将切除原发性肿瘤后，如果长时间检测不到扩散的肿瘤细胞（disseminated tumour cells，DTCs）则为有效的癌症治疗，这也是目前临床上治疗癌症的一项重要的挑战。然而休眠的DTCs是将来肿瘤发生转移潜在的“种子”，因此将这些“种子”从休眠状态转变为而已活动状态的机制值得探究。
于是Correia及其同事决定进一步研究休眠的DTCs的分布，组成以及动态变化。他们采用一种的方法便是将人和小鼠的乳腺癌细胞移植到小鼠体内，并研究这些细胞的基因表达谱。他们意外发现，当这些细胞在转移经过肝脏时，肿瘤细胞进入休眠状态。接下来，作者评估了在这些休眠的肿瘤细胞附近的细胞表达的基因。最后的数据表明这些基因与NK细胞介导的反应相关。
Correia的研究团队又想到可以将肝脏附近的肿瘤细胞与非肿瘤细胞的区域进行比较，结果发现NK细胞是唯一一种在这些休眠的肿瘤细胞中数量增加的肿瘤细胞，这就表明了NK细胞在促进肿瘤细胞休眠中起到非常重要的作用。
此外，Correia还发现在小鼠肿瘤模型中，如果肝脏中NK细胞的含量降低则会造成更高水平的癌细胞向肝脏转移。这个时候，使用细胞因子IL-15增强NK细胞，则会阻止癌细胞在肝脏的扩散，使肝脏中的肿瘤细胞保持休眠的状态。
在与休眠肿瘤细胞相关的肝脏环境中也发现了NK细胞产生的细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）。Correia提到，在体外直接添加IFN-γ也可以促进癌症细胞进入休眠状态。
既然NK细胞在阻止癌细胞扩散中起到至关重要的作用，那么是否由于一些因素破坏了NK细胞，从而促进了癌细胞的转移呢？这就要提到Correia他们的另一个发现了：即当肿瘤细胞从休眠状态转变为活跃状态时，在小鼠的肝脏中活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells）的数量会增加。肝星状细胞呈梭形或者多边形，正常情况下为静止状态，而当肝脏受到炎症或者机械刺激等损伤时，则会转变为活化状态。
然而，他们发现活化的肝星状细胞积累与NK细胞的减少是同时发生的，并且发现肝脏受到损伤是在肿瘤形成前。这个结果表明：活化的肝星状细胞通过抑制NK细胞促进癌细胞向肝脏转移，从而破坏癌细胞的休眠。
肝星状细胞能够分泌趋化因子CXCL12，这个因子参与乳腺癌细胞的定向迁移。研究发现，人类乳腺癌中最常见肿瘤转移的器官呈现CXCL12高水平表达。有趣的是，CXCL12竟然也与肝脏中的NK细胞有关联，已知肝脏NK细胞上有一种名为CXCR4的受体，这个受体可以识别CXCL12。因此，Correia 认为活化的肝星状细胞通过其分泌的趋化因子CXCL12与NK细胞上的受体CXCR4相互作用，阻止NK细胞的增殖从而影响肝脏中NK细胞的功能。
研究证明了NK细胞产生的IFN-γ 可以使乳腺癌细胞维持在休眠状态，从而揭示了NK细胞具有以前未曾预料到的抗癌能力。NK细胞对于阻止肿瘤细胞在癌变组织向其他部位转移具有至关重要的作用，这一发现为开发癌症治疗策略铺平了道路。
目前，根据NK细胞在调控肿瘤细胞休眠的作用，已经开发了一些药物如IL-15超激动剂，正处于临床实验阶段；抑制CXCR4的药物也正在开发，这些药物是否能有助于NK细胞维持肿瘤细胞休眠还有待进一步确定。
原文检索：Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy
06
Science观点 | 双特异性抗体的宏伟蓝图
和普通抗体相比，双特异性抗体分别可特异性识别两种抗原，已展现出非凡前景。例如，在肿瘤免疫治疗领域，双特异性抗体可将T细胞引导至特定的恶性肿瘤细胞周围发挥细胞杀伤作用，也可同时靶向PD-1和PD-L1，实现了激活免疫微环境的“一石二鸟”。最近报道的三特异性抗体（CD38、CD28、CD3）显著增强了T细胞的活化及对肿瘤的杀伤，在动物模型中展现出了卓越的效果。
2021年5月27日，来自罗氏（Roche）慕尼黑研发中心的Ulrich Brinkmann和德国斯图加特大学的Roland E. Kontermann在Science上发表题为Bispecific antibodies —Bispecific antibodies have emerged as molecules with a multitude of talents 的观点文章，系统回顾了双特异性抗体的历史研究进展，并深入展望了双特异性抗体临床应用的宏伟蓝图。
