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国家药品监督管理局药品审评中心关于发布《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的通告（2023年第54号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e0ebfc0e2363f4cf4293c2acde947360
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九天生物AAV眼科基因治疗药物获国家药监局批准开展临床试验
近日，九天生物（Skyline Therapeutics）在研的AAV眼科基因治疗药物SKG0106眼内注射溶液的临床试验申请（IND）获国家药监局批准，开展治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的新药临床试验。九天生物的这一款创新眼科基因治疗药物已于今年6月获得美国FDA批准开展治疗nAMD的全球I/IIa期临床试验，该全球临床试验已经启动。
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正大天晴siRNA新药获批临床，针对慢性乙肝
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，正大天晴申报的1类新药TQA3038注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。根据正大天晴公开资料，TQA3038是该公司自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的小干扰RNA（siRNA）药物。
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本导基因慢病毒载体地贫基因治疗IND获CDE受理
国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，上海本导基因技术有限公司（简称“本导基因”）提交的BD211自体CD34+造血干细胞注射液临床试验申请获得受理。
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首个！一次注射可维持疗效12个月，体内CRISPR基因编辑疗法挺进3期临床
近日，Intellia Therapeutics公司宣布，美国FDA已经批准了该公司用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病的基因编辑疗法NTLA-2001的IND申请，其全球3期研究预计将于2023年年底启动。新闻稿指出，NTLA-2001是首个获准进入后期临床开发阶段的在研体内CRISPR基因编辑疗法。
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每日一次皮下给药，全身性重症肌无力新药获FDA批准！
日前，优时比（UCB）宣布，Zilbrysq（zilucoplan）已获美国FDA批准，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。新闻稿指出，Zilbrysq是首个获批用于治疗该类患者的每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂。
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首个！“first-in-class”疗法获FDA批准，肾透析患者得益
Ardelyx近日宣布，美国FDA批准“first-in-class”药物Xphozah（tenapanor）作为附加治疗用于降低接受肾透析治疗的慢性肾病（CKD）成人患者的血清磷水平，这些患者对磷酸盐结合剂治疗的效果不佳或对任何剂量磷酸盐结合剂治疗不耐受。根据新闻稿，Xphozah是首个获批的磷酸盐吸收抑制剂。
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早期肺癌患者福音！Keytruda连获FDA和欧盟批准扩展适应症
日前，FDA官网信息显示，重磅PD-1抑制剂Keytruda已经获得美国FDA批准，与含铂化疗联用作为手术前新辅助治疗，并在手术后单药作为辅助治疗，用于治疗可切除（肿瘤≥4厘米或淋巴结阳性）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（肿瘤≥4厘米或淋巴结阳性）。同时，Keytruda获得欧盟委员会（EC）批准，作为单药辅助疗法，治疗接受完全切除和含铂化疗后有高风险复发的NSCLC患者。
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针对“渐冻症”，挚盟医药创新疗法获FDA孤儿药资格
近日，挚盟医药宣布，其自主研发的针对中枢神经系统（CNS）的创新药CB03获得了美国FDA孤儿药资格，用于肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）患者的治疗。根据挚盟医药新闻稿，CB03是一款KCNQ2/3选择性开放剂，有望为ALS和其他CNS疾病患者获得新药治疗手段提供重要选择。
