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国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）意见的通知》
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/8fb7996b2e8c7e642eba461997f02ed4
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本导基因BD112体内基因编辑获美国FDA孤儿药资格认定
上海本导基因技术有限公司（以下简称“本导基因”），BD112体内基因编辑疗法于近日获得了美国FDA的孤儿药资格认定，该药拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。
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诺和诺德RNAi疗法获FDA批准上市
诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布，美国FDA批准其RNAi疗法Rivfloza（nedosiran）注射液（80 mg、128 mg或160 mg），用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平，这些患者的肾功能相对良好。根据新闻稿，Rivfloza是诺和诺德所开发的首款获批RNAi疗法。
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肺癌75% ORR！FDA批准辉瑞组合疗法
辉瑞（Pfizer）今日宣布，FDA批准其药品Braftovi（encorafenib）与Mektovi（binimetinib）组合疗法的补充新药申请（sNDA），用以治疗经FDA核准测试带有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
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Kyverna的CAR-T获批又一自免适应症！还有多少自免适应症在被CAR-T攻克？
近日，Kyverna宣布美国FDA批准了KYV-101新适应症的IND申请，用于治疗弥漫皮肤型系统性硬化症(硬皮病)，这将允许Kyverna启动KYV-101的1/2期开放标记多中心研究。此前FDA已经批准了KYV-101用于治疗自身免疫疾病狼疮性肾炎。
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圣因生物首款RNAi药物在中国获批临床
日前，CDE官网显示，圣因生物自主研发的1类新药SGB-3403注射液获得临床试验申请默示许可（受理号：CXHL2300741），用于治疗高胆固醇血症。
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强生抗PD-1抗体组合疗法在中国获批临床
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百利天恒EGFR × HER3双抗在美国获批临床
近日，百利天恒发布公告称，其研发的创新生物药SI-B001联合多西他赛的临床试验申请获得美国FDA批准，拟定适应症为非小细胞肺癌（NSCLC）。SI-B001（izalontamab）为EGFR × HER3双特异性抗体，正在中国开展治疗NSCLC的3期研究。
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罗氏GPRC5D × CD3双抗在中国获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的1类新药forimtamig获得临床试验默示许可，拟开发治疗多发性骨髓瘤。公开资料显示，forimtamig（RG6234）是一款可同时靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，正在海外开展治疗多发性骨髓瘤的1期临床试验。
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北海康成罕见病新药新适应症申报上市，并在中国台湾地区获批
日前，北海康成在研罕见病新药氯马昔巴特口服溶液迎来两项重要进展。一是向中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报新适应症上市申请，并获得受理。二是在中国台湾地区获得批准上市，治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒。