双特异性抗体主要依赖于基因工程技术，可将两种不同抗体的抗原结合位点结合在一起。迄今为止，双特异性抗体主要被批准应用于两大领域：T细胞招募以治疗肿瘤（Blinatumomab）与凝血因子Ⅷa模拟物以治疗A型血友病（Emicizumab）。目前有超过100种双特异性抗体正处于临床试验中，其中一部分已经处于试验末期（如Amivantamab、Epcoritamab、Faricimab、KNO46）。双特异性抗体的作用机制非常多样化，如靶向肿瘤增殖的信号通路（如amivantamab）、靶向眼血管生成（如Faricimab）、通过阻断受体/配体以实现免疫调节等等。
双特异性抗体是增强肿瘤微环境内免疫反应的强大武器。当前大多数双特异性T细胞接合体（T cell engagers）都包含肿瘤相关抗原和T细胞特异的CD3。但这一策略的重要不足是“on-target, off-tumor”效应，即虽然抗体特异结合了靶标，却并未结合肿瘤细胞。为了应对这一困境，当前的解决方法是调节靶标亲和力及结合机制，以实现靶细胞结合后的条件性激活。另一双特异性抗体的优势是，它可被用于双重抑制免疫检查点，有望实现免疫治疗的“一箭双雕”。例如，同时抑制PD-1及其配体PD-L1、抑制CTLA-4和LAG-3均是潜在的免疫治疗新策略。双特异性抗体亦可靶向共刺激因子（如CD28或4-1BBL），其与PD-1阻断剂的联用或可大幅增强T细胞反应。
在肿瘤治疗之外的其他领域，双特异性抗体亦展现出广阔的应用前景。在抗炎药物设计方面，双特异性抗体可同时作用于不同的细胞因子（如TNF、IL-1a、IL-1b、IL-4、IL-13、IL-17、ICOSL、BAFF）。在眼科疾病的临床应用中，靶向VEGF-A和ANG2双特异性抗体Faricimab能够缓解年龄相关性黄斑变性，目前处于III期试验中。FIXa和FX的双特异性抗体Emicizumab可在血液中模拟FVIIIa以起到辅因子作用，辅助FIXa催化FX为FXa因子以启动凝血。双特异性抗体的另一巧妙应用——特异控制血脑屏障的转运屏障。通过结合转铁蛋白受体（靶向血脑屏障）和β淀粉样蛋白（靶向阿尔兹海默症），可有效地实现药物精准递送，以治疗神经退行性疾病。
最后，作者总结了双特异性抗体临床应用的关键难点。分子组成、几何形状、柔韧性、尺寸、半衰期等因素都对双特异性抗体的成功应用起到了至关重要的作用。优化双特异性抗体的有效性、安全性，并制定其生产和制造标准仍旧是当前亟需解决的问题。展望双特异性抗体的宏伟蓝图，相信在不远的未来，它将在肿瘤治疗、自身免疫疾病、神经退行性疾病等领域大放异彩，我们拭目以待。
原文检索：Bispecific antibodies —Bispecific antibodies have emerged as molecules with a multitude of talents
07
Nat Commun | 干细胞治疗1型糖尿病的研究又向前迈进了一步
1型糖尿病是由于胰腺不能产生足够的胰岛素来控制血液中的葡萄糖水平而出现的一种疾病，目前尚无治愈方法，对大多数患者来说都很难控制。索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们正在开发一种很有前途的治疗方法:用干细胞制造出能产生胰岛素的细胞(称为β细胞)，取代无功能的胰腺细胞。
在2021年6月7日发表在《Nature Communications》杂志上的一项研究中，研究人员报告称，他们已经开发出一种制造β细胞的新方法，这种方法比以前的方法效率更高。此外，当这些β细胞在1型糖尿病小鼠模型中进行测试时，动物的血糖在大约两周内得到控制。
更多解读：
“干细胞是一种极有前途的方法，可以用于开发许多细胞疗法，包括更好的1型糖尿病治疗，”索尔克教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说，他是这篇论文的资深作者。“这种生产大量安全和功能良好的细胞的方法是向前迈出的重要一步。”
