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关于ICH E9（R1）、S5（R3）和S11指导原则转化实施建议公开征求意见的通知
通知原文: http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=d7072c267cad9b63
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国家药监局药审中心关于发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的通告（2020年第48号）
通知原文: http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=40e0b5b571f206e1
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FDA批准口服创新疗法，预防遗传性血管水肿发作
12月4日， BioCryst Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准Orladeyo（berotralstat）上市，作为一款每日一次的口服疗法，用于预防成人和12岁以上儿科患者的遗传性血管水肿（HAE）发作。新闻稿指出，这是首款预防HAE发作的口服非甾体治疗选择。
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新型非病毒基因疗法获FDA授予快速通道资格，即将启动治疗膀胱癌的1/2期临床试验
12月3日，生物技术公司enGene宣布，FDA授予了该公司第一个临床阶段候选产品——非病毒基因疗法EG-70快速通道资格，用于治疗卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。
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诺和诺德利拉鲁肽获FDA批准用于治疗12-17岁青少年的肥胖症
日前，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，美国FDA批准了其利拉鲁肽注射液（liraglutide，英文商品名Saxenda）扩展适用范围，作为低热量饮食和增加运动之外的辅助疗法，治疗体重在60 kg以上、BMI在30 kg/m2或以上的12-17岁青少年肥胖症患者。
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真性红细胞增多症药物获FDA快速通道资格认定
Protagonist治疗公司前不久宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予PTG-300治疗真性红细胞增多症（polycythemia vera，一种以红细胞过度产生为特征的罕见病）快速通道资格认定。PTG-300是天然激素hepcidin的一种可注射合成肽模拟物，在一项正在进行的真性红细胞增多症患者的2期研究中，PTG-300已证明能够显著降低对静脉切开术的需求。PTG-300此前已获得美国FDA授予的治疗真性红细胞增多症的孤儿药资格认定。
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安进KRAS抑制剂获FDA突破性疗法认定，年底前递交新药申请
12月8日， 安进（Amgen）公司宣布，美国FDA已授予其在研KRASG12C抑制剂sotorasib突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者之前至少接受过一次全身治疗。同时，安进宣布sotorasib被纳入FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目，有望进一步加快它的审评速度。该公司计划在今年年底之前递交sotorasib的新药申请，突破性疗法认定给予sotorasib获得优先审评和加速批准的资格。
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全球首个针对HAE的单克隆抗体药物达泽优®获批进入中国
武田中国宣布，旗下创新药物达泽优®（拉那利尤单抗注射液）经国家药品监督管理局批准，适用于12岁及以上患者预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。达泽优® （拉那利尤单抗注射液）是目前全球唯一一款针对遗传性血管性水肿的单克隆抗体（mAb）药物，可降低患者的水肿反复发作次数，预防致命性喉头水肿所导致的窒息，改善患者及其家庭的生活质量，填补了中国HAE长期无针对性治疗的空白。
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德琪医药ATG-010与R-GDP联合用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的全球多中心2/3期临床试验申请获中国药监局受理
12月7日，德琪医药有限公司（简称“德琪医药”）宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已受理ATG-010（selinexor）联合R-GDP（SR-GDP）用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）的临床试验申请。该试验是一项II/III期全球性多中心随机研究，旨在评价ATG-010联合R-GDP（SR-GDP）在复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效及安全性（代号：XPORT-DLBCL-030）。
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阿达木单抗注射液（HLX03）获得国家药品监督管理局批准
12月7日，复宏汉霖宣布，其自主开发和生产的阿达木单抗注射液（HLX03）正式获得国家药品监督管理局批准上市，商品名为汉达远®，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。这是复宏汉霖继利妥昔单抗（HLX01，汉利康）、曲妥珠单抗（HLX02，汉曲优）之后成功开发上市的第3款生物类似药。
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GSK贝利尤单抗新适应症获NMPA批准
12月7日，葛兰素史克贝利尤单抗新适应症获NMPA批准，用于与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）5岁及以上患者。
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首个国产PARP抑制剂！恒瑞医药氟唑帕利胶囊即将获批
近日，恒瑞医药的氟唑帕利胶囊在国内的注册申请进入“在审批”阶段，有望于近期获得批准，成为首个国产获批PARP抑制剂。适应症为单药治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌。此次获批意味着将恒瑞迎来又一款重磅药物。
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恒瑞干眼病新药NOV03（全氟己基辛烷）获批临床
12月7日，恒瑞医药发布公告称近日收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》。NMPA批准SHR8058 滴眼液开展治疗睑板腺功能障碍相关干眼病。
SHR8058 滴眼液是恒瑞从德国Novaliq GmbH 公司引进的 NOV03（全氟己基辛烷）。SHR8058 滴眼液通过在眼表面形成稳定包膜、防止泪液过强蒸发，治疗与睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼症。经查询，除德国 Novaliq 公司的 NovaTears 在欧盟和澳大利亚已作为医疗器械上市外，目前无同机制产品上市。
