关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！
01
国家药监局监督管理局发布关于适用《S12：基因治疗产品非临床生物分布的考虑》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第115号）
通知原文：
https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20230905170843111.html
01
永泰生物扩增活化的淋巴细胞获CDE突破性疗法，最早于2024年申报药品上市
近日，永泰生物-B（06978.HK）向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交的扩增活化的淋巴细胞（Expanded Activated Lymphocytes，简称EAL®）成功被纳入突破性治疗品种名单，预计最早于2024年申报药品上市。
02
国际首个干细胞型生物人工肝，已获批临床试验
日前，南方医科大学珠江医院转化医学中心执行主任高毅教授团队领衔的组合型生物人工肝转化研究获重大突破。团队自主研发的国际首个干细胞型生物人工肝药械组合产品——“血液净化用间充质干细胞”正式获得国家药品监督管理局批文，可以开展临床试验。
03
潜在“first-in-class”HPV疫苗获FDA突破性疗法认定
INOVIO公司近日宣布，美国FDA已授予INO-3107突破性疗法认定，作为复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）患者的潜在治疗药物。INO-3107是一款潜在“first-in-class”DNA疫苗，旨在引起针对HPV-6和HPV-11（引起RRP和其他HPV相关疾病的HPV类型）的靶向T细胞应答。
04
有望成为首款！罗氏皮下注射单抗上市申请获FDA接受，治疗这类患者
近日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA已接受其在研新一代C5循环抗体crovalimab用以治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的生物制品许可申请（BLA）。临床3期试验结果显示，crovalimab在PNH患者中实现了疾病控制，并证明该药品积极的获益风险比。该药物的上市申请已于欧盟、中国与日本递交。根据新闻稿，若获批，crovalimab将成为PNH的首个每月皮下注射治疗药物，并且患者可以选择在受监督的医疗机构之外进行自我给药。
05
再鼎医药HER2靶向疗法「马吉妥昔单抗」获批，治疗乳腺癌！
日前，中国国家药监局（NMPA）官网公示，再鼎医药申报的马吉妥昔单抗注射液已在中国获批上市。公开资料显示，马吉妥昔单抗（margetuximab）是再鼎医药从MacroGenics公司引进的一种作用于HER2的Fc优化型单克隆抗体，本次获批的适应症为用于转移性HER2阳性乳腺癌患者三线及以上治疗。
06
华赛伯曼首款TIL疗法IND申请获得CDE受理
近日，华赛伯曼首款TIL疗法HS-IT101的IND申请获得CDE受理，用于治疗晚期实体肿瘤。
07
璎黎药业递交PI3Kδ抑制剂新适应症上市申请
近日，璎黎药业宣布，其PI3Kδ抑制剂林普利塞新适应症上市申请获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于治疗复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）患者。这是林普利塞第2项申报上市的适应症。此前，该药已在中国获得附条件批准，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。
08
百济神州BTK抑制剂「泽布替尼」在智利、厄瓜多尔获批
近日，百济神州宣布其BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）在拉丁美洲取得最新药政进展，该药在智利、厄瓜多尔获批，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。根据百济神州新闻稿，截至目前，泽布替尼已在全球65+国家或地区获批。
09
治疗胰腺癌，易慕峰CAR-T产品再获FDA孤儿药资格
日前，易慕峰宣布其基于SNR技术平台研发的新一代自体CAR-T产品IMC008近期已获得美国FDA孤儿药资格，用于治疗胰腺癌患者。此前，该产品已获得FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格，将陆续在上海、浙江、南昌等地三甲医院开展研究者发起的临床试验（IIT）
