引言

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国内政策发布

国家药监局药审中心关于发布《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则》《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》的通告（2024年第7号）

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/08bd57e996a5e9de6f920f626d9ab149

药物监管获批情况

CRISPR/Cas9基因编辑疗法获FDA批准治疗β地中海贫血

近日，CRISPR Therapeutics公司宣布，FDA已批准其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exagamglogene autotemcel（Exa-cel，商品名：Casgevy）用于治疗12岁及以上患者的输血依赖性β地中海贫血（TDT）。

神州细胞「菲诺利单抗」一线治疗肝癌上市申请获受理

近日，CDE官网显示，神州细胞菲诺利单抗（SCT-I10A）和贝伐珠单抗（SCT510）上市申请获受理，推测适应症为二者联合一线治疗肝细胞癌。

全球首款！长春高新长效黄体酮周制剂获FDA批准临床

近日，恩凯赛药宣布其研发的非基因修饰自然杀伤细胞注射液NK010获得美国FDA批准开展1期临床研究。NK010是一款非基因修饰异体外周血NK细胞药物，此次1期临床首选卵巢癌适应症进行探索。

拜耳sGC激动剂在中国获批临床，针对慢性肾病

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，拜耳（Bayer）公司申报的1类新药盐酸BAY 3283142片在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗慢性肾脏病。根公开资料显示，这是一款可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，拜耳此前已就该药完成了三项1期研究。

奥赛康药业「注射用右兰索拉唑」获批上市

近日，奥赛康药业宣布该公司改良型新药注射用右兰索拉唑已获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于治疗口服疗法不适用的伴有出血的胃、十二指肠溃疡。

齐鲁制药ALK/ROS1抑制剂获批新适应症，一线治疗非小细胞肺癌

近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，齐鲁制药申报的伊鲁阿克新适应症上市申请已获得正式批准。根据齐鲁制药早前发布的新闻稿，伊鲁阿克是一款新型口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ROS1抑制剂，此次获批用于一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。

康方生物CD47单抗三联疗法获批临床

近日，康方生物宣布，其自主研发的新一代CD47单抗AK117联合维奈克拉（VEN）联合阿扎胞苷（AZA），治疗初治不适合标准诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者的2期临床试验申请已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准。

科济药业靶向GPC3的CAR-T产品获批临床，针对肝细胞癌

近日，科济药业（CARsgen）宣布，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的自体CAR-T细胞候选产品CT011已在中国获批临床，拟开发用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌患者。

药物牧场ALPK1抑制剂获FDA儿科罕见病资格认定

近日，药物牧场（Drug Farm）宣布，美国FDA授予该公司ALPK1抑制剂新药DF-003儿科罕见病资格认定，用于治疗ROSAH（视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和头痛）综合征患者。公开资料显示，DF-003已于2023年7月获得FDA批准临床试验。

荣昌生物ADC与信达生物PD-1抑制剂联合用药获批临床

近日，荣昌生物宣布，与信达生物合作的一项注射用RC88联合抗PD-1单抗信迪利单抗治疗晚期恶性实体瘤患者的1/2a期临床研究获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准。RC88为一款新型间皮素（MSLN）靶向抗体偶联药物（ADC）。

难治性癌症患者获得完全缓解，潜在“first-in-class”CAR-T疗法展现抗癌潜力

近日，PeproMene Bio公司宣布，其靶向B细胞活化因子受体（BAFFR）的CAR-T细胞疗法PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。值得一提的是，这名患者之前接受过化疗和blinatumomab 治疗后疾病复发，并且疾病复发时疾病呈CD19和CD22阴性，意味着他的可用治疗方案非常有限。

晚期胰腺癌总生存率达86%！RAS靶向小分子积极临床数据公布

近日，国鼎生技（Golden Biotechnology）于美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会中公布其药品Hocena（antroquinonol）用于一线治疗转移性胰腺癌的2期临床试验积极结果。分析显示，当antroquinonol联合标准治疗方案时，患者的中位总生存期（OS）达14.1个月，显著高于标准疗法在过去3期试验中所达到的8.5个月。

罗氏公布TIGIT单抗癌症3期试验积极数据

日前，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）于美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会的摘要中，公布其在研靶向TIGIT抗体tiragolumab联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床3期试验的积极结果。由独立审评机构（IRF）评估的分析显示，试验达双主要终点。与对照组相较，tiragolumab + PD-L1抑制剂atezolizumab +化疗联合疗法可显著改善患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

治疗次数减少高达80%！眼科基因疗法展现持久疗效

REGENXBIO公司近日宣布，与艾伯维（AbbVie）公司联合开发的在研基因疗法ABBV-RGX-314在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极中期结果。接受治疗的患者表现出良好的安全性和耐受性。接受最高剂量ABBV-RGX-314治疗的患者组随后接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的需求降低达80%。ABBV-RGX-314是一种单次、诊所内进行的治疗手段，提供持续的抗VEGF疗法，用于稳定或改善湿性AMD患者的视力。