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辉瑞「哌柏西利」新剂型申请上市
近日，12月7日，辉瑞在中国提交了哌柏西利片的上市申请。这是哌柏西利片剂首次在国内提交的上市申请。
哌柏西利由辉瑞开发，是全球首个上市的CDK4/6 抑制剂。自2015年2月首次在美国获批以来，后续又陆续拓展了3个新适应症，其中与芳香酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+，HER2-男性乳腺癌患者初始内分泌治疗适应症的获批是基于真实世界数据（RWE）。
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ADC|药物和元生物旗下子公司的DR5 ADC临床申请获得受理
12月7日，国家药监局官网信息显示， 烟台市和元艾迪斯生物医药科技有限公司（和元艾迪斯）的注射用Oba01临床申请获得受理。
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全球首款！华龛生物3D微载体产品获得CDE药用辅料资质
据悉，北京华龛生物科技有限公司自主研发的3D微载体，于2020年12月7日通过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）药用辅料资质备案（登记号：F20200000496）并获得批准，该产品为全球首款可用于细胞药物开发的药用辅料。
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国药集团新冠灭活疫苗阿联酋获批上市，保护有效性达86%
12月9日，据国药集团最新消息，阿拉伯联合酋长国（简称“阿联酋”）卫生和预防部当日宣布对国药集团中国生物北京生物制品研究所研发的新冠病毒灭活疫苗在该国进行注册。这一决定是应此前国药中国生物提出的申请而做出的回应。
阿联酋通讯社称，阿联酋卫生和预防部与阿布扎比卫生部还已经对国药中国生物提交的3期临床试验数据进行了复核。对持有125个不同国籍的约3.1万名志愿者进行的这一临床实验显示，该款中国疫苗对抗新冠病毒感染的有效性为86%，中和抗体转阳率为99%，能100%预防中度和重度的新冠肺炎病例。而且相关研究没有发现该疫苗存在严重的安全隐患。
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辉瑞肺炎球菌疫苗获FDA优先审评资格，防护20种血清型
12月9日，辉瑞公司（Pfizer）宣布，美国FDA接受其20价肺炎球菌偶联疫苗（20vPnC）的生物制品许可申请（BLA），用于在18岁以上成人中预防由肺炎链球菌引起的侵袭性疾病和肺炎。FDA同时授予这一申请优先审评资格，预计在明年6月之前做出回复。
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EMA受理治疗ANCA相关血管炎药物的上市许可申请
Vifor Fresenius公司和ChemoCentryx公司前不久宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理avacopan治疗ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis：肉芽肿伴多发性血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）和显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA））的上市许可申请（MAA），这是一组罕见的严重自身免疫性疾病，存在靶向疗法的高需求。
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镰刀型细胞贫血症疗法获FDA和EMA孤儿药资格认定 | 孤儿药
全球生物治疗领先者CSL-Behring公司前不久宣布，其研究性血浆衍生血红素疗法（CSL889）获得了欧盟委员会和美国食品和药物管理局（FDA）孤儿产品开发办公室治疗镰刀型细胞贫血症（sickle cell disease，SCD）的孤儿药资格认定。这些资格认定赋予治疗一种罕见疾病药物和生物制品的特殊地位，这种疾病在美国影响患者不到20万人，在欧盟影响患者不超过万分之五。
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国内原创基因治疗产品获FDA批准临床
近日，源兴基因合作伙伴北京合生基因科技有限公司（以下简称合生基因）发布重磅消息，其基于国内原创的合成生物技术开发的首款基因治疗产品SynOV1.1获得了美国FDA临床试验许可，用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP）阳性实体瘤，并计划近期在美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center开展 I/IIa 期临床研究。
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宜明昂科IMM0306项目获得美国FDA临床试验研究受理
12月10日，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司宣布，公司自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物(项目编号:IMM0306)获得美国FDA临床试验研究受理(Application Type/Number: IND151570)。这是宜明昂科继在中国开展多项临床试验研究的项目外，首个项目向美国FDA递交IND申请并获得受理；标志着宜明昂科除了布局中国开展临床试验研究外，正式布局在美国开展临床试验研究，这是公司发展的重大战略布局和重大里程。
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四获FDA特别审批通道认证！Repotrectinib获突破性疗法认证，用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌
12月8日，再鼎医药合作伙伴Turning Point Therapeutics公司宣布其重要候选药物repotrectinib已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认证，用于治疗未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂治疗（TKI初治）的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。Turning Point公司计划在2021年1月31日举办的世界肺癌大会的小型口头报告环节，发布TRIDENT-1的II期研究中针对TKI初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者队列的的最新数据。
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全球首款皮下注射PD-L1抗体KN035（恩沃利单抗注射液）美国注册临床试验完成首例患者给药
12月10日，康宁杰瑞生物制药与思路迪医药、TRACON Pharmaceuticals（以下简称“TRACON”）联合宣布：皮下注射PD-L1单域抗体KN035（通用名：恩沃利单抗注射液）在美国的一项注册临床试验（ENVASARC）完成首例患者给药。该研究（ENVASARC）是一项多中心、开放标签、随机、非对照、平行队列的注册临床试验（NCT 04480502），旨在评估KN035用于治疗既往非免疫检查点抑制剂治疗失败的多形性肉瘤（UPS）/纤维组织细胞肉瘤（MFS）患者。
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重庆精准生物双靶点CAR-T细胞的IND申请获CDE默示许可，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤
12月11日， 重庆精准生物技术有限公司自主研发的C-4-29细胞制剂是一款全新的双靶点CAR-T细胞注射液，其靶点组合为国际首创，本次申报的临床适应症为“用于治疗≥18周岁患有复发/难治性多发性骨髓瘤”，临床试验申请已于2020年12月10日获得国家药品监督管理局药品审评中心的默示许可。