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晚期肺癌PFS延长超9个月！阿斯利康联合疗法获优先审评资格
阿斯利康（AstraZeneca）今日宣布，其表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）与化疗联合，用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的补充新药申请（sNDA）已获美国FDA接受并授予优先审评资格。此决定主要是基于FLAURA2临床3期试验结果。数据显示，与标准治疗相比，使用Tagrisso联合疗法患者的中位无进展生存期（PFS）延长了近9个月。美国FDA预计在2024年第一季度完成审评。
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潜在重磅！辉瑞新药获FDA批准
辉瑞（Pfizer）公司今日宣布，美国FDA批准其口服选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂Velsipity（etrasimod）用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者。根据今年初Evaluate所发布的报告，Velsipity具潜力成为一款治疗溃疡性结肠炎的重磅疗法。
治疗时间降至不到5分钟，百时美施贵宝皮下注射PD-1抑制剂达到3期临床终点
百时美施贵宝今日宣布，其Opdivo（nivolumab）皮下注射制剂在3期临床试验CheckMate-67T中达到主要终点，与静脉输注Opdivo相比，皮下注射Opdivo在28天的时间段内平均血清浓度（Cavgd28）和稳态血清低谷浓度（Cminss）指标上表现出非劣效性。此外，通过设盲独立中心审评（BICR）评估，皮下注射制剂与静脉输注Opdivo相比，在客观缓解率（ORR）上表现出非劣效性，这是一个关键次要终点。
晚期癌症OS和PFS几乎翻倍！重磅ADC/Keytruda组合疗法3期结果亮眼
根据即将举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会近日所公布的摘要详细数据，Seagen和安斯泰来（Astellas）共同开发的抗体偶联药物（ADC）Padcev（enfortumab vedotin）与默沙东（MSD）PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合疗法在对比化疗治疗初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的3期EV-302临床试验中表现亮眼。使用联合疗法患者的总生存期（OS）是化疗组患者的近2倍，降低患者死亡风险达53%！根据摘要结论，此积极数据显示Padcev与Keytruda联合疗法具有成为初治转移性膀胱癌一线标准疗法的潜力。
肺癌疾病控制率达84%，KRAS抑制剂/Keyruda一线疗法组合2期临床数据积极
近日，Mirati Therapeutics今天宣布了其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）与Keytruda联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验最新结果。该研究将在欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）上汇报。数据表明，Krazati联合检查点抑制剂具有可控的安全性特征和持久性疗效的迹象。
降低肺癌复发或死亡风险达76%！罗氏ALK抑制剂3期数据积极
罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）日前公布其ALK抑制剂Alecensa（alectinib）在3期ALINA试验达到主要终点。与铂类化疗相比，Alecensa将ALK阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了76%！根据新闻稿，Alecensa是首个与化疗相比显著改善患者无病生存期（DFS）的ALK抑制剂，可能为肿瘤切除的ALK阳性NSCLC患者提供一种有效的新治疗策略。详细数据同时公布于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会线上摘要当中。
延缓糖尿病进展，“first-in-class”疗法3期结果登NEJM
近日，赛诺菲（Sanofi）公司公布了Tzield（teplizumab）在名为PROTECT的3期临床试验中的最新数据。结果显示，Tzield与安慰剂相比，在之前6周内诊断为第3阶段（stage 3）自身免疫性1型糖尿病（T1D）的8-17岁儿童和青少年中，减缓β细胞损失并保留β细胞功能。完整数据已同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。
首个！创新CDK9抑制剂2期试验积极结果公布