10
靶向CD7，森朗生物CAR-T产品获FDA孤儿药资格
日前，森朗生物发布新闻稿称，已收到美国FDA孤儿药开发办公室（OOPD）正式书面回函，其研发的靶向CD7的CAR-T细胞产品（SENL101自体T细胞注射液）被授予孤儿药资格，用于治疗成人复发或难治性T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL）。
11
德昇济医药HER2/CD47双抗在中国获批临床
日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，德昇济医药申请的1类新药D3L-001获得临床试验默示许可，拟开发用于HER2阳性晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向HER2和CD47的双特异性抗体，此前已在美国获批临床。
12
正大天晴「重组人凝血因子Ⅷ」在中国获批
日前，正大天晴宣布，已经收到中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，注射用重组人凝血因子Ⅷ（商品名：安恒吉）被批准用于12岁及以上血友病A患者（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）出血的预防。
Alnylam宣布AGT siRNA疗法Zilebesiran的二期临床试验KARDIA-1达到主要终点
近日，Alnylam宣布Zilebesiran的KARDIA-1 Ⅱ期研究，一种针对肝表达血管紧张素原(AGT)的RNAi治疗正在开发中，用于治疗高血压，达到了主要临床试验终点。
瑞博生物首次公布三款在研小核酸药物研究数据
近日，在阿姆斯特丹举办的欧洲心脏病学会年会 (ESC Congress 2023) 上，苏州瑞博生物技术股份有限公司（简称“瑞博生物”）首次展示了在心血管与代谢疾病领域三个管线产品的研究数据，分别针对血栓形成（FXI）、血脂异常（APOC3）和高血压（AGT）。研究结果显示运用瑞博生物自主研发的肝靶向平台技术RIBO-GalSTAR®，能够高度特异、强效和持久抑制致病基因，实现对相关疾病的治疗。
肝病关键性3期试验达主要终点！潜在“first-in-class”疗法上市申请递交在即
近日，CymaBay Therapeutics公布其关键性3期试验RESPONSE的积极结果。该试验评估其在研药品seladelpar用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者的安全性和有效性。分析显示，该试验达到主要和所有关键次要终点，支持公司推进监管讨论，并向美国FDA、英国药品和医疗产品监管署（MHRA）和欧洲药品管理局（EMA）递交监管申请。
改善慢性乙肝治疗！腾盛博药/VBI免疫疗法2期试验结果积极
腾盛博药（Brii Biosciences）近日公布了一项随机双盲、安慰剂对照的2期研究治疗组别层面揭盲的第36周顶线数据结果。该数据来自BRII-179，一种潜在“first-in-class”的Pre-S1/Pre-S2/S治疗性疫苗与聚乙二醇干扰素⍺（PEG-IFN⍺）联合治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的期中分析。分析显示，其与VBI Vaccines共同开发的乙肝病毒（HBV）候选免疫疗法BRII-179（VBI-2601）与标准疗法PEG-IFN⍺的联合治疗，可提高PEG-IFN⍺治疗结束和12周随访时的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率。在此前的研究中，曾报告过BRII-179能诱导CHB患者产生针对Pre-S1、Pre-S2和S表位的广泛抗体和T细胞反应。
首个！显著改善晚期癌症PFS，杨森双特异性抗体3期试验达双主要终点
强生旗下杨森（Janssen）公司宣布，其双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab）在MARIPOSA-2临床3期试验中达到双重主要终点。与单独化疗相比，Rybrevant、化疗与（或无）口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）lazertinib联合疗法使得局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在无进展生存期（PFS）上达成统计学显著并具临床意义的改善。这些NSCLC患者的肿瘤带有EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R突变，并在接受TKI奥希替尼（osimertinib）治疗期间或在治疗后产生疾病进展。杨森计划在即将召开的科学大会上公布包含次要终点的详细数据。根据新闻稿，MARIPOSA-2是显示患者在使用奥希替尼后在PFS上展现统计学显著并具临床意义改善的首个3期试验。