北恒生物公布通用型CAR-T产品CTA101治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病研究数据
2020年12月10日，专注于新型细胞免疫疗法研发的生物公司南京北恒生物科技有限公司（Nanjing Bioheng Biotech Co., Ltd.，简称“北恒生物”）今天发布了其通用CAR-T产品CTA101治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病患者的安全性及有效性数据。这些数据以口头报告形式在2020年12月5日至8日举行的美国血液学学会（ASH）第62届年会上进行了展示说明。
礼来GIP / GLP-1双重激动剂显著降低2型糖尿病患者血糖水平和体重
在最近的临床试验SURPASS-1中，tirzepatide表现优秀。后期临床报告显示，tirzepatide可以显着降低II型糖尿病患者的血糖和体重。这项实验的主要临床终点是降低病人的血糖水平。研究人员将478名2型糖尿病患者随机分组，每周接受一次三剂tirzepatide或安慰剂，共注射40周。当注射结束后，测量用于衡量血糖水平的指标A1C。结果高剂量tirzepatide治疗组中患者的A1C从7.9％的基线水平下降了2.07％。
降低病人体重是这次临床试验的次要终点。所有的tirzepatide治疗组患者情况，不论是高低剂量，在这项次要指标上表现都优于安慰剂组，达到了次要临床终点。其中，高剂量的tirzepatide组患者体重下降了9.5公斤，比基线减少了11％，而安慰剂组的体重仅减少了0.7公斤。该结果与早期2b期试验的结果一致。
治疗溃疡性结肠炎，艾伯维JAK抑制剂达到3期临床终点
12月10日，艾伯维（AbbVie）公司宣布，其JAK抑制剂upadacitinib，在治疗中重度溃疡性结肠炎成人患者的3期临床试验中达到临床缓解（clinical remission）的主要终点，以及所有关键性次要终点。在接受治疗第8周时，upadacitinib组中26%的患者达到临床缓解，安慰剂组这一数值为5%（p<0.001）。
首个CAR-M疗法进入临床
12月9日，Carisma靶向HER2的CAR-M疗法一期临床正式登记，计划入组18例HER2阳性实体瘤患者，标志着首个CAR-M疗法正式进入临床阶段。
将在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上通过海报(Poster)的方式，公布ALK-1抗体GT90001联合PD-1抗体nivolumab二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者2期试验的积极数据。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。
开拓药业：ALK-1抗体联合PD-1抗体治疗晚期肝癌2期试验获积极结果
12月9日，开拓药业宣布，其将在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上通过海报(Poster)的方式，公布ALK-1抗体GT90001联合PD-1抗体nivolumab二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者2期试验的积极数据。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。
东曜药业公布ADC在研药物TAA013 I期研究结果
12月9日，东曜药业（香港联交所股票代码：1875）宣布，其自主研制的抗体偶联药物TAA013 I期临床研究结果于2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）发布，并以电子壁报（E-Poster）的形式展示。
研究结果表明TAA013安全耐受性良好，在接受过多线抗HER2靶向药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者中看到了初步的疗效。
凌腾医药EpCAM/CD3双抗全球3期临床完成首例患者给药
12月9日，凌腾医药宣布卡妥索双抗（catumaxomab）已完成胃癌全球3期临床研究第一阶段中国台湾地区首例患者给药，并于近期在韩国开展临床试验受试者入组。
降低出血率83%，血友病B基因疗法首个3期临床试验达到主要临床终点
12月9日，uniQure公司在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了治疗血友病B的在研基因疗法etranacogene dezaparvovec，在名为HOPE-B的关键性3期临床试验中的最新数据。Etranacogene dezaparvovec是一种基于腺相关病毒5（AAV5）的在研基因疗法。试验结果显示，在接受治疗26周后，这一基因疗法将患者体内凝血因子IX（FIX）活性水平从基线的2%以下提高到37.2%，达到了研究的第一个主要终点。
Momelotinib治疗血小板计数较低的中/高危骨髓纤维化患者，已取得阳性结果
12月8日，生物制药公司Sierra Oncology报道了JAK受体抑制剂Momelotinib在合并血小板减少症骨髓纤维化患者中的最新疗效分析。数据由法国巴黎圣路易斯医院临床研究中心主任，Jean-Jacques Kiladjian博士在2020年美国血液学会（ASH）年会上展示。
诺华Kymriah治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)：总缓解率83%
诺华（Novartis）近日在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）治疗晚期淋巴瘤患者的2项独立试验的分析数据。
第一项分析来自II期ELARA研究的中期分析，该研究在先前接受过多种疗法（中位数：4种[范围：2-13种]）的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中开展。数据显示，至少随访3个月后，Kymriah治疗的完全缓解率（CR）为65%、总缓解率（ORR）为83%。
再生元CD20/CD3双抗显示出积极的临床数据，以CAR-T细胞为潜在竞争对手
12月8日，在正在进行的第62届美国血液学会(ASH)年会上，再生元（Regeneron）公布了抗体药物Odronextamab （REGN1979）的最新临床研究数据。
REGN1979是一种CD20/CD3双特异性单克隆抗体，旨在通过与B细胞肿瘤蛋白（CD20）和免疫系统T细胞受体（CD3）结合来触发肿瘤杀伤效应，目前被开发用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）等非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
亚盛医药公布Bcl-2抑制剂APG-2575的最新临床进展，复发/难治CLL患者客观缓解率达到70%
12月10日，亚盛医药（6855.HK）公布了公司在研1类新药Bcl-2抑制剂APG-2575的最新临床进展，针对复发/难治CLL的临床研究已入组30多位患者，初步临床研究结果显示，在可评估患者中的客观缓解率（ORR）达到70%展示了其具有较大的治疗潜力。
亚盛医药公布抗耐药白血病新药HQP1351（奥瑞巴替尼）关键性注册II期研究的积极数据
12月8日，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业 -- 亚盛医药（6855.HK）宣布，公司在研原创1类新药HQP1351（拟定中文通用名：奥瑞巴替尼）的两项关键性注册 II 期临床研究结果已在第62届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上以口头报告的形式公布，数据令人振奋。
罗氏CD20×CD3双抗一线治疗DLBCL，完全缓解率79%
12月8日，罗氏在ASH2020大会上公布了其3款在研双特异性抗体药物mosunetuzumab（CD20×CD3）、glofitamab（CD20×CD3）、cevostamab（FCRH5×CD3）的最新临床数据，对多种类型的血液肿瘤都显示出了积极的疗效。