疾病进展减慢48%！“渐冻症”创新疗法积极临床结果公布

日前，Immunity Pharma公布其在研药品IPL344用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）患者2a期试验的积极顶线结果。通过测量ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）斜率下降的变化，该研究证明IPL344减缓ALS疾病进展具统计学意义。该药物耐受性良好，该试验显示患者在体重增加、呼吸和生存方面获益，且在治疗后观察到生物标志物神经丝轻链（NfL）的减少。

超90%湿疹患者症状改善，下一代PDE4抑制剂最新3期数据分析出炉

Arcutis Biotherapeutics近日公布了在研疗法roflumilast治疗特应性皮炎患者的两项关键性3期临床试验的最新汇总分析。分析显示，在治疗4周内，有高达91.5%的个体在湿疹面积和严重程度指数（EASI）上显示出可测量的改善。值得一提的是，85%的患者在治疗1周后就出现可测量的改善。

62%癌症患者达完全缓解！创新疗法积极临床试验结果公布

近日，Theralase Technologies公布其在研光敏化合物（PDC）TLD-1433用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者2期临床试验的最新信息。分析显示，90天时，有62%接受优化治疗方案的患者达到完全缓解（CR）。Theralase计划向美国FDA递交TLD-1433的突破性疗法认定（BTD）申请。

寡核苷酸新锐完成超3.4亿美元融资！公布双项临床试验积极数据

日前，Dyne Therapeutics宣布其在研抗体偶联反义寡核苷酸（ASO）药物DYNE-101与抗体偶联寡聚物DYNE-251分别在1/2期临床试验中获得积极数据。Dyne并宣布完成总额达3.451亿美元的公开募股。

首个人体试验结果公布！新一代现货型CAR-T疗法达到75%缓解率

近日，Sana Biotechnology公司在第42届JP摩根医疗健康大会（J.P. Morgan Healthcare Conference，JPM）的报告中公布了其新一代同种异体CAR-T疗法SC291的首个临床试验结果。Sana公司的低免疫（hypoimmune，HIP）技术平台旨在给异体CAR-T细胞穿上“隐身衣”，让它们不激发患者的免疫排斥反应。临床试验初步结果显示，HIP平台改造的同种异体CAR-T疗法没有被患者免疫系统杀死，在4位可评估的患者中，两位患者获得持续的完全缓解（CR）。

Cell | 发现数百个潜在癌症新靶点！《细胞》子刊开辟癌症治疗新途径

近期，威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员开发了一种综合方法，通过构建癌细胞的依赖性图谱（Cancer Dependency Map），并整合多组学数据与蛋白质-蛋白质相互作用网络，来确定在药物开发过程中的优先靶点。这种方法不仅加深了我们对癌症生物学的理解，还为未来的治疗策略的制定提供了指导。

更多解读：

癌症是一种受基因变异驱动的复杂疾病，为了深入理解这种疾病的基本生物学特征并发现潜在的治疗干预靶点，识别对癌细胞生存至关重要的基因显得尤为关键。近年来，随着RNA干扰（RNAi）技术和CRISPR基因编辑技术的发展，通过大规模功能性基因筛查，我们已能系统地识别出癌细胞所依赖的关键基因。但是，明确这些癌症依赖性基因与临床相关分子标志物之间的功能性联系依然是一大挑战。

在当前的医疗环境中，许多癌症类型，如肝癌和卵巢癌，仍然缺乏有效的治疗方法。常见的治疗手段（如化疗和放疗）虽然在某些情况下有效，但它们无法精确区分健康细胞和癌细胞。这种不精确性导致治疗过程中出现全身性的伤害，并可能引起一系列严重副作用。

全球癌症死亡率居高不下，平均每六名癌症患者中就有一人因患癌离世。这一现状迫切需要针对特定癌症的致病基因突变开发新的精准药物，这不仅能够为每年被诊断患有不同类型癌症的数百万患者提供帮助，还能够提高治疗的针对性和效率。在人类基因组中，超过2万个基因可能成为潜在的抗癌靶点，但确定哪些基因是特定类型癌症和患者的合适靶点是一项巨大的挑战。

在这项研究中，威康桑格研究所的研究人员及其合作者致力于缩小并确定潜在的药物靶点。通过分析从Cancer Dependency Map项目获得的数据，他们构建了迄今为止最全面的潜在新型癌症靶点图谱。该项目使用CRISPR技术，逐一破坏了930种人类癌症细胞系中的每个基因，以探究它们的功能。

研究人员首先利用机器学习方法来确定不同癌症类型的遗传依赖性，即癌细胞为了生存所依赖的关键基因、蛋白质或细胞过程，这些发现为开发新的治疗方法奠定了基础。接下来，他们将这些遗传依赖性与临床标志物相关联，以确定哪些患者可能从新疗法中获得最大益处。此外，研究人员深入分析了这些依赖性标志物如何融入细胞内已知的分子相互作用网络。这一步骤为理解癌症如何破坏细胞的正常生物学机制提供了重要线索，并揭示了哪些靶点可能为最有效的治疗方案带来希望。