显著改善癌症OS！“first-in-class” 抗体偶联药物3期试验达主要终点
日前，Genmab和Seagen联合公布其innovaTV 301全球性3期试验达到其总生存期（OS）的主要终点。分析显示，在一线治疗期间或治疗后疾病发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者中，与单独化疗相比，接受其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin）患者的OS显著改善。根据新闻稿，Tivdak是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。
首款！Beam公司碱基编辑CAR-T疗法进入临床
Beam Therapeutics公司近日宣布，今年8月，首例患者接受了在研疗法BEAM-201的治疗。BEAM-201是一种经过四重碱基编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，正在进行一项1/2期临床研究，用于治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LL）。新闻稿指出，这是首款进入临床开发阶段的四重碱基编辑，同种异体CAR-T疗法，也是在美国首次进入临床开发的碱基编辑在研疗法。
首个！降低早期癌症复发，罗氏ALK抑制剂3期试验达主要终点
近日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布其ALK抑制剂Alecensa（alectinib）在3期ALINA试验预定的中期分析中达到了无病生存期（DFS）的主要终点。与铂类化疗相比，在完全切除的IB期（肿瘤≥4公分）至IIIA期ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Alecensa作为辅助疗法使得患者的DFS出现具有统计学显著以及临床意义的改善。ALINA试验的结果将在即将召开的医学会议上公布，并递交给全球监管机构，包括美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）。根据新闻稿，Alecensa是首个在3期试验中证实可降低早期ALK阳性NSCLC患者疾病复发或死亡风险的ALK抑制剂。
璧辰医药BRAF抑制剂完成首例患者给药，针对脑肿瘤
近日，璧辰医药 (ABM Therapeutics）宣布，该公司自主研发的BRAF抑制剂ABM-1310，在针对复发和耐药的原发性恶性脑肿瘤患者的1期临床研究中，于近日在首都医科大学附属北京天坛医院完成了首例患者的入组和成功给药。这是ABM-1310在中国的第二个临床研究。
本导基因发布国内首个体内CRISPR基因编辑临床试验结果，病毒性角膜炎治疗进入新时代
本导基因创始人、上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽研究员与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师开发了名为HELP的瞬时靶向基因编辑技术，该研究对3名伴有急性角膜穿孔的严重难治性单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）患者进行了HELP治疗联合角膜移植，并进行了平均18个月的随访。结果显示，3名患者的未发生HSV-1复发，且没有检测到CRISPR诱导的脱靶效应，也未出现全身性不良事件。
01
Cell Research | Development of a highly-efficient erythrocyte-drug covalent conjugation platform and its use in treating thrombotic disorders
红细胞(RBCs)是人体内最丰富的细胞。由于其独特的生物学特性，红细胞作为体内给药系统已被广泛研究。
近日，西湖大学高晓飞团队在Cell Research在线发表题为“Development of a highly-efficient erythrocyte-drug covalent conjugation platform and its use in treating thrombotic disorders”的研究论文，该研究开发了一种高效红细胞-药物共价偶联平台，以用于血栓性疾病治疗中的应用。