罗氏A型血友病新药Hemlibra 3期临床结果积极
近日，罗氏公布了来自4项关键HAVEN研究（HAVEN 1-4）中401例A型血友病患者（包括儿童、青少年、成人）的汇总三年随访数据的新分析结果。HAVEN项目是A型血友病领域开展的最大规模的关键临床试验项目之一，会上公布的新数据，建立在先前观察到的结果，强化了A型血友病药物Hemlibra（emicizumab）的长期疗效和安全性。
辉瑞公布CD3双抗治疗多发性骨髓瘤 I 期数据
12月7日，辉瑞公布了其靶向B-细胞成熟抗原 (BCMA)-CD3双特异性抗体PF-06863135治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的I期临床研究（NCT03269136）安全性和有效性数据。来自30例复发/难治性MM患者数据显示，皮下注射PF-06863135所有剂量安全性可控，未观察到剂量限制性毒性反应。83%的患者在最高剂量水平下出现临床应答。
一年后保持VIII因子活性水平，辉瑞/Sangamo血友病A基因疗法更新1/2期结果
12月7日，辉瑞和基因治疗公司Sangamo Therapeutics在第62届美国血液学学会（ASH）年会上共同宣布了针对严重血友病A患者的研究性基因疗法Giroocotogene fitelparvovec（又称SB-525或PF-07055480）1/2期临床研究Alta的最新随访数据，包括最长治疗时间85周的患者数据。结果显示，在接受该基因疗法高剂量3x1013vg/kg队列中的5名患者均至少随访一年，所有患者均保持了持续的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通过显色分析发现，从第9周到第52周，治疗组内FVIII活性中位数为56.9%，几何平均FVIII活性为70.4%。
降低37%患者死亡风险，强生Darzalex皮下注射治疗骨髓瘤3期临床成功
日前，强生在美国血液学会（ASH）年会上公布了Darzalex骨髓瘤试验积极数据。试验结果表明，将Darzalex Faspro与新基（Celgene）的Pomalyst和类固醇地塞米松联用，可以减缓骨髓瘤疾病进展，与Pomalyst和地塞米松联用相比，可降低患者死亡风险达到37%。
武田抗巨细胞病毒药物phase III研究获得阳性结果
武田制药近日宣布一项名为SOLSTICE的phase III临床研究达到主要研究终点。该项phase III临床研究旨在评估在研药物TAK-620（maribavir）治疗移植受者难治性/耐药巨细胞病毒（CMV）感染的有效性和安全性。
武田发布白血病疗法Iclusig的五年生存数据，93%的患者仍旧存活
12月7日，武田在今年第62届美国血液学会年会（ASH）上公布了Iclusig在2期临床研究Optic中的一组长期分析结果。数据显示，之前已经使用过两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂的CML患者接受Iclusig治疗，超过50%的患者在开始服用45 mg/天剂量的药物后仍然活着，并且在治疗5年后病情没有恶化。该研究还显示，在两年标记后，同一组中93%的患者仍然活着，81%的患者没有看到癌症的进展。
CAR-T明星Yescarta在新适应症上表现良好
近日，吉利德宣布了Yescarta在ZUMA-5临床试验中的最新数据：92％的复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者在使用Yescarta后得到缓解，其中76％的患者获得了完全缓解。
日前，吉利德科学（Gilead Sciences）旗下的Kite公司宣布，其CAR-T疗法Yescarta，作为一线疗法，在治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的2期临床试验中获得积极结果。接受一次Yescarta输注后，85%的患者获得临床缓解（n=27），其中74%的患者获得完全缓解。新闻稿指出，这是CAR-T疗法作为一线疗法获得的首个积极临床结果。
临床数据更新公布BTK抑制剂奥布替尼再传佳音
近日，诺诚健华在第62届美国血液学协会（ASH）年会上公布了其BTK抑制剂奥布替尼的最新临床数据：在针对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞白血病（SLL）的两项临床研究中，奥布替尼显示了良好的总缓解率和安全性。
百济神州公布泽布替尼两项研究最新数据
12月7日，百济神州在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）的临床数据。用于治疗复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）患者的MAGNOLIA 2期临床试验初步结果在一项口头报告中被公布，用于治疗染色体17p缺失初治（TN）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的SEQUOIA 3期临床试验C组更新结果在一项海报展示中被公布。
三叶草生物新冠疫苗1期临床获积极结果，可在标准冷藏环境储存半年
近日，三叶草生物宣布，其研发的“S-三聚体”重组亚单位新冠候选疫苗，在分别与葛兰素史克（GSK）和Dynavax的佐剂系统联合使用下，可在150名成年和老年受试者中诱导出强烈的免疫应答，并且显示了良好的安全性和耐受性。稳定性研究的初步结果表明，该候选疫苗可在2-8˚C环境下保持长达6个月以上的稳定。
亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法数据公布：早期总响应率达93.7%
12 月 6 日，临床阶段生物制药公司亘喜生物科技集团（Gracell Biotechnologies Inc.，以下简称 “亘喜生物”）在 2020 年美国血液病学会 (ASH) 年会上发布了基于该公司 FasTCAR 平台技术开发的首创 BMCA/CD19 双靶点 CAR-T 细胞疗法 GC012F 治疗复发或难治多发性骨髓瘤 (R/R MM) 患者的首次人体试验数据。
根据亘喜生物披露的数据显示，截止到 7 月 17 日，该试验设置了三组不同剂量，共计 16 例患者入组。有效性方面，早期总响应率 (ORR) 达 93.7%，所有响应均达到或超出很好的部分响应（VGPR）。
展现功能性治愈潜力，CRISPR基因编辑疗法最新结果公布
CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals日前在美国血液学会（ASH）年会上公布了其CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001的最新临床数据。所有7例输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者在接受CTX001治疗后，在最近一次随访时均不依赖输血。所有3例严重镰刀型细胞贫血病（SCD）患者在接受CTX001治疗后，均无血管闭塞危象（VOCs）。新闻稿指出，这些数据显示，CTX001有望成为治疗TDT和严重SCD患者的潜在一次性治愈性疗法。
大疱性表皮松解症基因疗法新进展
Castle Creek是一家私人控股的临床阶段细胞和基因治疗公司，利用其专有的成纤维细胞技术平台，为高未满足医疗需求的疾病开发创新的个性化治疗方案，并将其商业化，该公司前不久宣布，该公司的领先基因治疗候选药物debcoemagene autoficel（D-Fi）治疗隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症（recessive dystrophic epidermolysis bullosa，RDEB）的3期临床试验DeFi-RDEB完成首位患者给药。
杨森首次公布“first-in-class”双特异性抗体疗法临床结果；BCMA靶向疗法临床结果积极
日前，在美国血液学会（ASH）年会上，杨森（Janssen）公司公布了其治疗血液癌症的研发管线中多个项目的最新进展，其中包括靶向创新多发性骨髓瘤（MM）靶点GPRC5D 的“first-in-class”双特异性抗体talquetamab，以及靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性疗法teclistamab和与传奇生物合作开发的CAR-T疗法Ciltacabtagene Autoleucel（cilta-cel）。