近日， SELLAS生命科学集团（SELLAS Life Sciences Group）公布了其新型高选择性CDK9抑制剂SLS009（GFH009）与维奈托克（venetoclax，ven）和阿扎胞苷（azacitidine，aza）联合治疗对维奈托克治疗无效或不再有效的复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）患者的2a期临床试验结果。结果显示，45 mg（安全剂量）水平的SLS009联合维奈托克和阿扎胞苷（aza/ven）取得了积极的初步结果。此外，新闻稿还指出，SLS009是首个单药疗法使r/r AML患者获得完全缓解（CR）的CDK9抑制剂。
潜在“first-in-class”抑制剂2期临床结果积极，有效治疗这类皮肤病！
日前，MC2 Therapeutics公布了其在研潜在“first-in-class”药物MC2-32（原RGRN-305）的2a期临床数据，该药物是MC2公司最近收购的新型热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）。该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，MC2-32治疗组的缓解率更高。
治疗特应性皮炎，赛诺菲潜在“first-in-class”单抗2期结果积极，3期试验启动在即
赛诺菲（Sanofi）近日公布其在研靶向OX40-配体单抗amlitelimab在2b期试验STREAM-AD的积极结果。分析显示，amlitelimab达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎（AD）成人患者的症状，这些患者的疾病无法通过局部药物得到充分控制，或者局部药物并非推荐的治疗方法。根据新闻稿，该试验数据支持amlitelimab作为潜在“first-in-class”与“best-in-class”靶向OX40-配体的在研单克隆抗体。详细数据公布于2023年欧洲皮肤病学和性病学会（EADV）大会当中。赛诺菲亦宣布amlitelimab治疗特应性皮炎的3期试验即将于2024年上半年启动。
烟酰胺修饰现货NK疗法治疗血液瘤1期数据公布
近日，Gamida Cell公布了其候选现货型NK细胞疗法GDA-201治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期临床初步数据。10名患者此前曾接受过多线治疗，包括CAR-T细胞治疗（6名）和造血干细胞移植（4名）；在接受GDA-201治疗后，有5例患者病灶明显缩小；疗效评估显示有2例患者完全缓解（CR），2例患者部分缓解（PR），1名患者病情稳定。值得一提的是，高剂量1x108细胞/kg GDA-201联合利妥昔单抗组别并未报告剂量限制性毒性。
迈威生物1类新药3期研究获积极结果，拟申报上市
近日，迈威生物公布两款创新药的2项临床研究结果的最新进展，以及将在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报告的临床研究数据。其中，创新药8MW0511的3期临床研究获得积极结果，计划年内申报上市。
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Science | Elucidating the cellular determinants of targeted membrane protein degradation by lysosome-targeting chimeras
近日，2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授及其所领导的斯坦福大学团队继2020年在《自然》发表首个LYTAC分子后，再度于顶尖杂志《科学》揭示LYTAC作用详细机制，其中发现有望加速改善LYTAC相关疗法的开发。
更多解读：
靶向蛋白降解（TPD）疗法是近年快速兴起的治疗模式，已有多款疗法进入临床且靶向那些过去被认为是“不可成药”的靶点。TPD包含多种不同类型疗法，除了有多款临床开发管线、进展迅速的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物外，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）是近年来颇受瞩目的药物类型。
一般来说，蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）来降解目标蛋白质（主要为半衰期短和错误折叠的可溶性蛋白质），这也是PROTAC药物消除目标致病蛋白的机制。另一方面，溶酶体则通过内吞作用、吞噬作用或自噬途径来降解半衰期较长的蛋白质、不溶性蛋白聚集体，甚至整个细胞器。LYTAC分子可以同时结合胞外蛋白或膜蛋白的胞外结构域，以及细胞表面的溶酶体靶向受体（TLR）而形成三元复合物，并通过内吞作用（endocytosis）导致蛋白质的内化与降解。
由于细胞外蛋白和膜蛋白占所有编码蛋白约40%，并且是神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症的关键因素，因此拥有不同作用机制的LYTAC分子是PROTAC类药物的潜在良好互补，也是生物医药界亟欲探索、开发的新兴疗法。