更多解读：
红细胞缺乏核，在血管中循环，寿命为120天红细胞具有良好的生物相容性和较大的表面体积比，是运载多种药物分子的理想囊泡。先前的研究已经探索了几种利用红细胞和红细胞启发的给药系统给药的方法。利用红细胞给药的一种方法是利用渗透压暂时打开细胞膜并包封药物以实现缓释。然而，这种方法会破坏细胞膜，从而限制了其长期治疗的效果。另一种方法是使用非共价键将药物附着在红细胞表面，如抗原-抗体结合。然而，药物在进入体内后可能很快就会从细胞表面脱落，这使得它很难达到持久的治疗效果。第三种方法是将药物吸附到红细胞表面，但这种方法同样受到非共价结合的限制，导致药物在几分钟到几小时内与细胞分离。
细菌的分选酶是一种转肽酶，能够以共价和位点特异性的方式修饰蛋白质来自金黄色葡萄球菌(wt SrtA)的分类酶A识别LPXTG基序并在苏氨酸和甘氨酸残基之间切割形成共价酰基酶中间体。这种中间体被细胞表面的亲核N端3×甘氨酸残基分解，同时在底物和细胞之间形成肽键。SrtA可以将多肽共价结合到红细胞表面，但这种方法需要从造血干细胞和祖细胞中工程化红细胞，使其过度表达具有LPXTG基元的膜蛋白。因此，SrtA的使用受到衬底基序严格要求的限制。
为了克服这一限制，作者探索了SrtA变体(mg SrtA)的使用，该变体已被证明可以识别N端具有单个甘氨酸的肽(1x甘氨酸修饰肽)与wt SrtA(1倍甘氨酸vs 3倍甘氨酸)相比，mg SrtA在底物识别方面的限制性降低，提高了与天然存在于红细胞表面的膜蛋白结合的可能性。研究发现mg SrtA成功地催化了生物素- LEPTG肽在人红细胞表面的偶联。
为了进一步应用，需要更高的蛋白质浓度来结合足够数量的有效载荷。因此，作者设计了一种策略，将修改后的链接器添加到有效负载中。首先，通过一个酯连接用2-羟基乙酸取代苏氨酸和甘氨酸残基之间的酰胺键来修饰LPETG基序。研究结果表明，生物素-LPET*G(*代表2-羟基乙酸)的偶联效率高于未修饰的生物素-LEPTG。此外，通过在C端添加半胱氨酸来修饰蛋白质负载。这种半胱氨酸提供了一个自由的巯基，允许化学偶联到一个不可逆的连接剂。与eGFPLEPTG相比，在eGFP中加入不可逆连接体(eGFP-LEPT*G)显著提高了其偶联效率。
在建立了有效的偶联平台后，我们开始研究这种红细胞修饰方法的药理学潜力。作者发现该方法能够实现药物负荷增加800倍，在每个红细胞上检测到3.00 × 104拷贝的pro-uPA-Cys-LPET*G和3.85 × 102拷贝的pro-uPALPETG。另外，数据表明，pro-uPA红细胞具有有效的溶栓活性，并有选择性地溶解新生凝块。使用这种方法修饰红细胞可以显著提高红细胞治疗药物在体内的稳定性，从而解决目前红细胞药物偶联物不稳定的挑战。
总之，在该研究中，通过使用mg SrtA和一种不可逆连接体，在红细胞上构建的亲uPA分子比以前的研究多800倍。此外，具有更高负载的pro-uPA-红细胞显示出与天然红细胞相似的半衰期，这表明缀合过程不会对红细胞造成明显损伤。在多种临床前疾病模型(包括DVT和PE)中，pro-PA-RBC显著提高的载药效率和半衰期是其有效解决血栓形成条件的关键因素。综上所述，该研究开发了一种有效的红细胞工程策略，允许药物分子与红细胞稳定结合，在体内循环正常半衰期的红细胞。这种血管内限制性红细胞药物载体技术作为广泛的心血管和代谢疾病的潜在治疗选择具有很大的前景。
02
Science | Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy
近期，CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授所领导的研究团队取得了突破性进展。他们运用碱基编辑技术，开发出一项名为“表位碱基编辑（epitope base editing）”的新方法。通过这种技术，研究人员成功地开发出了一种能够靶向白细胞共同抗原CD45的“通用型”CAR-T细胞。这种新型的CAR-T细胞有潜力对抗多种血癌类型，大大拓展了CAR-T细胞疗法的应用范围。这项研究成果日前发表在《科学》杂志的子刊Science Translational Medicine。
更多解读：
CAR-T细胞疗法被认为是血癌治疗的重大变革，它有力地改变了这一领域的治疗格局。然而，目前这种疗法还存在一定的局限性，它仅能针对少数系别特异性抗原发挥作用，这使得目前获批的CAR-T疗法受限于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的特定几种亚型。为了突破这一瓶颈，科学家们正努力寻找新的解决方案。