在目前的工作中，研究人员从人类多能干细胞(hPSCs)开始。这些细胞可以从成人组织(最常见的是皮肤)中提取，有潜力成为成人体内的任何一种细胞。研究人员使用各种生长因子和化学物质，模拟胰腺的发育过程，逐步诱导hPSCs进入β细胞。
在实验室中从人多能干细胞中提取细胞并不是什么新鲜事，但过去这些珍贵细胞的产量一直很低。用现有的方法，只有大约10%到40%的细胞会变成β细胞。相比之下，用人乳头状细胞培养神经细胞的技术的产量约为80%。另一个问题是，如果未分化的细胞留在混合中，它们最终可能变成另一种不需要的细胞。
“为了使基于细胞的治疗最终成为患者的可行选择，重要的是让这些细胞更容易制造，”共同第一作者Haisong Liu说，他曾是贝Belmonte实验室的一名成员。“我们需要找到一种方法来优化这一过程。”
为了解决这个问题，研究人员采取了一种分阶段的方法来制造β细胞。他们发现了几种对诱导人多能干细胞成为更特化的细胞很重要的化学物质。他们最终确定了几种混合的化学物质，使细胞的产量达到80%。
他们还观察了这些细胞在实验室中生长的方式。“正常情况下，细胞是在平板上生长的，但我们允许它们在三维空间中生长，”Belmonte实验室博士后、共同第一作者Ronghui Li说。以这种方式培养细胞可以在细胞之间创造更多的共享表面积，并让它们相互影响，就像它们在人类发育过程中所做的那样。
这些细胞生成后，被移植到1型糖尿病小鼠模型中。模型小鼠的免疫系统经过修饰，不会排斥移植的人类细胞。“我们发现，在两周内，这些小鼠的高血糖水平下降到正常范围，移植的hPSCs来源的β细胞具有生物学功能。”
研究人员将在实验室继续研究这项技术，以进一步优化β细胞的生产。在开始人体临床试验之前，还需要进行更多的研究来评估安全性问题。研究人员说，这篇论文中报道的方法也可能有助于开发特殊细胞来治疗其他疾病。
其他作者还包括北京大学的Zheying Min等。
原文检索：Chemical combinations potentiate human pluripotent stem cell-derived 3D pancreatic progenitor clusters toward functional β cells
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Science | 在理解T细胞免疫方面取得了根本性的进展
莫纳什大学(Monash University)的研究人员在研究T细胞在遭遇病毒等病原体时如何被激活方面取得了基础性进展。
最近的研究发表在《科学》由妮可教授共同La Gruta杰米Rossjohn教授和博士教授与第一作者斯蒂芬妮肝Pirooz Zareie从莫纳什大学生物医学发现研究所发现，T细胞需要识别病原体在特定方向为了获得强大的激活信号。
T细胞通过清除入侵的病原体，如病毒，在免疫系统中起着关键的作用，了解决定T细胞在识别这些病原体后如何以及为什么被激活的因素是至关重要的。
T细胞在其表面表达一种T细胞受体(TCR)，能够识别并结合由感染细胞呈现的病毒片段(抗原)。这一识别事件可导致T细胞激活并杀死被感染的细胞。
“核心问题是，人体中有数百万种不同的T细胞受体(tcr)，以及大量的病毒，这使得很难理解关于T细胞受体如何识别病毒驱动T细胞激活的规则。事实上，这个问题在过去25年里一直存在争议。
“我们的研究表明，T细胞受体结合的方向是决定T细胞是否接受激活信号的主要因素，”La Gruta教授说。
她说:“这是我们对T细胞如何‘看到’致病抗原才能被激活的基本理解上的一个进步。”“它阐明了有效T细胞免疫的关键机制。这也与正在发展的旨在促进T细胞活化的免疫疗法有关。”
Pirooz Zareie博士说:“技术的结合，包括超分辨率显微镜，澳大利亚同步加速器的x射线晶体学，生化分析和使用来自各种实验室的体外和体内实验模型，导致了这些发现。”
这项研究代表了犹他大学、新加坡国立大学、新南威尔士大学和莫纳什大学的研究人员之间的跨学科合作。