然而自首个LYTAC分子公布以来仅过去约3年，科学家对这类分子的详细作用机制仍知之甚少。在开发第一代LYTAC分子时，Bertozzi教授团队发现，无论目标蛋白为何，该分子无法实现超过70至80%的目标降解，这显示关于LYTAC分子在细胞内作用过程中可能存在某些未知因素限制了靶标蛋白的降解。为了解这些限制因素以进一步改善LYTAC分子的作用效率，Bertozzi教授团队进行了全基因组的CRISPR筛选，以识别促进与限制LYTAC介导靶向蛋白降解的基因。
研究人员所使用的LYTAC是一种同时靶向表皮生长因子受体（EGFR，目标蛋白）与细胞膜表面的CI-M6PR受体（阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体）的双功能分子。CI-M6PR是一种促进货物蛋白运输至溶酶体的受体，表达在几乎所有人类组织的细胞膜上。研究人员将CRISPR基因敲除细胞与LYTAC分子共同培养，并之后通过磁性细胞分选（MACS）来区分细胞膜表面带与不带有EGFR的细胞，借以识别促进或抑制LYTAC介导细胞膜表面EGFR降解的基因。
科学家发现，当逆转运复合体（retromer complex）基因，例如VPS35、VPS26A、SNX3等，遭到破坏时会促进靶标降解，即这类蛋白对于LYTAC降解具有负面作用。逆转运复合体是一种主要负责介导货物蛋白从内体（endosomes）向反式高尔基体（TGN）或细胞膜逆向运输的蛋白复合体。当此类基因遭到破坏时，会减少LYTAC-CI-M6PR复合物再循环到细胞膜，进而促进EGFR降解幅度超过90%。
研究人员还发现大部分细胞表面的CI-M6PR受到内源性甘露糖6-磷酸（M6P）修饰的糖蛋白所占据，因此抑制细胞内M6P的合成将有助于LYTAC与CI-M6PR相互作用与LYTAC-靶标蛋白的内化与降解。此外，E3连接酶cullin-3（CUL3）的类泛素化（neddylation）也被发现是晚期内体成熟的重要因素，可促进LYTAC复合物在溶酶体中的降解。
由于溶酶体运输对于各种生物治疗药物递送的重要性，包括溶酶体酶替代疗法（ERTs）、抗体偶联药物（ADC）和寡核苷酸治疗药物，这项研究的发现除了直接为开发LYTAC药物带来启示外，也为许多基于细胞表面受体-溶酶体运输疗法模式的开发带来洞见。
例如，从治疗的角度来看，由于逆转录酶复合物的保守性，可能无法通过敲除逆转录酶复合物来促进疗效，但却可以通过对组成LYTAC分子的抗体进行工程化，促进其在内体中的低pH条件下释放靶标蛋白，因此即便LYTAC被再循环到细胞膜，靶标蛋白仍然能被高效率地降解。此设计原理可被类似地应用于LYTAC以外的药物模式。另外也可通过设计靶向CI-M6PR不同结合位点的LYTAC分子来避免M6P糖蛋白对CI-M6PR与LYTAC相互作用的阻碍。此外，也可将类泛素化的CUL3作为预测LYTAC疗效的生物标志物，进一步实现个体化的精准医疗。
这项研究的发现无疑加速生物医药界向开发更具疗效的LYTAC分子又往前了一步。让我们期待在基于这里卓著的基础研究发现上，会带来更多创新疗法的突破造福患者。
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Neuron | Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors
近日，在一篇发表于《神经元》（Neuron）期刊的最新论文中，浙江大学胡海岚教授研究团队对其背后的神经机制开展了深入研究，揭示了解脱快感可能是一种天然抗抑郁的韧性机制，它让我们的内心变得强大，不会轻易被负面情绪打败。研究指出，增强解脱快感可促进个体的抗抑郁水平，因此有望带来预防、早期干预抑郁症的全新策略。
更多解读：
人们很早就观察到，一种强烈情绪的结束时，会自然伴生另一种相反的情绪。上世纪70年代，心理学家Richard Solomon提出“动机的对立过程理论”(opponent-process theory of motivation)，认为对立的情绪体验过程将促进人形成新的动机行为。
我们知道，多巴胺奖赏系统在情感、奖赏等生理性为中至关重要。当我们面临长期的压力时，编码奖赏的多巴胺神经元活动持续受到抑制。一旦压力结束，多巴胺系统在解脱快感中被重新激活。对于这样的解脱快感，仍有一系列问题有待解决。例如，多巴胺神经元与下游投射如何编码解脱快感，这个过程需要多长时间？解脱快感起到了怎样的作用？最后，在我们理解了这种积极的情绪状态之后，能否为抑郁症等精神障碍的治疗找到新的思路？
为了捕捉大脑中的解脱快感，研究团队设计了一项小鼠“选房”实验。他们首先将小鼠禁闭在狭小的玻璃管道中长达数小时，使得小鼠处在痛苦的长期压力之中。结束禁闭后，研究人员立即将“重见天日”的小鼠转移到两个房间中的一间进行“放风”。随后，研究团队让小鼠在这两个房间中进行自由选择。
如果没有此前的经历，小鼠对两个房间的选择应该是随机的；但如果小鼠在其中一个房间中有过愉悦的体验，那么它就会更倾向于这个空间。利用这样的条件性位置偏好行为范式，研究团队可以根据小鼠选择“放风”房间的概率和停留时长，来定量判断小鼠解脱快感的强度。