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格博生物新型分子胶降解剂在中国获批临床试验
日前，杭州格博生物医药有限公司（简称“格博生物”）收到中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其自主研发的新型分子胶降解剂GLB-002在非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中开展临床试验。
3期试验达共同主要终点！礼来单抗上市申请递交在即，治疗克罗恩病
礼来（Eli Lilly and Company）近日宣布，在3期试验VIVID-1中，与安慰剂相比，其在研单抗mirikizumab达到共同主要终点和所有主要次要终点，接受治疗的中度至重度活动性克罗恩病成人患者获得显著临床缓解。礼来打算递送这项积极的3期试验数据给美国FDA以及其他全球监管单位，作用该疗法用于治疗克罗恩病的上市申请基础。
艾伯维JAK抑制剂挺进3期临床，治疗白癜风
艾伯维（AbbVie）近日宣布，其JAK抑制剂upadacitinib在治疗非节段性白癜风（NSV）成人患者的2b期临床试验中达到了主要终点。与安慰剂相比，11 mg和22 mg剂量在第24周时显著改善面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线的变化。在第52周时F-VASI较基线的改善在数值上大于第24周的结果。除upadacitinib的已知安全性特征外，未发现新的安全性信号。基于这些数据，艾伯维正在推进upadacitinib治疗白癜风的项目进入3期临床试验。
潜在首款！NEJM发表创新疗法2b期临床数据
近日，BridgeBio Pharma宣布，它与美国国立卫生研究院（NIH）合作在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了其在研小分子药物encaleret的2b期概念验证数据，该研究评估了口服encaleret对常染色体显性低钙血症（ADH1）患者矿物质平衡的影响。研究结果表明，encaleret可有效缓解低钙血症症状，维持该疗效长达24周。根据新闻稿，如果在日后获得批准，encaleret可能成为首款ADH1疗法。
抗炎症又具神经保护潜力？创新疗法2期积极试验结果公布
Immunic日前公布其在研疗法vidofludimus calcium（IMU-838）在进展性多发性硬化（PMS）患者中开展的2期CALLIPER试验的积极中期数据。分析显示，接受vidofludimus calcium治疗患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）标志物下降，显示该疗法具原已知抗炎症作用外的神经保护潜力。Immunic预计在2025年4月获得该试验的顶线数据。
成功递送至人类肌肉组织，siRNA疗法公布积极长期结果
近日，Avidity Biosciences公司宣布其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者的在研抗体偶联寡核苷酸（Antibody Oligonucleotide Conjugates，AOCs）药物AOC 1001在1/2期临床试验MARINA和开放标签扩展试验MARINA-OLE中的积极结果。结果显示，DM1患者的多个功能终点得到改善，AOC 1001的长期安全性和耐受性良好。
3期试验主要、关键次要终点，创新疗法预计明年送审治疗这项疾病
近日，Neurocrine Biosciences公司公布了3期CAHtalyst儿科研究的积极顶线数据，分析显示其在研疗法crinecerfont达成主要终点以及关键次要终点。在因21-羟化酶缺乏（21-OHD）导致的经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）儿童和青少年中，其体内血清雄烯二酮（androstenedione）较基线统计学显著降低。Neurocrine预计于2024年递交相关数据给美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）。
阿尔茨海默病创新疗法2期试验达主要终点
近日，Longeveron公司公布其在研疗法Lomecel-B治疗轻度阿尔茨海默病（AD）的2a期CLEAR MIND试验的积极顶线结果。分析显示，该试验达到安全性主要终点，且接受Lomecel-B治疗患者没有出现认知恶化或脑萎缩的迹象。
癌症3期试验达主要终点！默沙东重磅PD-1抑制剂积极临床结果公布