由于CD45抗原几乎普遍存在于所有血细胞中，并且常常在血癌细胞中呈高度表达，任何旨在消灭带有CD45标志物的细胞疗法都将导致患者失去全部血细胞，包括红细胞、血小板，甚至影响产生新血细胞的骨髓干细胞。此外，由于T细胞本身也是一种表达CD45抗原的血细胞，基于CD45的CAR-T细胞治疗可能在注入患者体内前就会引起CAR-T细胞间的相互攻击。
为了解决这一问题，研究团队在其先前工作的基础上进一步深化研究，采用了碱基编辑技术来开创一种全新的基因编辑策略，即“表位编辑”。该策略涉及对CAR-T细胞和造血干细胞的基因进行改造，旨在微调CD45抗原表位的一小部分——即CAR-T细胞与CD45分子结合的特定区域。通过这样改造所产生的修改版CD45分子仍然可以保持其原有功能，但其结构与正常的CD45分子相比已有一定的差异。
当经过表位编辑改造的CAR-T细胞被注入患者体内时，CAR-T细胞可以杀死携带正常CD45的癌细胞，但不会杀死彼此或同样经过改造的造血干细胞。这些工程化的造血干细胞可以制造新的血细胞。
该策略因其有潜力替代用于产生新生血细胞的干细胞而显得尤为重要。同时，它还有可能被开发为用以替代化疗的一种更温和的治疗方式，作为病患进行骨髓移植前抑制其自身免疫系统。
在一系列血癌细胞和小鼠模型中，研究人员对这一策略进行了大量测试和验证。实验结果证明，这一新策略不仅能够避免靶向CD45的CAR-T细胞之间的相互攻击或对干细胞的伤害，还能够迅速和有效地消灭血癌细胞。令人鼓舞的是，在一项实验中，这种新型的CAR-T细胞在被输注到小鼠体内后仅仅三周时间就成功地清除了白血病细胞。更为显著的是，经过两个月的时间，这些CAR-T细胞仍然保持活性，能够继续有效地杀灭白血病细胞。这些实验结果为这种创新策略提供了有力证明，展示了其在未来癌症治疗中的巨大潜力和前景。
目前，相关团队正积极进行进一步的毒理学研究及在多种模型中的试验，为其潜在应用与之后的1期临床试验奠定基础。
对此，Carl June教授表示：“现存的CAR-T细胞疗法存在一定的局限性，每种疗法必须根据特定癌症类型的靶点进行单独开发。这项研究的成功为一种更为普适的治疗方法奠定了基础，有望将CAR-T细胞疗法的应用范围拓展到涵盖所有血癌类型的新层面。”
03
PNAS | Myo-differentiation reporter screen reveals NF-Y as an activator of PAX3-FOXO1 in rhabdomyosarcoma
现在，科研人员提出了一种全新的治疗选择，不是直接杀死或清除癌细胞，而是让癌细胞“改邪归正”，转变为正常的健康肌肉细胞。美国冷泉港实验室的Christopher Vakoc教授带领研究团队日前在PNAS期刊发表的论文，朝这个目标迈进了突破性的一步。
更多解读：
为了找到让横纹肌肉瘤细胞分化为正常肌肉的关键基因，研究人员开发了一种高通量基因筛选方法。利用这一新平台，他们发现，核转录因子Y（NF-Y）是其中的关键。
当研究人员使用基于CRISPR的基因编辑技术将编码NF-Y的基因敲除，惊人的转变出现了：横纹肌肉瘤细胞失去了癌细胞的所有属性，不再疯狂繁殖，而是呈现出典型的肌细胞特征，具备收缩功能。
研究论文也详细揭示了这种转变背后的机制。概括来说，横纹肌肉瘤已知的致癌驱动因子PAX3-FOXO1融合蛋白有抑制肌分化的功能，而新发现的NF-Y在PAX3-FOXO1致癌通路的上游发挥关键的转录激活作用。因此，NF-Y缺失，可以使PAX3-FOXO1失活，迫使细胞继续发育，向成熟的肌细胞分化。
研究人员指出，找到NF-Y这一分子靶点，是开发横纹肌肉瘤分化疗法的关键一步。而除了这种青少年中常见的肉瘤外，论文中还提到，许多形式的人类肉瘤都表现出细胞分化缺陷，研究人员希望此次开发的新方法也将对研究其他肉瘤以及更多类型的肿瘤带来广泛意义。也许不远的将来，还有很多其他类型的癌细胞也将可以转变为健康细胞。
其他最新文章推荐
Interaction of an α-synuclein epitope with HLA-DRB1*15:01 triggers enteric features in mice reminiscent of prodromal Parkinson's disease
Thymic mimetic cells function beyond self-tolerance
CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression
资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
相关阅读