克服肿瘤耐药性，差异化非共价BTK抑制剂最新临床结果公布
近日，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology，在2020年美国血液学协会（ASH）年会上公布其非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂LOXO-305的最新数据。全球性1/2期临床试验BRUIN的结果显示，在治疗对共价BTK抑制剂产生耐药性的经治套细胞瘤（MCL）患者时，LOXO-305达到52%的总缓解率。在治疗华氏巨球蛋白血症经治患者时达到68%的总缓解率。
科济生物在第62届ASH年会展示CT053 BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤最新治疗数据
12月6日，科济生物医药(上海)有限公司（CARsgen Therapeutics, 以下简称“科济生物”）发布了其正在进行的CT053全球临床研究的最新安全性和有效性结果，CT053是一种针对复发和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。这些数据在2020年12月5日至8日举行的美国血液学学会（ASH）第62届年会上进行了展示说明，包括2篇口头报告和1篇壁报交流。
恩沐生物将口头报告CD3/CD19/CD20三特异性抗体研究数据
近日，恩沐生物（Chimagen Biosciences）在第62届美国血液学会年会暨博览会（ASH）上以口头报告的形式公布抗CD3/CD19/CD20三特异性抗体CMG1A46针对非霍奇金淋巴瘤的临床前研究数据。
研究数据表明CMG1A46是一种新型的CD3/CD19/CD20三特异性抗体，具有非常好的抗肿瘤活性潜力。在体外和体内实验中，CMG1A46均显示出了更强的效果和安全性。
同种异体γδ T细胞完成两例患者给药，初步数据证明具有良好的耐受性
日前，临床阶段生物技术公司IN8bio宣布，在即将举行的第62届美国血液学会年会暨博览会（ASH）上，将公布其γδ T细胞候选疗法INB-100的最新临床数据。
INB-100是一款同种异体的γδ T细胞候选产品，最初被开发用于治疗接受造血干细胞移植（HSCT）的急性白血病患者，用以预防疾病复发。目前正在进行I期临床试验，截止ASH摘要发布之时，已经招募了3名女性患者，两例成功给药，未观察到与治疗相关的不良事件（AE），试验仍在继续招募患者。
Dravet综合征的2期研究完成首位患者给药
Epygenix Therapeutics是一家为Dravet综合征开发精准药物的私营生物制药公司，该公司前不久宣布，EPX-100作为Dravet综合征儿童辅助治疗的20周多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验中完成首位患者给药。本研究将评估EPX-100治疗儿童Dravet综合征的疗效和安全性。该公司正在招募24名患者来完成这项研究。
艾伯维JAK抑制剂JAK抑制剂连续取得进展，治疗特异性皮炎达到3期终点
12月11日，艾伯维（AbbVie）公司宣布，其JAK抑制剂Rinvoq（upadacitinib）在治疗特异性皮炎的3期临床试验中达到主要终点。在接受upadacitinib治疗（每日口服30 mg）的16周后，在中度至重度的成年特异性皮炎患者中，有71%的患者其湿疹面积严重指数取得了75%及以上的改善（EASI 75）。此外，在瘙痒和皮肤清除等次级终点上，upadacitinib相较对照药物也展现出了较好的疗效。
全球首款皮下注射PD-L1抗体KN035（恩沃利单抗注射液）美国注册临床试验完成首例患者给药
12月10日，礼来（Eli Lilly and Company）公
12月10日，康宁杰瑞生物制药与思路迪医药、TRACON Pharmaceuticals（以下简称“TRACON”）联合宣布：皮下注射PD-L1单域抗体KN035（通用名：恩沃利单抗注射液）在美国的一项注册临床试验（ENVASARC）完成首例患者给药。
白血病新药！阿斯利康BTK抑制剂Calquence治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)具有良好的心脏安全性
阿斯利康（AstraZeneca）近日在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了接受靶向抗癌药Calquence（acalabrutinib，阿卡替尼）单药治疗的762例慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者心血管（CV）安全性数据的汇总分析。分析显示，中位随访25.9个月，有129例患者（17%）报告了任何级别的心脏不良事件，只有7例患者（0.9%）因心脏不良事件而停止治疗。
01
Science：大数据推动癌症“智能”细胞疗法
发表于2020年11月27日的《Science》上的Engineering cytokines and cytokine circuits，展示了如何利用计算得出的蛋白质数据来驱动有效和高度选择性的癌症细胞疗法的设计。
在过去的十年中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞作为一种治疗癌症的有效方法一直备受关注。在CAR T细胞治疗中，免疫系统细胞从病人的血液中提取，在实验室中进行操作，以表达一种特定的受体，这种受体将识别癌细胞上的一种非常特殊的标记物或抗原。
虽然科学家已经证明，CAR T细胞在白血病和淋巴瘤等血癌中是非常有效的，有时甚至可以治愈，但到目前为止，这种方法在实体瘤，如乳腺癌、肺癌或肝癌中效果不佳。这些实体癌中的细胞通常与其他组织中的正常细胞共享抗原，这就造成了CAR T细胞可能通过靶向健康器官而产生偏离靶向效应的风险。此外，实体瘤也经常产生抑制性微环境，限制了CAR T细胞的疗效。
对于Lim来说，细胞类似于分子计算机，可以感知环境，然后整合这些信息来做出决定。他说，由于实体瘤比血癌更复杂，“你必须制造一种更复杂的产品”来对抗它们。
研究人员探索数据库检测300个基因在正常细胞和肿瘤细胞的表达谱，看看什么抗原可以帮助区分二者，研究人员使用机器技术来提高命中率，并观察哪些抗原聚集在一起。
基于这种基因表达分析，肿瘤细胞可以从正常组织分化使用标记“A”或“B”，而“C”是仅在正常组织中发现的抗原。
为了将这些指令编入T细胞，他们使用了一种叫做synNotch的系统，这是一种可定制的分子传感器，允许合成生物学家对细胞的编程进行微调。2016年在Lim实验室开发的synNotch是一种受体，可以被设计成识别多种靶抗原。synNotch的输出响应也可以被编程，这样一旦抗原被识别，细胞就会执行一系列反应中的任何一种。
为了证明他们收集到的数据的潜在威力，研究小组使用synNotch编程T细胞来杀死肾癌细胞，这些细胞表达CD70和AXL的独特抗原组合。尽管CD70也存在于健康的免疫细胞中，而AXL也存在于健康的肺细胞中，但带有工程化synNotch和逻辑门的T细胞只杀死癌细胞，而没有杀死健康细胞。
Troyanskaya说：“癌症的大数据分析领域和细胞工程领域在过去几年里都出现了爆炸性增长，但这些进展还没有结合起来。治疗细胞的计算能力与机器学习方法相结合，使人们能够切实地利用日益丰富的癌症基因组和蛋白质组学数据。”
“这项工作基本上是一本细胞工程手册，它为我们提供了如何构建不同种类的治疗性T细胞的蓝图，这些细胞能够识别几乎任何可能存在于癌细胞上的组合抗原模式，”Lim说。
例如，一个synNotch受体可以被设计成当它识别抗原a时，细胞产生第二个识别抗原B的synNotch，进而诱导识别抗原C的CAR的表达。结果是T细胞需要所有三种抗原的存在才能触发杀伤。在另一个例子中，如果T细胞遇到一个存在于正常组织中但不存在于癌症中的抗原，则一个具有“不”功能的synNotch受体可能被编程，导致携带该抗原的T细胞死亡，从而使正常细胞免受攻击和可能的毒性影响。