原文检索：Canonical T cell Receptor Docking on peptide-MHC is essential for T cell signaling. DOI: 10.1126/science.abe9124
09
J Immunotherapy Cancer | 吴丁兰/毛捷/李欣团队揭示核受体调控胶质瘤PD-L1新机制
近期，南方医科大学深圳医院临床医学创新中心吴丁兰团队在The Journal for Immunotherapy of Cancer上发表题为 Orphan nuclear receptor TLX promotes immunosuppression via its transcriptional activation of PD-L1 in glioma 的研究论文。该研究首次揭示了孤儿核受体TLX在胶质瘤免疫微环境调控中的重要功能，阐明了TLX转录激活PD-L1的分子机制，提出了TLX拮抗剂联合PD-1抗体抑制胶质瘤的新策略，为恶性胶质瘤联合免疫治疗提供了新方向。
核受体TLX参与脑肿瘤发生发展，主要与神经干细胞的自我更新相关，但之前的研究均为小鼠转基因模型上的探讨【3】。此研究从临床胶质瘤出发，研究了TLX与胶质瘤免疫微环境和PD-L1的表达关系，证明了TLX高表达与胶质瘤免疫抑制微环境、IDH分子分型和不良预后有关。脑胶质瘤的免疫微环境由肿瘤细胞、免疫细胞（包括巨噬细胞、小胶质细胞、 髓系来源抑制性细胞MDSC、调节性T细胞Treg、NK细胞）及其分泌的各类因子等组成。相比于其他实体肿瘤，脑胶质瘤具有独特的免疫微环境【4】。在胶质瘤组织中，小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞（统称为GAM）是胶质瘤微环境中数量最多的免疫细胞，约占肿瘤实体的一半。有意思的是，有研究发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面除了表达PD-L1（与肿瘤细胞共同形成对T细胞的免疫抑制），同时还表达PD-1，且阻断巨噬细胞上的PD-1能显著增强TAM的吞噬功能，减缓肿瘤的生长【5】。该研究通过全景免疫荧光染色的方法，发现TLX主要在肿瘤细胞（而非免疫细胞）上表达，并证实了PD-L1在肿瘤细胞和TAM上阳性染色，同时证明了PD-1不仅会在出现在TILs上也会出现在CD163+TAM上，表明胶质瘤细胞上的PD-L1能与TAMs与TILs上的PD-1结合介导免疫抑制。
进一步研究发现，将TLX敲除的鼠胶质瘤细胞皮下或颅内种植至免疫功能完善的小鼠体内，肿瘤生长减慢，肿瘤中浸润的CD4+ T、CD8+ T细胞增加，而PD-1+T和CD206+ M2 TAMs浸润细胞减少，表明抑制TLX能通过恢复胶质瘤免疫微环境抗肿瘤活性进而抑制体内肿瘤生长。同时，新近发现的TLX抑制剂ATRAL可以显著抑制胶质瘤生长。该研究还明确了TLX调控PD-L1转录活性的分子机制。
综上，这项研究发现TLX能通过转录激活PD-L1的表达介导胶质瘤的免疫抑制微环境从而促进肿瘤的恶性进展，肿瘤细胞上升高的PD-L1能与TAMs和TILs上的PD-1结合介导免疫抑制，联合靶向核受体TLX有利于改善胶质瘤的免疫治疗效果。
原文检索： Orphan nuclear receptor TLX promotes immunosuppression via its transcriptional activation of PD-L1 in glioma
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Nat Biomed Eng | 工程改造T细胞，攻克“癌症之王”胰腺癌
近日，德国慕尼黑大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：T cells armed with C-X-C chemokine receptor type 6 enhance adoptive cell therapy for pancreatic tumours 的研究论文。
该研究表明，通过基因工程改造T细胞，使其高表达CXC趋化因子受体6（CXCR6），能够增强T细胞对胰腺癌细胞的识别和裂解，从而增强癌症细胞治疗效果。
胰腺癌是最致命的癌症之一，五年生存率仅7%左右，胰腺癌死亡率高的主要原因是其在癌症晚期之前缺乏症状，导致发现时往往已是晚期。此外，胰腺癌更容易转移和扩散，这都导致了胰腺癌比大多数癌症更难治疗。
近年来，越来越多的研究在探索CAR-T细胞免疫治疗对抗癌症的可能性，试图通过基因工程改造免疫细胞，诱导其攻击肿瘤，也取得了许多成效。
要想让CAR-T疗法起效，首先T细胞必须能够到达肿瘤，然后才能杀死肿瘤。胰腺中的肿瘤细胞通常被基质组织覆盖，因此很难用药物杀死它们。
利用胰腺癌细胞的这一特点，研究团队使用基因工程改造，让 T 细胞表面高表达了CXC趋化因子受体6型（CXCR6），使其被胰腺癌细胞表达的CXC趋化因子配体16（CXCL16）吸引过去，从而使 T 细胞到达胰腺癌组织。
然后，研究团队用了两种不同的方式测试了这种工程化改造的 T 细胞的治疗效果。一种是将工程改造的 T 细胞注射到小鼠皮下胰腺肿瘤中。另一种是将其直接注射到小鼠原位胰腺肿瘤组织中。
在这两种情况下，工程化改造的 T 细胞都显示出持续的抗肿瘤活性，并提高了胰腺癌小鼠模型的存活率。受这些实验结果的鼓舞，研究团队已经开始将这种方法用于临床试验。
原文检索：T cells armed with C-X-C chemokine receptor type 6 enhance adoptive cell therapy for pancreatic tumours
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Nature | 揭秘肿瘤细胞“休眠”机制，有效预防转移癌
近日，来自瑞士巴塞尔大学的研究团队在 Nature 发表了题目为 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的文章，他们采用乳腺癌肝转移模型在小鼠身上进行试验，从而揭示了肿瘤细胞休眠机制，并为预防癌细胞转移提供了新的解决方法。
文章指出，肿瘤休眠与自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）和肝星状细胞 （hepatic stellate cells, HSCs）息息相关，这两类细胞在肿瘤细胞转移的过程中发挥着重要作用。
在这项试验中，研究人员首先采用整体转录组分析的方式，将试验分为肿瘤细胞休眠、肿瘤细胞转移和无肿瘤细胞三组，用以探索自然杀伤细胞与肿瘤休眠的关系。研究发现，自然杀伤细胞的标记基因在肿瘤休眠基质中的转录丰度明显高于肿瘤转移组，同时，在肿瘤休眠环境中，自然杀伤细胞是唯一一种数量增加了的免疫细胞，而对比之下，肿瘤转移环境内的自然杀伤细胞则少得多，取而代之的是骨髓源亚群。因此，研究人员推断，自然杀伤细胞决定了肿瘤细胞的状态，当其数量增多时，将会维持肿瘤细胞的休眠状态，抑制其激活。
那么，自然杀伤细胞是如何保持肿瘤细胞“永眠不醒”的呢？研究人员从休眠、转移和无肿瘤细胞三组中分别提取自然杀伤细胞进行对比，结果显示，当休眠组与转移组做对比时，自然杀伤细胞与细胞因子编码途径紧密相关，其中就包括肿瘤坏死因子（TNF）与干扰素-γ（IFN-γ），二者在激活自然杀伤细胞与诱导肿瘤细胞生长停滞时扮演着重要角色。经过进一步的试验证实，自然杀伤细胞可以通过干扰素-γ诱导肿瘤细胞处于静止状态，从而致使肿瘤细胞进入休眠。
除了研究肿瘤休眠机制，研究人员也对肿瘤细胞从休眠进入激活的过程进行了研究，他们从肿瘤转移组中发现了端倪。在肿瘤转移组间质内出现了一种编码活化肝星状细胞（activated hepatic stellate cells, aHSCs）标志物的特殊转录因子，而活化肝星状细胞是肌肉纤维化的主要驱动因素，这一现象通常发生在癌症发病之前。在经过与无肿瘤细胞组进行数据对比后，结果表明，活化肝星状细胞的激增会阻碍自然杀伤细胞的增殖，从而将肿瘤细胞从休眠状态中激活。
活化肝星状细胞能做到这一点，与其背后的一种趋化因子CXCL12有关。CXCL12能够通过其受体CXCR4 将肿瘤细胞向易转移组织进行转移，同时研究人员推测，它或许能够抑制肝脏内自然杀伤细胞的活跃状态，阻碍其增殖。而试验也验证了这一推论，CXCL12并不会受到自然杀伤细胞的抑制，反而会限制从乳腺癌肝转移患者中分离出的血源性自然杀伤细胞的增殖。
在整个试验进程中，研究人员还对癌细胞转移的疗法进行了研究，其中便用到了白介素-15（IL-15）。研究发现，IL-15 能够激活T细胞与自然杀伤细胞的增殖，刺激干扰素-γ（IFN-γ）的产生，解除CXCL12的抑制，从而诱导肿瘤细胞进入休眠状态。
这一研究表明，通过增加自然杀伤细胞数目、使用干扰素-γ或者抑制肝星状细胞对自然杀伤细胞的作用来预防癌症转移将成为一种值得研究的手段。希望这一方法在日后能够应用落地，为癌症患者带来更多希望。
原文检索：Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy
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Cell Rep | 大脑中一小群细胞能缓解阿尔兹海默
近日，来自南安普顿大学的Diego Gomez-Nicola团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为Replicative senescence dictates the emergence of disease-associated microglia and contributes to Aβ pathology 的文章，研究发现，一小群小胶质细胞，它们对减缓阿尔茨海默病的发展有着深远的影响。
一项新的研究发现了大脑中的一小群细胞，它们可能对了解老年痴呆的发病过程以及如何减缓其发展至关重要。这一发现可以通过关注大脑中的这一关键细胞群来帮助研究该病的治疗方法。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，影响50%至75%的确诊患者。目前，英国大约有85万人患有痴呆症。预计到2040年，这一数字将增至160万。
Diego Gomez-Nicola博士领导了这项研究，他解释说:“阿尔茨海默病的发展经过了几十年，但是我们目前对早期阶段发生的事件缺乏了解。”
南安普顿的研究小组已经发现，大脑的主要免疫细胞小胶质细胞是第一个对淀粉样蛋白的形成做出反应的细胞。淀粉样蛋白与痴呆症的发展有关。
在这项发表在《Cell Reports》杂志上的新研究中，Gomez-Nicola博士和他的团队开始探索小胶质细胞和淀粉样蛋白的持续接触是否会对小胶质细胞造成持久的变化，从而影响疾病的发展速度。
通过使用类似阿尔茨海默氏病的病理小鼠模型，研究人员发现了关键的证据，表明小胶质细胞的持续激活导致这些细胞中的一部分衰老，这是一种代谢和炎症功能障碍的状态。这些衰老的小胶质细胞反过来加速了淀粉样蛋白的积累，影响了疾病发展的早期阶段。这些发现在阿尔茨海默氏症患者的尸体样本中得到了验证。
Gomez-Nicola博士说:“我们之前已经确定，小胶质细胞通过增殖对有毒淀粉样蛋白做出反应，这是它们作为免疫细胞功能的一部分，它们试图包含一种外来蛋白质。然而，这是我们第一次看到这种增殖对细胞的长期后果，以及对疾病发展的影响。”
研究小组随后发现，通过阻止小鼠小胶质细胞的增殖，他们可以减缓衰老发生的速度，从而降低大脑中有毒淀粉样蛋白的水平。这对于减缓疾病的发展有重要意义。
Gomez-Nicola博士继续说，“这些发现已经确定了一小群小胶质细胞，它们对阿尔茨海默病加速的速度有着深远的影响。它不仅为科学家提供了对这种疾病起源的更深入了解，还将使未来的研究和药物发现工作能够针对这些衰老细胞进行细化，并有望加快在寻找有效治疗方法方面的进一步突破。”
研究人员使用APP/PS1小鼠模型进行本研究。
原文检索：Replicative senescence dictates the emergence of disease-associated microglia and contributes to Aβ pathology
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资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集