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国家药监局药审中心发布关于再次公开征求《临床试验期间生物制品药学变更和研究技术指导原则》和《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则》意见的通知
通知原文：
http://www.cmba.org.cn/admin/index.php?https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4df52a11c448aef5294d18f53c53d068
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本导基因BD112体内基因编辑获欧盟孤儿药资格认定
上海本导基因技术有限公司（以下简称“本导基因”），BD112体内基因编辑疗法于近日获得了欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定，该药拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。
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正大天晴「重组人凝血因子Ⅷ」在中国获批
日前，正大天晴宣布，已经收到中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，注射用重组人凝血因子Ⅷ（商品名：安恒吉）被批准用于12岁及以上血友病A患者（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）出血的预防。
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全球首批！治疗多类型癌症，罗氏PD-L1单抗皮下制剂治疗仅需7分钟
日前，罗氏（Roche）宣布其靶向PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）皮下制剂获得英国药品和医疗产品监管署（MHRA）批准上市。Tecentriq皮下制剂获批在英国用于Tecentriq静脉制剂之前已获批的所有适应症（包括某些类型的肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌）。与耗时30-60分钟的静脉输注相较，Tecentriq皮下注射大约仅需7分钟。根据罗氏的新闻稿，这次批准是Tecentriq皮下制剂首次在全球获得监管单位批准。
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一线治疗这类癌症！百时美施贵宝”first-in-class”疗法获FDA再次批准
日前，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA批准其药品Reblozyl（luspatercept）用于治疗既往未使用红细胞生成刺激剂（ESA初治）的极低至中危骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者的贫血，这些患者可能需要定期输注红细胞（RBC）。该扩展适应症获批使该药物成为MDS一线疗法是基于关键性3期COMMANDS试验的中期结果，在该试验中，无论患者的环铁粒幼细胞状态如何，Reblozyl均表现出了优于ESA药物epoetin alfa的疗效，即伴随RBC输血非依赖性（RBC-TI）和血红蛋白（Hb）的升高。
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玻璃体内注射，AAV2眼科基因疗法临床申请获EMA批准
近日，德国基因治疗公司ViGeneron GmbH宣布其基因疗法产品VG901已通过欧洲药品管理局（EMA）临床试验申请（CTA）。
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百济神州抗PD-1单抗新适应症上市申请获受理
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，百济神州递交了抗PD-1单抗替雷利珠单抗注射液的新适应症上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是该产品在中国递交的第13项适应症上市许可申请，此前该药已在中国获批11项适应症，另有一项适应症的上市申请正在审评中。
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浩博医药反义寡核苷酸疗法在美国获批临床
近日，浩博医药（AusperBio）宣布，已获得美国FDA关于反义寡核苷酸（ASO）药物AHB-137针对慢性乙肝患者的临床试验批准。此次FDA的临床批准是作为AHB-137多地区、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的一部分，旨在评价该药在慢性乙肝患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效。