实验结果显示，大部分小鼠都表现出解脱快感，但反映出的强度却各不相同。在后续实验中，解脱快感强度越高的小鼠，出现抑郁样行为的概率就越低。另一组实验表明，药物阻断小鼠产生解脱快感，将促进小鼠出现抑郁样行为；而增强解脱快感则能有效预防抑郁样行为的产生。
“我们从相关性、必要性和充分性等方面为解脱快感的生理意义提供了证据，”胡海岚教授认为，“解脱快感可能是一种自然选择的天然抗抑郁机制。” 它提供了心理上的缓冲，阻止负面情绪进一步累积为心理创伤。
明确了“解脱快感”和“心理韧性”之间的因果关系后，研究团队使用光纤光度在体记录钙离子信号，同时借助电生理和光遗传学手段，进一步揭开了解脱快感抵抗抑郁的神经机制。
作为多巴胺奖赏系统的重要部分，腹侧被盖区（VTA）是多巴胺神经元最富集的脑区。研究团队通过对钙信号的测定发现，解脱快感能持续激活VTA中的多巴胺神经元（VTA-DA）长达5分钟，远远超过以往研究中VTA-DA神经元在奖赏学习过程中的秒级激活。随后的实验证实，在单个神经元层面，VTA-DA神经元的持续激活同样成立。
接下来，研究团队探索了VTA-DA神经元的下游投射。此前的研究已经发现，VTA-DA神经元在编码奖赏与厌恶行为时具有功能特异性，反映出不同的下游投射。其中，投射至伏隔核背内侧壳（dNAcMed）和伏隔核外侧壳（NAcLat）的多巴胺神经元高度参与奖赏处理过程。
基于以上信息，研究团队分别测定了NAcLat和dNAcMed中的多巴胺神经元活动。结果，这两类多巴胺神经元亚群在小鼠结束禁闭时都得到了激活，以不同的角色共同编码了解脱快感。其中，VTA-dNAcMed DA神经元被解脱快感持续激活长达9分钟，特异性预防快感缺失；VTA-NAcLat DA神经元则被解脱快感短暂激活6秒，特异性预防行为绝望。这些发现共同描绘了编码解脱快感的DA亚群神经环路机制。
下一个值得探索的问题是，是什么样的神经机制导致了压力过后长达数分钟的VTA-DA神经元激活。论文指出，VTA-DA神经元的自身性质、上游兴奋性或抑制性输入以及多种神经肽，是3个可能的机制，具体解释还需要进一步的研究分析。
大脑“制造”解脱快感用以塑造心理韧性的机制，促使研究团队进一步思考：如何开发基于解脱快感的天然预防抑郁策略。“在遭受压力之后及时给予天然奖赏，也许能够通过增强解脱快感进而增强对抑郁症的韧性、预防慢性压力引发的抑郁样行为。”胡海岚教授说。
为了检验行为策略帮助抵御抑郁的效果与最佳时间范围，接下来研究团队在小鼠结束束缚压力后的不同时间给予蔗糖和巧克力的天然奖赏，发现只要奖赏发生在压力结束后的2小时内，都是有效预防产生抑郁样行为的最佳时间窗口。
值得一提的是，2小时的窗口远远超过了此前实验中不足10分钟的VTA-DA激活时间，研究团队指出，存在如此大时间差异的一种可能性是，外界干预的有效时间窗口比内源性解脱快感机制更长。
“小时级别的时间窗远远长于解脱快感的时间窗，提示外源性的奖赏供应延长了内源性解脱快感的时间窗，使得该策略具有更强的可操作性。”论文第一作者董一言介绍。
压力过大记得及时“吃糖”——这种无创、不依赖于药物的行为干预策略，在动物实验中证明了有效性，也为人类预防和早期干预抑郁症提供了可行的思路。胡海岚教授说：“考虑到人类世界中娱乐方式的多样性和个体化，在日常生活中的压力结束后，我们可以及时进行个性化的娱乐放松，达到类似于小鼠吃糖的奖励效果。”
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心（双脑中心）/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生董一言为第一作者。此外浙江大学医学院巴德年班本科生李逸飞、双脑中心博士后向心宽、纽约大学博士后肖卓成等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了上海科技大学胡霁教授、北京大学李毓龙教授和浙江大学李浩洪教授的大力支持。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、国家重点研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。
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Science | Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain
更多解读：
2020年，Ecker教授领导的研究团队根据DNA上的甲基化标记，分析了小鼠大脑中的160多种细胞，这种方法可以解析基因的“开关状态”。此次，他们使用同样的工具分析了三个成年男性捐献的大脑，对46个脑区的50多万个细胞展开DNA甲基化模式的分析。与此同时，研究人员还使用了另一种技术，分析每个细胞中的基因组三维结构，以便了解DNA序列中哪些片段可能正处于被积极读取的状态。
通过测试这些新技术在人脑中的应用，科学家们预计，随着样本量的增加，有可能在人脑中发现小鼠中没有的独特细胞类型。
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资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
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