研究人员在论文中写道：“值得注意的是，几乎所有靶点都有相关的标志物，这一点非常重要，因为靶点-疾病适应症之间的遗传证据会使药物在临床开发过程中被FDA批准的概率提高2到4倍。”不过，他们补充说，在许多情况下，针对这些靶点的药物并不会被开发出来，而且不同类型癌症的基因组相关生物标记物的存在情况也不尽相同。

在这项创新研究中，研究人员成功鉴定了27种癌症类型中的370个潜在药物靶点，涵盖了乳腺癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症。通过综合分析多层面的功能性和基因组信息，研究人员构建出一个关于癌细胞生长和存活因素的全面图谱。这一成果开辟了探索癌症治疗新机遇的途径，标志着向开发更智能、更有效的新一代癌症疗法迈出的重要一步。

JAMA︱君实生物「特瑞普利单抗」3期研究再获JAMA主刊发表

近期，君实生物宣布，抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗的3期NEOTORCH研究获国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）发表。这也是特瑞普利单抗第二项登顶JAMA主刊的3期临床研究，该研究由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头开展。

更多解读：

特瑞普利单抗是一款以PD-1为靶点的单抗药物，目前已在中国获批7项适应症，并已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由君实生物发起的临床研究。

根据君实生物新闻稿，NEOTORCH研究是一项抗PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助及辅助治疗）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的3期临床研究。该研究旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于可切除II-III期NSCLC患者围手术期治疗的疗效和安全性。研究共纳入501例II-III期NSCLC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期围手术治疗（鳞癌患者化疗方案为紫杉类+铂类；非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+铂类），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂巩固治疗13周期（即“3+1+13”治疗模式）。此次报告的是III期患者的EFS期中分析结果。

研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗用于可切除III期NSCLC患者围手术期治疗，并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，显著延长了主要终点EFS，将疾病复发、进展或死亡风险降低60%。同时，特瑞普利单抗联合化疗组的总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势。两组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，未发现新的安全性信号。

基于该研究结果，中国国家药药监局（NMPA）已经于2023年12月批准特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之特瑞普利单抗单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者。君实生物新闻稿表示，这将引领中国NSCLC围手术期免疫治疗迈入“3+1+13”新时代。

Nature︱中国科学家揭示癌症免疫治疗新靶点——OTUB2

近日，厦门大学夏宁邵院士团队在Nature Communications上发表研究成果，确定了肿瘤细胞表达的otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用。在此基础上，他们还筛选并验证了一款针对该靶点的潜在治疗药物。这项研究表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶点的潜力。

更多解读：

肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路，肿瘤细胞上的PD-L1与其在T细胞上的受体PD-1的结合导致T细胞的肿瘤杀伤活性受到抑制。因此，了解癌症中调节PD-L1蛋白水平的机制，以开发更为有效的癌症治疗手段非常重要。

OTUB2是一种去泛素酶（DUB），属于卵巢肿瘤（OTU）蛋白超家族。OTUB2在人类恶性肿瘤中高表达，在全身器官中低表达。其基因激活可诱导某些类型的癌症转移，促进肝癌细胞生长，抑制细胞抗病毒反应，微调DNA修复通路的选择，并影响成骨分化。尽管已经对这种蛋白质的分子生物学进行了广泛的研究，但还没有关于OTUB2在T细胞中发挥免疫调节作用潜力的实质性文献。根据这篇论文，目前尚无特定的临床相关OTUB2抑制剂。

在该研究中，夏宁邵团队首先通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。而后，通过免疫沉淀质谱等方法，他们首次发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。

机制研究揭示，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使 PD-L1蛋白去泛素化和稳定。OTUB2的基因缺失能显著降低肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，导致肿瘤细胞对CD8 T细胞介导的细胞毒性的敏感性增强。

OTUB2调控内质网上PD-L1稳定性的示意图（图片来源：Nature Communications [1] 补充材料）

研究人员进一步探索了该机制在人体中的表现，他们观察到在人类非小细胞肺癌中OTUB2表达和PD-L1丰度之间的显著相关性。

为开发针对OTUB2的功能抑制剂，研究人员利用虚拟筛选结合多种功能评估手段，发现一款全新的抑制剂OTUB2-IN-1。结合体内外实验，证实OTUB2-IN-1主要通过降低肿瘤组织中PD-L1的表达水平，增强肿瘤微环境中T细胞的浸润和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤能力来发挥抗肿瘤作用。并在不同模型的荷瘤小鼠中证实这一结果，提示OTUB2-IN-1是一种具有潜力的治疗药物。

图片来源：Nature Communications [1]

总之，这项研究首次揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。该研究成果将为开发更有效的肿瘤治疗手段提供有力支持，也为肿瘤治疗带来新的希望。