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和铂医药与宜联生物合作开发，创新ADC在美国获批临床
近日，和铂医药（Harbour BioMed）宣布，已获美国FDA的新药研究申请许可（IND）在美国启动抗体偶联药物（ADC）HBM9033的临床试验。公开资料显示，HBM9033由和铂医药与宜联生物合作开发，特异性靶向人间皮素（MSLN）。该项1期研究旨在评估HBM9033在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
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ViGeneron重点产品VG901临床试验申请获欧洲药品管理局批准
日前，药明生基战略合作伙伴德国基因治疗公司ViGeneron GmbH（ViGeneron）近期宣布其基因疗法产品VG901已通过欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）临床试验申请（Clinical Trial Application, CTA）。药明生基对ViGeneron这一重大里程碑事件表示热烈祝贺！
神经退行性生物标志物显著降低，创新疗法公布积极疗效结果
Denali Therapeutics公司近日公布其在研酶替代疗法DNL310于II型黏多糖贮积症（MPS II，又名亨特综合征）的临床1/2期试验新的中期分析结果。分析显示，与基线相较，MPS II患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著减少达64%。详细数据公布于2023年先天代谢异常研究学会（SSIEM）年会上。DNL310的临床2/3期试验COMPASS正在全球进行病患招募。
百时美施贵宝“first-in-class”重磅疗法公布两项3期试验长期随访数据
近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司公布了两项3期研究的最新长期随访结果，这两项研究评估了Camzyos（mavacamten）对症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成年患者的治疗效果。结果显示，随着随访时间的延长，Camzyos在56周时继续降低了需要接受侵入性室间隔减容疗法（SRT）患者的比例。长达120周的累积分析结果显示，症状性oHCM患者的LVOT阻塞、症状和NT-proBNP水平均有持续改善，且未观察到新的安全性信号。
2周起效，近半数患者疾病严重程度降低约40%，亨廷顿病新药达3期试验终点
近日，Neurocrine Biosciences公司公布了其不久前刚刚获得美国FDA批准的新药Ingrezza（valbenazine）胶囊的新数据，包括3期临床试验KINECT-HD的探索性结果。研究结果显示，从第2周到第12周，与安慰剂相比，Ingrezza在治疗亨廷顿病（HD）相关舞蹈病（chorea）方面表现出持续更好的改善。
24小时内显著降低胆固醇！礼来口服抑制剂临床结果积极
日前，礼来（Eli Lilly and Company）在研口服脂蛋白（a）——Lp（a）抑制剂muvalaplin的首次人体1期临床试验结果发布于JAMA期刊当中。结果显示，该药物具良好安全性，可引起胆固醇浓度的显著下降。患者在首次给药后24小时内降低了Lp（a）水平。随后muvalaplin的给药导致Lp（a）进一步降低。
81%生存率！创新疗法达到3期临床主要终点，年底前递交上市申请
BridgeBio Pharma日前公布其在研疗法acoramidis在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的（ATTR）淀粉样变性（ATTR-CM）患者的3期临床试验ATTRibute-CM中达到主要终点，显著降低患者死亡和因为心血管疾病住院的风险。详细数据公布于2023年欧洲心脏病学会（ESC）大会。基于这一结果，该公司预计在今年年底之前向美国FDA递交新药申请（NDA）。
持续降低胆固醇达6年！诺华PCSK9靶向siRNA疗法3期试验积极数据公布
诺华（Novartis）近日公布其ORION-8临床3期试验新的长期数据。数据表明，其每年两次给药的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）加上他汀类药物治疗，可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD或杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）风险增加患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续降低超过6年。详细结果公布于欧洲心脏病学会（ESC）2023年会当中。
拜耳BRT-DA01疗法治疗帕金森病：1期临床研究达到主要终点