默沙东（MSD）近日宣布，评估其PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）作为局部肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）和局部晚期尿路上皮癌患者辅助疗法的3期AMBASSADOR（KEYNOTE-123）试验达到双主要终点之一的无病生存期（DFS）。根据新闻稿，这是Keytruda在此类患者中作为辅助疗法的首个积极结果试验。
诺华潜在重磅“first-in-class”肾病疗法3期试验达主要终点，将寻求加速批准
诺华（Novartis）近日公布其预定的APPLAUSE-IgAN临床3期试验的中期分析（9个月）积极顶线结果。分析显示，与安慰剂相比，其在研潜在“first-in-class”疗法iptacopan在IgA肾病（IgAN）患者中证明了在蛋白尿（尿蛋白）减少方面的优效性，并在支持性治疗的基础上提供了具临床和高度统计学意义的蛋白尿减少。诺华计划与美国FDA讨论此中期结果，并预计于2024年递交加速批准的监管申请。该试验将继续进行，最终试验结果（24个月）预计在2025年完成。
实现摆脱胰岛素！Vertex干细胞临床积极结果公布
近日，Vertex在欧洲糖尿病研究协会（EASD）第59届年会上公布了正在进行的干细胞衍生药物VX-880针对1型糖尿病（T1D）1/2期临床试验A、B部分的长期数据。该临床试验预计招募17名患者，第C部分的招募正在进行中，已有多名患者接受给药。
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Nature | Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution
近日，在《自然-遗传学》的一篇新论文中，来自牛津大学的科学家证实，慢性炎症是白血病的重要驱动因素，并且他们找到了炎症与癌症发生之间的直接证据，这一联系与我们熟知的TP53基因有关。
更多解读：
急性炎症会随着感染结束而逐渐消退，但还有一类慢性炎症会长期持续存在。近些年来，许多研究逐渐将慢性炎症与衰老、癌症联系到了一起，比如衰老细胞长期朝微环境中释放促炎分子，会让周围组织长期处于炎症状态，从而导致组织更快老化，并且提升癌变风险。
TP53是一类经典的抑癌基因，其编码的p53蛋白可以帮助调控细胞周期和凋亡，同时参与DNA修复、细胞分化等过程。TP53突变后，细胞无法维持基因组完整性，并会可不受控制的分裂从而癌变，许多类型的肿瘤中都能检测到TP53突变。
当组织中个别细胞出现TP53突变时，就相当于房屋有了漏洞。漏洞少的时候，房屋还不至于坍塌，免疫系统也可能会监测到并清除这些突变细胞，修补漏洞。但慢性炎症的出现，让事情变得更加棘手，就像火上浇油，让星星点点的癌细胞急速扩大化。
其中最容易受到慢性炎症影响的就属于造血干细胞（HSC）了。当炎症发生时，HSC会接收信号朝着白细胞分化，帮助抵抗感染。然而，如果HSC中有一些细胞出现了TP53突变，这些细胞会由于基因组不完整无法分化，从而转头进行增殖。
在收集了部分白血病患者的HSC样本之后，作者借助靶向测序技术，区分了TP53突变的种群，他们确认这部分细胞中炎症相关的基因会上调，并且更容易发展成血癌细胞。而在小鼠中，当人为诱导产生炎症时，小鼠带有TP53突变的HSC数量会显著上升。
炎症发生时，相较于健康的HSC，带有TP53突变的HSC很少会产生白细胞，同时会获得更强的抗凋亡能力。此外，TP53突变的HSC还会额外带有一些可以促进细胞生长的基因，让它们能更快地扩大种群，最终演变成癌细胞。
根据论文总结，野生型的HSC在慢性炎症下受到了抑制，炎症像是一种选择条件，让TP53突变的HSC获得了适应性优势。炎症可以调节HSC的功能，同时也影响了不同HSC种群的命运走向，正常的HSC由于一直分化造成了HSC耗竭，不做正事的TP53突变HSC却扩大了种群数量，这也是TP53突变迄今为止从未发现过的作用。
作者指出，发现炎症与癌症之间的联系让我们有了一个预防癌症的新方向，如何阻止慢性炎症或成为有效降低癌症风险的关键。
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Neuron | A corticoamygdalar pathway controls reward devaluation and depression using dynamic inhibition code
近日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在《神经元》（Neuron）发表研究长文，揭示了前扣带回皮层（ACC）的锥体神经元，尤其是其中一类投射到基底外侧杏仁核（BLA）的前扣带回神经元能够编码和调控奖赏贬值。人为操控这些神经元可以相应调控小鼠对奖赏贬值的敏感性，从而使小鼠摄入过多或过少的奖赏，进而发展为肥胖或抑郁样状态。相反的操控方式则可被用来尝试治疗抑郁症等相关疾病。
更多解读：
奖赏对于人和动物的生存与繁衍至关重要，例如食物、水和性，它们可以激励人和动物去寻求满足基本需求的行为，并产生愉悦的感觉，同时指导学习和记忆的形成。