在这篇科学论文中，Lim和他的同事们用这种复杂的synNotch结构显示，他们可以选择性地杀死携带黑色素瘤和乳腺癌不同组合标记物的细胞。此外，当装配synNotch的T细胞被注射到携带两个具有不同抗原组合的相似肿瘤的小鼠体内时，T细胞能够有效而精确地定位它们所设计的肿瘤，并可靠地执行科学家设计的细胞程序。
Lim的研究小组正在探索如何将这些电路用于CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤（这是一种侵袭性的脑癌，传统疗法几乎总是致命的）。
“你不只是在寻找一个神奇的子弹靶。我们需要梳理所有癌症的明确特征。如果我们能做到这一点，那么它就可以开始使用这些更智能的细胞，真正利用生物学的计算复杂性，并对抗癌产生真正的影响。”
原文检索：Engineering cytokines and cytokine circuits
02
NEJM：锋芒尽显，CRISPR基因编辑人类临床试验，治愈两种遗传性贫血症
2020 年 12 月 5 日，国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学期刊》NEJM 同期发表了两项关于 β- 地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症的基因治疗临床试验。
一项由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 联合开发利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术治疗 β- 地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症。
另一项为哈佛医学院 David Williams 教授团队利用慢病毒载体递送的 RNA 沉默（RNAi）技术治疗镰刀状细胞贫血症。
BCL11A 是一种转录因子，可抑制红系细胞中的 γ- 珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制 BCL11A 在理论上可以重新激活 γ- 珠蛋白表达，从而治疗地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症。
研究团队从健康供体获得了 CD34 + 造血干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔导入特异性靶向 BCL11A 增强子的 CRISPR-Cas9 基因编辑系统。检测结果表明该位点的等位基因约有 80％被编辑，且没有脱靶编辑的迹象。
然后研究团队对 1 名 β- 地中海贫血症患者和 1 名镰刀状细胞贫血症患者回输了经过 CRISPR-Cas9 编辑 BCL11A 增强子的自体 CD34 + 细胞。
哈佛医学院 David Williams 教授团队利用慢病毒载体递送的 RNA 沉默（RNAi）技术治疗镰刀状细胞贫血症，将其结果于12月5日发表在NEJM。
该研究通过慢病毒介导的 shRNA，在体外特异性靶向敲低 CD34 + 细胞的 BCL11A 基因的 mRNA，再回输到镰状细胞病患者体内，6 位接受治疗的患者在随访期间（中位时间为 18 个月）的镰状细胞病临床表现均减轻或消失，其中 5 名患者不再需要输血，1 名患者在治疗后 18 个月后开始接受输血治疗。通过降低了 BCL11A 基因的表达，从而重新激活了 γ 珠蛋白，最终提高胎儿血红蛋白（HbF）水平，摆脱输血依赖。原文检索：CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia & Post-Transcriptional Genetic Silencing of BCL11A to Treat Sickle Cell Disease
03
Cell Metabolism：斯坦福大学Cornelia Weyand团队发现T细胞线粒体代谢异常促进自身免疫疾病发生
2020年12月1日，美国斯坦福大学医学院Cornelia Weyand 教授团队在Cell Metabolism杂志发表题为“Succinyl-CoA Ligase Deficiency in Pro-inflammatory and Tissue-Invasive T Cells”的研究论文，第一作者为吴博文博士。
该团队发现RA患者T细胞由于缺乏线粒体蛋白SUCLG2，三羧酸（TCA）循环受阻，导致过量乙酰辅酶A（AcCoA）积累，并造成微管系统（Microtubules）乙酰化，最终促进了T细胞的迁移行为，破坏了机体的免疫耐受。首先，通过对线粒体关键代谢中间产物的定量检测，以及线粒体活性的检测，作者发现RA患者T细胞线粒体功能降低，并造成α-ketoglutarate/succinate比例增高，同时细胞中大量累积未被利用的Citrate和AcCoA。
该课题组前期研究发现，RA患者T细胞积累大量脂滴（Lipid droplets）并且促进了迁移行为，本研究阐明了病人T 细胞线粒体异常是关键的致病因素。T细胞迁移为阿米巴式迁移，主要依靠细胞内部的极化、变形和重构，微管系统在此过程中发挥至关重要的作用。
作者发现，高AcCoA不仅为脂类合成提供了原料，同时导致了患者T细胞内微管系统高度乙酰化，而这一修饰与T细胞形变、迁移呈现正相关性。
作者注意到，乙酰化的微管系统使线粒体更加容易发生聚集，造成细胞极化，并产生迁移行为所必须的尾足(Uropod)。相反的，抑制患者T细胞中微管的乙酰化可以减弱细胞迁移的行为，并在人源化小鼠模型中表现出组织保护作用，防止滑膜炎症的发生。
总的来说，该研究将线粒体代谢与T细胞行为联系起来，再次证实了T细胞代谢异常在RA发病机制中的关键作用。理解免疫细胞的能量感知和利用，调控代谢通路的活性为自生免疫疾病的治疗提供了新的思路和机遇。原文检索：Succinyl-CoA Ligase Deficiency in Pro-inflammatory and Tissue-Invasive T Cells
04
Clinical Cancer Research：920医院及新桥医院联合开展世界首例通用型CAR-T细胞治疗成人急性T淋巴细胞白血病
11月24号，中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院（原解放军昆明总医院、原四十三医院）血液科在世界著名肿瘤学杂志Clinical Cancer Research在线发表了世界首例靶向CD7的通用CAR-T细胞治疗成人T急淋的临床研究论文，论文中同时还发表了芦可替尼处理CAR-T治疗后所致细胞因子释放综合征（CRS）的初步基础和临床研究数据。
该论文共报道2例患者，其中患者1来自一项多中心临床研究（由新桥医院血液科张曦教授团队牵头），患者2来自一项单中心临床研究。2例患者均在920医院完成治疗，均诊断为复发难治性成人急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），患者2还伴有中枢侵犯。在经过了为期6天的强化预处理之后，2例患者分别接受了总量为2.64×108(6.44×106/kg)和6.02×108（1.1×107/kg）的通用CAR-T细胞回输。
细胞回输后，2例患者均发生了Ⅲ度的CRS，具体表现为高热及低血压，在予以芦可替尼及依那西普为基础的治疗后都获得了缓解，没有观察到神经毒性和移植物抗宿主反应（GVHD）。研究团队的前期基础研究结果显示，芦可替尼可降低CAR-T的细胞因子释放，同时在治疗浓度下不会显著影响CAR-T细胞的扩增和杀伤功能，结合团队长期应用芦可替尼处理移植后GVHD的临床经验，谨慎地将芦可替尼用于CRS的处理。
在疗效评估上，2例患者在回输后的一个月内均获得了微小残留（MRD）阴性的完全缓解，患者1至今已持续缓解超过1年。
在通用CAR-T的检测上，2例患者的外周血及骨髓中均检测到明显的CAR-T扩增，患者2还在脑脊液中检测到了CAR-T细胞。在回输1个月后，2例患者体内均检测不到任何CAR-T的存续痕迹，CAR-T的丢失伴随着CD7+靶细胞的恢复。患者2在第9天CAR-T扩增高峰的时候外周血中的单个核细胞（PBMCs）被分离出进行靶细胞杀伤实验，实验结果显示患者的PBMCs对CD7+的靶细胞具有特异性杀伤。复发难治的成人T急淋是当前医学界的一大治疗难题，本研究的结果初步显示，靶向CD7的通用CAR-T具有治疗效果，但目前还需要继续开展谨慎的研究才能得出更加确切的结论。此外，对CRS的处理现在最常用的是托珠单抗，但托珠单抗仅能封闭IL-6单一一种细胞因子的受体，而芦可替尼可以阻滞包括IFN-γ、IL-6在内的多个CRS相关的细胞通路，理论上可能获得比托珠单抗更好的效果，基于这个考虑我们也进行了芦可替尼治疗CRS的尝试，从初步的结果来看是值得进一步探索的。