拜耳（Bayer）及其旗下BlueRock Therapeutics今天宣布其在研干细胞衍生疗法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治疗帕金森病的临床1期试验达到主要终点。详细数据公布于国际帕金森病和运动障碍大会。根据此结果，该疗法的2期临床试验正在计划中，预计于2024年上半年开始患者招募。
约74%获疾病稳定！每周一次RNAi疗法1期临床获积极结果
Sirnaomics公司近日公布其RNAi疗法STP707治疗多种实体瘤的1期临床试验获积极结果。该试验针对患有各类晚期实体瘤且对标准疗法无反应的患者，已完成所有剂量队列给药。最新数据显示，试验中约74%的可评估患者呈现出疾病稳定（SD）的最佳反应，有数名患者依据实体瘤效应评价标准判定为肿瘤负荷量减轻。
01
Cell | Bioengineered human tissue regeneration and repair using endogenous stem cells
更多解读：
研究团队介绍，这是首次在人体内实现无需任何外源性干细胞、生物支架或细胞因子，完全使用人体自身的肋骨组织，再生出自体组织和器官的功能性结构，并成功用于患者缺损部位的修复。
这种人体组织再生修复策略的核心名为“空间诱导再生”，将3D打印出来的再生模具植入胸壁，放置在肋骨的软骨骨膜或软骨周围皮瓣上，无需借助其他外源性元素。在肋骨空间形成的微环境中，利用骨膜和软骨膜的再生能力，内源性干细胞可以在植入的模具内分化生长出所需的骨骼和软骨。
研究团队为一名掌指关节严重变形的52岁女性患者实施了这一手术。再生模具以她健康对侧的中指掌指关节为蓝图，用羟基磷灰石（HA）铸造，这种成分也是人体骨骼和牙齿的主要无机成分。
植入6个月后，研究人员打开患者的胸腔，发现与缺损的掌指关节形态及功能相匹配的关节头已精准再生。他们将这一再生关节头移植到患者的关节缺损部位，替代已组织坏死的原始关节，进行个体化的自体组织修复。修复后，患者的手指弯曲能力有了实质性改善，指关节的握力也有数倍的提升。
论文中，研究团队还展示了如何利用这种修复策略制造纯软骨结构，为先天小耳畸形的患者重塑健康的耳朵。
研究团队在2年内为5名7-16岁的单侧小耳畸形患者进行了耳廓再造。以对侧的健康耳朵为模板，制造出具有外耳精确形状的模具。论文指出，现有的耳廓重塑方案通常需要取出一段肋软骨，并进行手动雕刻，对临床医生的技能和审美有极高的要求，而使用CT扫描结合3D打印可以确保HA模具有精细的结构，并且有针对患者的个体化解剖特征。
模具植入体内后，经过6-8个月的时间，接受手术的5名患者体内都成功长出了耳廓形状的软骨样组织，整体厚度、解剖特征都与患者的健康耳朵相似。长期随访的结果也显示，手术获得了满意的临床效果。
研究团队通过构建动物模型还进一步探索了空间诱导再生过程的分子机制，鉴定了软骨再生过程中的细胞群变化和关键的信号通路。
张康教授表示，相比于传统技术手段，空间诱导再生技术“不需外源干细胞移植，不需生物材料支架，可以极大程度地减少免疫排斥与致瘤性的风险。”已有的成功案例也将为其他小骨或软骨缺陷（例如颞下颌关节和鼻软骨）的更大规模临床研究奠定基础。
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Nature | RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering:phase 1 basket trial cohorts
近日，Arrowhead Pharmaceuticals公司在《自然》子刊Nature Medicine上发表其降血脂RNAi疗法ARO-ANG3的1期试验结果。分析显示，该药物耐受性良好，可显著降低受试者的甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也随之降低，药效可维持三个月以上。
更多解读：
动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是心血管疾病中的常见病变，ASCVD有着非常高的发生率和死亡率，是目前全球的主要致死病因之一。ASCVD风险的增加与多种血脂指标异常——譬如甘油三酯、以及包括低密度脂蛋白胆固醇在内的多种非高密度脂蛋白胆固醇的血清水平升高有着密切关系。虽然饮食控制和锻炼能够有效控制血脂水平，但是大多数人无法长久约束自己“管住嘴，迈开腿”。此外，现有的降血脂疗法治疗周期长，对患者的用药依从性提出了较高的要求，而能满足这一要求的患者并不多见。
ARO-ANG3是一款通过皮下注射、靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA的RNAi疗法，ANGPTL3是一种由肝脏分泌产生的代谢调节因子，是调控血清脂质和脂蛋白代谢过程的关键调节因子。ANGPTL3可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而促进血管内TG的清除。此外，它还可以抑制内皮脂肪酶（EL），这是一种参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）分解代谢过程的关键酶，因此ANGPTL3对于HDL-C和VLDL-C的水平也有着一定影响。另有研究发现ANGPTL3控制着LDL-C的产生和清除过程，不难得知，ANGPTL3影响了多种血脂分子的水平，因此以ANGPTL3的编码mRNA作为靶点，有望降低血脂水平，继而减少ASCVD的疾病风险。