奖赏的价值并非是一成不变的，而是动态变化的，这由动物的生理需求和获得奖赏的历史所影响。换句话说，同样的奖赏在不同的时间和情境下可能会产生不同的效果。比如美味的食物和动听的音乐都是人们生活中常见的享受，但是我们往往会发现，当多次享用同样的美食或者聆听太多次同一首歌曲，这些令人愉悦的刺激会变得越来越平淡无味。
获得奖赏的过程会导致主观愉悦感的降低，从而让我们感到饱足和厌倦，这一现象被称为感官特异性饱腹感（sensory-specific satiety）；由此导致的主观奖赏价值的降低也可称为奖赏贬值（reward devaluation）。
奖赏贬值的过程使得人和动物能够动态地调整奖赏摄入，在合适的时候停止摄入某一奖赏，促进对新奖赏的寻求。保持对奖赏贬值的适当敏感性对于我们的生存和生活至关重要；该敏感性的异常变化可能导致相关的精神障碍。比如，对奖赏贬值不敏感与暴饮暴食和肥胖有关，而对贬值过度敏感则会降低对奖赏寻求的动机，甚至导致快感缺乏（即抑郁症的核心症状）。
虽然感官特异性饱腹感现象已经在包括人和小鼠在内的多种动物模型上被发现，但其中枢神经机制的研究极度缺乏，并且其对人类健康和精神疾病的影响还未被探索。
研究团队首先通过光纤记录和小显微镜成像的方式从群体水平和单细胞水平记录了前扣带回锥体神经元对于不同奖赏和惩罚的反应。无论小鼠是主动摄取奖赏（渴的小鼠舔水瓶，或饿的小鼠吃高脂食物），或是被动接收到从口腔埋管递送的液体奖赏，前扣带回锥体神经元都能被显著地抑制，且该抑制强度与奖赏价值正相关；相反，不同的惩罚性刺激（苦水、电击）则会激活这些神经元。小显微镜成像的结果显示前扣带回锥体神经元中41%被奖赏抑制，21%被奖赏激活，其余无显著反应，整体上也显示出对奖赏是抑制的反应。
根据这些记录的结果，研究者们接下来探究了损毁、抑制和激活这些神经元是否影响到奖赏的摄入。在一个水奖赏摄入的测试中，小鼠每天只有在测试的30分钟内能接触水瓶并喝到水，整个测试持续4-5天。在采用kainic acid 的兴奋毒性将前扣带回神经元损毁或者通过表达caspase3诱导前扣带回锥体神经元凋亡后，处于渴的状态的小鼠都表现出过度摄入水奖赏的效果，极端的情况下，小鼠甚至因为不能及时停止摄入水奖赏而最终死亡；通过化学遗传学实现暂时可逆的抑制或激活前扣带回锥体神经元，能够相应地显著增加或减少水奖赏的摄入。当把具有很强奖赏效应的高脂食物长期提供给小鼠后，前扣带回损毁的小鼠会摄入更多的高脂食物，并且体重一直快速升高，变得非常肥胖。
有意思的一点是，损毁或抑制前扣带回神经元，只会增加奖赏的摄入；如果小鼠处于不渴的状态，抑制小鼠的前扣带回锥体神经元不会促使其去主动喝水。这一点也说明抑制前扣带回锥体神经元不是让小鼠感到渴，也不直接引起摄入奖赏的动机。
重复地摄入同样的奖赏会导致该奖赏的贬值，其引起的愉悦感会逐渐降低。为了探究前扣带回神经元如何编码这一动态过程，研究者们通过将水或糖水奖赏直接通过管道泵入小鼠的口腔内，重复100次实验，这样被动接受奖赏的过程保证了每次奖赏的量相同。光纤记录的结果显示，在群体水平上，前扣带回锥体神经元刚开始被奖赏强烈抑制，随着奖赏的重复递送，该抑制程度逐渐减弱。
将100次实验平均分为5个block来进行统计分析，可观察到明显的奖赏引起抑制的减弱。同时，抑郁模型小鼠表现出更快速的减弱，暗示抑郁小鼠的奖赏贬值更快。小显微镜成像记录揭示出在单细胞水平，随着奖赏的重复递送，前扣带回神经元中被奖赏抑制的神经元数量逐渐减少，而被奖赏激活的神经元数量无显著变化。
为了进一步探究前扣带回与奖赏贬值的关系，研究者改进了在其他动物模型中用到的测试奖赏贬值的行为范式。在小鼠足量摄入某一种奖赏后，其将降低对此奖赏的偏好，而更倾向于选择另外一种奖赏。当损毁或抑制前扣带回锥体神经元后，小鼠不会降低其对之前奖赏的偏好，这说明前扣带回锥体神经元的正常活动对奖赏贬值是必要的。
抑郁动物模型表现出对奖赏贬值过于敏感，而且这一缺陷可以被快速抗抑郁药ketamine所缓解。化学遗传学抑制前扣带回锥体神经元同样可以缓解抑郁样动物过于敏感的奖赏贬值特征，同时也能缓解快感缺乏和行为绝望等抑郁样行为。
前扣带回神经元在全脑的投射非常复杂，为了探究哪些前扣带回神经元通路编码并控制奖赏贬值、奖赏摄入及抑郁样行为，研究者们通过重构单个神经元的完整形态，鉴定出5类投射特异的前扣带回神经元，分别是投射到VTA、BLA、NAc、MS及OFC的神经元亚群。进一步的多种示踪实验也确认这五类神经元有不同的侧枝模式，胞体位置也各具有特异的分布。
为了验证哪些亚类神经元能控制奖赏贬值和抑郁样行为，研究者们进行了大量的行为学筛选测试。
从包括以上提到的5个代表性脑区在内的11个下游脑区分别逆行标记前扣带回神经元，损毁后进行水奖赏摄入测试。只有损毁投射到基底外侧杏仁核（BLA）的前扣带回神经元显著增加了奖赏的摄入，而且显著阻断了奖赏贬值。光纤记录和小显微镜成像也验证了该亚群神经元能够通过逐渐减弱的抑制信号来编码奖赏贬值。激活该类神经元可敏化奖赏贬值、降低奖赏摄入、诱发抑郁样行为；而在抑郁动物中损毁该类神经元则可缓解抑郁样症状。