本次仅报道了920医院的初步数据，下一步陆军军医大学新桥医院张曦教授团队将对多中心数据进行收集、整理、总结并撰写研究报告，届时将能更好地回答通用CAR-T治疗成人T急淋的相关问题。
原文检索：Eradication of T-ALL cells by CD7 targeted universal CAR-T cells and initial test of ruxolitinib-based CRS management
05
Cell Reports：程新/徐成冉等实现规模化产生功能化且可移植的肝系细胞
2020年12月8日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新研究员，北京大学生命科学学院徐成冉研究员，上海科技大学生命科学与技术学院陈洛南研究员，和上海长征医院殷浩研究员作为共同通讯作者，在 Cell 子刊 Cell Reports 杂志发表了题为：Large-scale Generation of Functional and Transplantable Hepatocytes and Cholangiocytes from Human Endoderm Stem Cells 的研究论文。
该论文报道了规模化产生功能化且可移植的肝实质细胞和胆管细胞的新方法。
研究团队构建了以人类内胚层干细胞（hEnSCs）为材料、高效无血清的悬浮三维肝向分化体系。相对于人的胚胎干细胞，内胚层干细胞具有易维持、无成瘤性、增殖能力强且均一化程度高的特点，并且能够有效地缩短终末分化细胞的诱导时间（Cheng et al., 2012）；且悬浮三维培养体系能够在实现规模化的同时促进细胞功能成熟。
通过这个分化体系诱导得到的肝实质细胞和胆管上皮细胞的效率和纯度更高，且单位前体细胞产生的终末分化细胞的数目更多。
进一步，研究团队通过单细胞转录组分析显示由内胚层干细胞诱导产生肝系细胞的过程接近于体内分化发育路径（Wang et al., 2020; Yang et al., 2017），但诱导得到的肝实质细胞和胆管上皮细胞具有异质性，其中一个亚群细胞的基因表达谱更接近原代肝细胞的性质。我们通过分析不同亚群细胞之间的差异表达基因，并借助发育学研究提供的线索，发现抑制EGF信号通路或激活PKC-ERK/MAPK信号通路能够分别提高肝实质细胞和胆管上皮细胞的分化效率，得到纯度更高的终末分化细胞。并且，将这种诱导得到的肝实质细胞移植入急性肝损伤的大鼠体内，能够有效地提高大鼠存活率。因此，研究团队构建了全新且高效的肝向体外分化体系，通过这个体系诱导得到的肝实质和胆管上皮细胞将为肝脏体外发育研究、肝脏类器官和肝脏疾病模型体外构建、高通量药物筛选、肝脏疾病移植治疗等提供理想的细胞来源。
原文检索：Large-scale Generation of Functional and Transplantable Hepatocytes and Cholangiocytes from Human Endoderm Stem Cells
06
Mol Cell：蓝贤江等在红细胞中筛选出只调控一个直接靶基因的转录因子ZNF410
2020年12月9日，美国费城儿童医院/宾夕法尼亚大学Gerd A. Blobel团队的蓝贤江博士（一作）与宾夕法尼亚大学助理教授Junwei Shi等团队合作在Molecular Cell上发表题为ZNF410 uniquely activates the NuRD component CHD4 to silence fetal hemoglobin expression的研究长文。该研究利用高通量和高效率的CRISPR-Cas9 文库筛选技术在人类红细胞中首次筛选出只调控一个直接靶基因的转录因子ZNF410。
利用CRISPR-Cas9 文库筛选技术发现转录因子ZNF410是一个新的胎儿血红蛋白抑制子。
血红蛋白是红细胞中运输氧的特殊蛋白，由珠蛋白和血红素组成，其珠蛋白部分是由两对不同的珠蛋白链（α型和β型珠蛋白链）组成的四聚体。在人类发育过程中，β型珠蛋白链会经历从胚胎球蛋白到胎儿珠蛋白最后到成人球蛋白的转换。很早之前人们就发现，遗传病镰刀形贫血症和部分地中海贫血症是由于成年球蛋白基因的突变导致，进一步的研究发现，重新激活已沉默的胎儿珠蛋白能够很大程度的缓解这类贫血症病人的症状和生存时间。然而，羟基脲 (Hydroxyurea)是目前唯一由美国FDA批准的通过诱导胎儿血红蛋白治疗这类贫血症的药物，但是对于不同的病人，羟基脲的效果差异非常大。因此，寻找其他具有被靶向潜能的胎儿血红蛋白调控子是必要的。
利用实验室已经建立的CRISPR-Cas9 文库筛选平台(Grevet & Lan et al., Science，2018)，作者通过筛选一个靶向几乎所有人类基因组编码的转录因子sgRNA文库，发现ZNF410是一个新的潜在胎儿血红蛋白抑制子。作者进一步在红细胞系，原代红细胞以及异种移植小鼠模型中验证了ZNF410是一个强有力的胎儿血红蛋白抑制子。
ZNF410通过激活它在红细胞中唯一的直接靶基因CHD4抑制胎儿血红蛋白基因表达
作者通过整合RNA测序和染色质免疫沉淀-测序的方法发现共抑制复合体NuRD的组分之一CHD4是ZNF410唯一的直接靶基因。进一步的生物信息学分析发现，CHD4基因位点含有全基因组独一无二的两簇ZNF410结合序列。进化学分析显示这两簇ZNF410结合序列具有非常高的保守性。最后，通过体外DNA结合分析以及X射线晶体学研究发现ZNF410蛋白所含有的五个C2H2锌指结构，每一个都参与和DNA的特异相互作用。
综上，在红细胞中，ZNF410是目前为止唯一一个报道的只有一个直接靶基因的转录因子，ZNF410的这种极端特异性为在治疗学上通过靶向ZNF410治疗β型血红蛋白病提供了一个新的机遇。原文检索：ZNF410 uniquely activates the NuRD component CHD4 to silence fetal hemoglobin expression
07
Nature Cancer：新一代癌症免疫疗法「ISAC」来了：实现肿瘤完全消退，临床试验进行中
在12月7日发表于Nature Cancer的一篇新研究中，来自美国Bolt Biotherapeutics和斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种免疫刺激抗体偶联物（ISAC），将抗体靶向肿瘤的精确性与先天性和适应性免疫系统的杀伤潜力结合到单个药物中，在多种肿瘤模型中实现了肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫。
ISAC由靶向肿瘤的单抗通过不可裂解的接头（linker）与免疫激动剂偶联构成。本项研究中，研究人员设计将利妥昔单抗通过linker与TLR7/8激动剂（T785）结合生成T785-ISAC，而且T785-ISAC的免疫刺激潜能并不限于利妥昔单抗。
在体外实验中，利妥昔单抗TLR7/8 ISAC能激活抗原呈递细胞（APC）并诱导其成熟。APC的激活依赖于TLR激动剂和抗体的功能性Fc片段。这表明了在ISAC的吸收和内化过程中Fc受体（FcγR）的重要性。
ISAC通过FcγR和TLR的共同作用诱导APC激活，两种信号通路的协同活性为ISAC提供了增强抗肿瘤髓样细胞功能的能力。
为了确定T785与单抗的共价连接是否会放大体内抗肿瘤免疫，在曲妥珠单抗耐药的HER2表达异种移植模型中，研究人员发现曲妥珠单抗T785-ISAC全身给药强效控制肿瘤生长。
此外，ISAC诱导出了强促炎环境，导致活化的髓样APC积累、局部细胞因子和趋化因子增加。 研究人员接下来评估了ISAC在B细胞、T细胞和NK细胞存在的情况下，抗难治性大肿瘤（约500mm3）肿瘤的疗效。表达rHER2的小鼠在接受靶向HER2的曲妥珠单抗T785-ISAC疗法后得到治愈，肿瘤完全消退，而且治愈的小鼠在再次植入肿瘤时得到了进一步保护。
原文检索：ZNF410 uniquely activates the NuRD component CHD4 to silence fetal hemoglobin expression
08