这项ARO-ANG3的首次人体试验为一项随机、安慰剂对照、开放标签的1期试验，包括52名健康受试者的4个队列和9名肝脂肪变性受试者的1个队列，是篮子试验的一部分，患者接受ARO-ANG3单次和重复给药。该试验主要目的为评估ARO-ANG3的安全性，次要目的为评估药物在健康受试者中的药代动力学以及药物的药效学。
ARO-ANG3通常显示良好的耐受性，活性药物组和安慰剂组治疗后出现的不良事件频率相似。分析显示，ARO-ANG3在健康受试者中的全身吸收迅速且持续，平均Tmax（达到最大血浆浓度的时间）为6.0-10.5小时，给药后24-48小时内从血浆中清除，药物平均半衰期为3.9-6.6小时。
在健康志愿者中，接受ARO-ANG治疗85天后可以观察到ANGPTL3的减少（平均减少45%到78%），证实该RNAi疗法具有良好的干扰效率。此外，在接受3个最高剂量药物的受试者中，观察到探索性终点甘油三酯（中位数-34%至-54%）和非高密度脂蛋白胆固醇（平均值-18%至-29%）的浓度降低。值得一提的是，ARO-ANG3的重复给药可持续降低受试者体内ANGPTL3水平约80-90%。该降低幅度大于ARO-ANG3单次给药时的观察结果。
论文作者认为这些早期阶段的数据支持ANGPTL3作为ASCVD治疗的潜在治疗靶点。
03
Nature | Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically
更多解读：
2006年，日本京都大学山中伸弥教授团队率先报道通过病毒转染的方法向小鼠皮肤细胞导入4个因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC），继而逆分化培养出一类具有胚胎干细胞（ESCs）特征的多能干细胞，即诱导多能干细胞（iPSCs）。iPSCs因具有ESCs的诸多特征，包括强大的体外扩增和分化能力，以及没有伦理限制、可以分化得到批次稳定的功能细胞等优点，在疾病建模、药物发现/筛选、细胞治疗等领域展现出强大应用潜力。
尽管人iPSCs和ESCs有相似之处，但通过传统细胞重编程过程得到的人iPSCs存在一个突出问题，即保留了其来源细胞类型的表观遗传记忆。这一记忆削弱了人iPSCs分化成其他细胞类型的潜力，最终限制了其在应用端的转化[1-3]。此外，人iPSCs在重编程过程中还会出现表观遗传畸变，影响其应用的安全性。如何清除表观遗传记忆和纠正表观遗传畸变，自2010年起就成为iPSCs领域研究的难点和热点。
现任职于西湖大学的刘晓东教授长期从事细胞重编程和表观遗传学研究，曾作为第一作者发表了多项有影响力的成果：首次揭示了人体细胞到iPSCs重编程过程中动态表观遗传调控变化[4]；进一步解决了iPSC重编程过程中的表观遗传修饰异常，获得了原始多能干细胞、滋养层干细胞等细胞[5-6]；并且首次构建了人源三维类囊胚结构[7]（入选Science杂志2021年度十大科学突破榜单）。
基于上述发现，研究人员开发了一种创新性重编程策略，即TNT（transient-naive-treatment）重编程。这一技术模拟了人胚胎发育早期细胞的表观遗传重置。他们发现，人iPSCs细胞的表观遗传记忆集中在由H3K9me3、lamin-B1和异常CpH甲基化标记的来源依赖性抑制染色质中。TNT重编程将这些结构域重置为类似ESCs的状态，并且不会破坏基因组印迹。
此外，他们还证明TNT重编程可以纠正传统人iPSCs中的转座子过表达和差异基因表达，并且获得的人iPSCs和ESCs表现出相似的分化效率。此外，TNT重编程增强了来自多种细胞类型的iPSCs的分化。因此，TNT重编程纠正了表观遗传记忆和畸变，产生了比传统人iPSCs在分子和功能上更接近于ESCs的人iPSCs。研究团队预见TNT重编程或将成为生物医学和治疗应用的新标准，并为研究表观遗传记忆提供一个新的系统。
据刘晓东教授介绍，由TNT重编程获得的超能iPSCs在细胞治疗、药物发现/筛选、疾病建模等方面将带来更加优越的应用前景：
1. 一个iPSCs细胞系可适用于所有应用。因为这些超能iPSCs能够分化为任何细胞类型，所以不需要筛选多个iPSCs细胞系来产生特定的细胞类型。
2. 更安全的产品。稳定的表观遗传修饰让这类超能iPSCs具有更好的基因组稳定性，不容易发生基因突变。细胞克隆间的同质性也简化了下游的分析工作。
3. 更好的批量产出。这些超能iPSCs可以纳入现有的工艺和生产流程。更重要的是，超能iPSCs更高的分化效率和同质性，能够简化工艺流程，提升细胞治疗药物的功能。
刘晓东教授等科学家的连续发现和成果推动了iPSCs技术向应用端的转化，衷心希望它们能够早日应用于临床治疗，造福广大患者。
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资料根据公开数据搜集整理
资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集
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