综上所述，该研究发现前扣带回的锥体神经元，尤其是投射到基底外侧杏仁核的亚类，能够编码并控制奖赏贬值。损毁或抑制这些神经元可钝化奖赏贬值，使动物摄入过多的奖赏，但是极端情况会导致肥胖或水中毒等；激活这些神经元则可敏化奖赏贬值，减少奖赏摄入，表现出抑郁样行为。
与常见的“静态”编码奖赏或厌恶不同，本研究关注到了前扣带回这一大脑皮层区域，在奖赏价值“动态”变化中的重要作用。这一发现有助于更好地理解和解释抑郁样行为，同时为抑郁症和进食障碍等相关疾病提供了新的治疗策略。
北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室博士后袁正巍、原罗敏敏实验室与华中科技大学联合培养博士齐中阳为共同第一作者，罗敏敏博士为通讯作者。该论文的其他作者还包括北生所及北京脑所的王睿宇博士、崔玉婷博士、冯琦茹博士、林睿博士、戴睿成和武国丽，以及华中科技大学付玲教授、龚辉教授、骆清铭教授、安司乐博士和李安安博士。
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Nature | Neural circuitry for maternal oxytocin release induced by infantcries
更多解读：
老话常说，会哭的孩子有奶吃。通常用来表示爱哭闹、表达不满的人在人群中更容易得到上级的照顾和优待。但从字面上来理解，这真是一句非常有生活智慧的总结。
在自然界，会哭的孩子有奶吃，是一种普遍存在的自然现象。不仅是人类，所有依赖母亲乳汁生存的哺乳动物幼崽都会叫唤着要求喝奶。生物学实验中常用的小鼠也不例外。纽约大学医学院的研究人员便在小鼠幼崽啼哭时观察母鼠的大脑活动，想看看为什么幼崽的啼哭声会促进母鼠分泌乳汁。
乳汁的分泌受催产素（oxytocin）的控制，这种激素主要由大脑的下丘脑合成并释放。因此，研究人员重点在母鼠下丘脑中记录了负责释放催产素的神经元在什么时候活跃，并且运用了一种新颖的基因编码传感器，来实时测量这些神经元实际释放的催产素。
他们发现，大多数时间，这些神经元会被一些抑制蛋白“锁定”，以免珍贵的乳汁白白释放出来。
然而，当小鼠幼崽开始叫唤，事情发生了变化。啼哭声传到母鼠脑中，处理听觉信息的中枢——丘脑（thalamus）有一团神经元开始发放信号。这些神经元位于丘脑的后内侧核团（posterior intralaminar nucleus，简称PIL），通常被认为介导对声音的无意识感知，但似乎对幼崽的啼哭声格外敏感。
当幼崽的啼哭声持续一段时间，比如达到30秒后，来自PIL的信号不断增强，最终“解锁”下丘脑的催产素神经元，使其向下游脑区释放催产素。催产素的“洪流”会持续大约5分钟，然后逐渐减少。
研究人员指出，这是我们首次知道听觉体验如何直接激活母亲的催产素神经元。正是由于啼哭声让母亲的大脑做好了哺乳准备，接下来当婴儿开始吮吸，便能很快喝到流出的乳汁。
有意思的是，研究人员通过一系列精心设计的实验还证明，幼崽啼哭声的催产素增强效果只对母鼠的大脑有效，而不会让旁边从未生育过的雌鼠催产素神经元被激活。另一方面，母鼠脑中的这条脑回路则是“幼崽专线”，与播放事先录制的幼崽啼哭声不同，当研究人员用计算机生成了模仿啼哭声的音频反复播放给母鼠听时，母鼠不为所动。
当母亲脑中从丘脑PIL到下丘脑催产素神经元的通路被幼崽的啼哭声激活，不仅促进乳汁的分泌，还会影响母鼠的一系列行为。例如，迅速把走失的幼崽找回来。而且，无论研究人员把幼崽带离鼠窝多少次，母鼠都会一次次不知疲倦地叼回幼崽。但一旦这条神经通路被阻断，就像研究人员在实验中用化学方法尝试的那样，母鼠则会因为疲倦而最终放弃把孩子带回去。而重新启动这条神经通路，母鼠又会克服疲倦，继续照顾幼崽。
“这些结果表明，啼哭激活的脑回路不仅对哺乳行为很重要，而且对维持母亲的长期注意力以及鼓励母亲在精疲力竭时仍有效照顾幼崽也很重要。”这项研究的共同通讯作者Robert Froemke教授总结说。
《自然》同期发表的专家评论指出，众所周知，怀孕会让母亲的身体发生巨大的变化，然而发生变化的不仅是身体。这项开创性的新研究提供了一个例证：为了抚育新的生命，母亲的大脑也发生了重大的变化。
此外，科学家们还推测，在产后发生的这类神经回路改变或许也是许多女性发生产后抑郁的原因，后续的研究或许有助于阐明这些病症的生物学机制，并开辟干预治疗的新方法。
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资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
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