Science： I期临床结果公布，粪群移植联合PD-1抗体有望治疗恶性黑色素瘤
通过抑制程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1, PD-1）检查点蛋白的免疫治疗方法，10-20%的转移性黑色素瘤患者已表现出持久完全缓解率（complete response, CR），而大多数患者不能对PD-1阻断作出反应。在大量靶向anti-PD-1治疗耐药性的研究中，调节肠道微生物群已经被证明对免疫系统的发育和功能有着深远影响。虽然并未报道特定菌群与免疫治疗的临床反应相关，但粪便微生物群移植（粪群移植，fecal microbiota transplantation, FMT），即一种将整个肠道微生物群从一个宿主转移到另一个宿主的手段，已在临床前模型中被证实有良好疗效。举例而言，与接受来自对anti-PD-1治疗无反应的黑色素瘤患者的FMT的小鼠相比，接受应答者FMT的小鼠肿瘤内CD8+ T细胞的浸润增加，且anti-PD-1治疗的整体有效性增强。然而，针对癌症患者肠道菌群的调节功能尚未在临床试验中得到研究。
12月10日，来自以色列特拉受麦尔（Tel-Hashomer）谢巴（Sheba）医学中心的Gal Markel课题组在Science杂志上发表了一篇题为 Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients 的文章。在这项研究中，他们设计一项I期临床试验，以评估FMT和anti-PD-1免疫治疗对难治性转移性黑色素瘤患者的安全性、可行性和免疫细胞的影响。研究表明，FMT治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利转变相关，这些发现对拟定利用肠道菌群来治疗癌症的方案而言具有重要意义。
在这项临床试验中，入组10名患者，FMT供体是两名先前接受过anti-PD-1治疗转移性黑色素瘤的患者，并获得至少一年完全缓解的。首先10名受试者口服抗生素72小时以耗竭肠道微生物群，随后分别口服来自两名不同供体的粪便胶囊进行FMT并再次诱导anti-PD-1治疗。每位受试者在试验前和第65天接受PET-CT成像，根据iRECIST标准，肿瘤消退作为产生治疗反应的判定。同时，在受试者肠道菌群耗竭前一周以及第7，31和65天采集粪便样本完成16S rRNA基因和宏基因组学测序，并在治疗前和治疗后第31天和第70天进行肠道和肿瘤组织活检，此外，通过IHC和RNA-seq完成组织中免疫细胞浸润和活性检测。
研究结果显示，三名来自供体1号组的受试者分别表现出对治疗的完全应答和部分应答，并且均渡过无进展生存6个月的“里程碑”。在此期间，作者观察到受试者#3和#5出现转移灶由开始增大而后逐渐缩小的“假性进展（pseudo-progression）”现象，这是由抗肿瘤免疫细胞流入肿瘤引起而非肿瘤细胞增殖导致。
对受试者粪便的16S rRNA基因测序分析表明，所有受试者治疗后肠道菌群组成与基线显著不同，供体#2相对于供体#1而言具有更高的菌群丰富度，因而各自的受体也表现出一致的趋势。宏基因组测序被用来确定试验组之间不同的特定分类群和功能途径，举例而言，受试者接受治疗后的菌群成分当中包含较高比例的免疫治疗优势菌韦荣氏菌科，而先前报道的通过T调节细胞推进免疫耐受的双歧杆菌的相对丰度较低。此外，功能代谢数据表明，供体#1组上调了乳糖和半乳糖降解I通路，而供体#2组上调了甲醛同化II，甲醛氧化I和肌酐降解I通路。
对所有可用FMT受试者进行的肠道样本分析表明，与抗原呈递细胞（APCs）通过MHC I类和IL-1介导的信号转导的肽呈递相关的基因集在治疗后上调。供体#1组的受试者中与APCs活性、固有免疫和IL-12相关的基因集上调；相比之下，供体#2组的受试者的任何免疫相关基因集均未发生上调。值得注意的是，对所有可用FMT受试者进行的肿瘤样本分析表明，治疗后多个免疫相关基因集上调，如IFN-γ介导的信号通路、T细胞活化、MHC II类蛋白复合物、树突状细胞分化和T辅助1型免疫应答等，然而在供体#2组的肿瘤样本中，这些免疫相关基因集并未显示富集。此外，对每名患者的分析显示，其中5名患者治疗后肿瘤内CD8+ T细胞浸润增加，受试者#5几乎产生完全反应，即治疗后肿瘤组织仅占整体活检组织的<1%，而受试者#3和#7仅获得部分反应。
总的来说，这项工作可以证明CR供体FMT联合anti-PD-1治疗难治性转移性黑色素瘤是安全、可行和潜在有效的，而并非对比两种供体的效率，在供体#2组缺乏临床反应者并不意味着在更大的队列中无法观察到临床反应。尽管这项研究无法精确特定的诱导产生临床反应的菌群特征，但这些发现仍支持通过调节肠道菌群来克服免疫治疗耐药性的概念。
原文检索：Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients
09
Cell：哈佛医学院发现，肥胖会抑制免疫细胞，加速肿瘤生长
多年以来，科学家已经确定，肥胖导致的代谢变化和慢性炎症等会驱动肿瘤生长，但肥胖与癌症之间的相互作用关系仍然难以捉摸。
2020年12月9日，哈佛医学院等单位的研究人员在 Cell 杂志发表了题为：Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity（肥胖会影响肿瘤微环境中的代谢，从而抑制抗肿瘤免疫力）的研究论文。
该研究表明，肥胖会减少肿瘤内重要免疫细胞CD8+T细胞的数量和抗肿瘤活性。这是因为癌细胞会响应脂肪的增加而重新编程其代谢，从而更好地吞噬能量丰富的脂肪分子，剥夺了T细胞的能量供应，加速了肿瘤生长。
为了揭示肥胖对癌症的影响，研究团队对患有不同癌症类型的小鼠模型进行研究，试验结果表明，高脂饮食会导致小鼠肥胖，而高脂饮食诱导的肥胖损害了肿瘤微环境中的CD8+T细胞细胞，加速肿瘤生长。
进一步实验表明，饮食相关的肿瘤生长差异，特别取决于CD8+T细胞细胞的活性。如果通过实验消除小鼠的CD8+T细胞细胞，则饮食不会影响肿瘤的生长速度。
令人惊讶的是，高脂饮食减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的存在，而不会减少了人体其他部位的CD8+T细胞。而肿瘤中的残存的CD8+T细胞则不那么健壮，分裂得更慢，并具有活性降低的标志。但是，把这些细胞分离并在实验室条件下生长时，它们又具有正常的活性，这表明是肿瘤中的某些物质削弱了CD8+T细胞的功能。具体说来，在高脂饮食下，癌细胞能够重新编程其新陈代谢以增加脂肪摄取和利用，而CD8+T细胞不能，最终导致肿瘤微环境中某些脂肪酸被耗尽，使得CD8+T细胞无法获得这种必需的能量来源。
该研究的第一作者 Alison E. Ringel 表示，脂肪酸的反常消耗是这项研究中最令人惊讶的发现之一，这说明肥胖能够改变肿瘤中不同细胞利用的能量来源的方式，这一方向，既让人震惊，又让人振奋。
接下来，研究团队通过几种不同的方法，包括单细胞基因表达分析、大规模蛋白质分析和高分辨率成像等，研究团队确定了肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞中与饮食有关的代谢途径变化。
这些代谢变化中，特别令人感兴趣的是PHD3，在正常细胞中PHD3会抑制过度脂肪酸代谢，而研究团队发现，在肥胖环境下的癌细胞的PHD3表达明显降低。
研究团队在癌细胞中过表达了PHD3，结果肥胖小鼠肿瘤细胞代谢脂肪的能力下降了，肿瘤微环境中的游离脂肪酸增加了，更重要的是，肿瘤中CD8+T细胞的数量恢复了。
总的来说，这项研究发现并证实，肥胖会减少肿瘤内部重要免疫细胞CD8+T细胞的数量和抗肿瘤活性。这是因为癌细胞会响应脂肪的增加而重新编程其代谢，从而更好地吞噬能量丰富的脂肪分子，剥夺了T细胞的能量供应，加速了肿瘤生长。
更重要的是，研究团队发现了一个名为PHD3的蛋白，PHD3蛋白能够抑制过度脂肪代谢，过表达PHD3蛋白能够有效逆转高脂饮食对肿瘤免疫细胞的抑制，有望成为治疗癌症的新靶点。
近年来，癌症免疫疗法的发展，正在极大地影响癌症患者的生活，然而，癌症免疫疗法并不能使所有人受益。这项研究表明，T细胞与肿瘤细胞之间存在一个代谢的拉锯战，谁占优势随肥胖而改变。这可以帮助科学家开始考虑癌症免疫疗法及联合疗法。
这些结果也为更好地了解肥胖是如何影响癌症以及患者新陈代谢对治疗结果的影响，奠定了基础。
原文检索：Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity