一周资讯NO.122 |聚焦医药动态0722~0728_西湖生物医药科技（杭州）有限公司

引言

关注生命科学领域突破进展，聚焦热点政策，观澜创新治疗产品行业动态，耕耘于分秒，收获于细微，做乘风破浪的生物医药人！

国内政策发布

国家药监局药审中心发布关于公开征求《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a836e2cf0641d55a72b3132a0690a7e3

国家药监局药审中心发布关于《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》征求意见的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c81e168ac50a3bc7cf325a71f7742568

药物监管获批情况

正大天晴下场了！首个 siRNA 药物申报临床

近日，CDE 官网显示，正大天晴的 TQA3038 注射液申报临床，这是一款治疗慢性乙型肝炎（HBV）的小干扰 RNA（siRNA）药物，也是正大天晴的首款 siRNA 药物。

一款新型TCR-NK细胞疗法获批临床

近日，德克萨斯大学MD安德森（MD Anderson）癌症中心和Replay宣布，NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 的研究性新药 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA)的批准。NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 是一种工程化 T 细胞受体自然杀伤 (TCR NK) 细胞疗法，用于治疗晚期滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤。该细胞疗法基于 Katy Rezvani 教授的科学发现，由 Replay 和 MD安德森共同开发。

信念医药又一款AAV基因治疗药物获批临床

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新信息显示，信念医药公司（Belief BioMed，BBM）全资子公司上海信致医药科技有限公司和上海勉亦生物科技有限公司申报的“BBM-H803注射液”临床试验申请获临床试验默示许可，用于治疗血友病A。

舶望制药首款siRNA疗法在中美澳三地获批临床！

近日，上海舶望制药有限公司（以下简称“舶望制药”）宣布其自主研发的首款siRNA新药的1期临床试验申请已分别于今年5月和7月在美国和中国获得临床批准。值得一提的是，该药已于2022年12月在澳大利亚获批开展临床研究，首例受试者于2023年1月成功给药，目前澳大利亚1期临床试验已经顺利完成全部剂量组的受试者入组。

治疗慢性肾病，重磅SGLT2抑制剂再获批准

近日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与礼来（Eli Lilly and Company）联合宣布，欧盟批准Jardiance（empagliflozin，恩格列净）用于治疗慢性肾病（CKD）。新闻稿指出，恩格列净是首款在CKD患者中与安慰剂相比，统计显著降低所有原因造成住院风险的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

全球首创TCR-NK获批IND，是内卷加剧还是创新升级？

近日，同类首创工程T细胞受体自然杀伤（TCR-NK）细胞疗法NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK的IND申请获FDA批准。TCR-NK疗法由Replay公司与MD Anderson癌症中心宣布共同创建的新公司Syena开发，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。此外，今年6月，TCR-NK针对滑膜肉瘤和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤患者的IND申请已经获FDA批准。

罗氏「奥瑞利珠单抗」在华申报上市

CDE官网近日显示，罗氏奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab，OCREVUS）的上市申请获受理，推测适应症为治疗复发性或原发型进展型多发性硬化症。

上海生物贝伐珠单抗生物类似药申报上市

近日，CDE官网显示，上海生物贝伐珠单抗注射液上市申请获受理。贝伐珠单抗是一款抗血管内皮细胞生长因子单克隆抗体，可以特异性地与VEGF结合, 阻断VEGF与其受体结合, 从而减少新生血管生成, 诱导现有血管的退化，抑制肿瘤生长。

重磅！勃林格殷格翰小细胞肺癌新药DLL3/CD3双抗临床试验在华正式获批！

日前，勃林格殷格翰宣布，旗下 BI 764532（DLL3/CD3双抗）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心临床试验批准，该试验是一项在复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者中评价静脉输注用BI 764532的开放性、多中心、II期剂量选择试验。

平均减重26.6%！礼来减肥疗法两项关键3期试验积极结果公布

日前，礼来（Eli Lilly and Company）公布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide在两项3期试验SURMOUNT-3和SURMOUNT-4中的积极结果。分析显示，tirzepatide在两项试验中达到所有主要和关键次要终点。肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的体重相关共病）在强化生活方式干预并接续使用tirzepatide治疗后，平均体重下降达26.6%。详细试验结果将公布于近期医学会议并发布于科学期刊当中。

下一个不限癌种疗法？重磅ADC积极2期临床数据公布

近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）的最新临床2期积极数据。DESTINY-PanTumor02临床2期试验的顶线分析结果显示，在试验两个次要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上，Enhertu在既往接受过治疗的多种HER2表达晚期实体瘤患者中展现具临床意义的改善。

完全缓解率可达近80%，膀胱癌创新疗法达到两项3期临床试验主要终点

日前，UroGen Pharma公司宣布，在研疗法UGN-102（丝裂霉素）在治疗低分级、中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）患者的两项3期临床试验ATLAS和ENVISION中达到主要终点。该公司预计在2024年递交新药申请（NDA）。

有望成为首款！默沙东21价肺炎球菌疫苗两项3期临床试验结果积极

近日，默沙东（MSD）公司今天宣布，在研21价肺炎球菌结合疫苗V116在两项3期临床试验中获得积极结果，在未接种过疫苗和曾接种疫苗的个体中均激发显著免疫应答。新闻稿指出，如果获批，V116将是首个专门为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。

超6成患者症状完全清除！艾伯维单抗积极试验结果公布，治疗银屑病

日前，艾伯维（AbbVie）宣布其头对头IMMpulse临床4期试验的结果发布于British Journal of Dermatology期刊上。该试验评估在适合接受系统性治疗的中度斑块状银屑病成人患者中，Skyrizi（risankizumab）与获批口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂相比的疗效和安全性。分析显示，该试验达到主要终点，接受Skyrizi治疗患者的银屑病症状呈现显著改善。

针对肠-脑轴，潜在“first-in-class”阿尔茨海默病疗法早期临床结果积极

Viage Therapeutics公司近日宣布，其潜在“first-in-class”口服疗法DGX-001在1期临床试验中获得积极结果。DGX-001是一种在肠道中靶向AVPR1A受体的口服药物。DGX-001显示了良好的安全性特征。此外，定量脑电图（qEEG）测量的脑活动变化，支持基于AVPR1A的肠-脑轴调节的作用机制。基于这些结果，该公司计划启动2期临床试验，在由于阿尔茨海默病或帕金森病出现轻中度认知障碍的患者中检验这款疗法的效果。

半年一针就能控制高血压！NEJM发布创新RNAi疗法的积极临床结果

近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了该公司针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）所开发的高血压RNAi（RNA interference）疗法zilebesiran的1期研究结果。该报告的关键数据显示，在1期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，并且实现了24小时内持久的血压控制——在单次使用剂量≥200 mg的zilebesiran后疗效可持续6个月。Zilebesiran还表现出可接受的安全性，这些结果支持继续对该疗法进行临床开发。

预防每年造成超13万新生儿死亡的疾病，辉瑞疫苗2期临床结果积极

辉瑞（Pfizer）公司日前宣布，其六价荚膜多糖（CPS）B组链球菌（GBS）候选疫苗GBS6，在一项2期临床试验中获得积极结果。GBS6用于给母亲接种，以保护婴儿免受侵袭性GBS疾病的影响。数据显示，GBS6激发针对疫苗中包含的6种血清型的强大母源抗体应答，这些抗体有效地传递给婴儿。2期研究免疫原性数据表明，GBS6可为新生儿提供有意义的抗侵袭性GBS疾病的保护。这一成果发表在《新英格兰医学杂志》上，并将为计划中的3期临床开发计划提供洞见。

解决常见眼病的根本原因，创新手术治疗临床结果积极，优于传统治疗模式

日前，Sight Sciences公布了随机对照试验SAHARA的6个月时的结果。该试验成功达到了主要终点，数据显示，与治疗干眼症的Restasis滴眼液相比，基于TearCare技术的手术在改善睑板腺病患者的临床症状方面有显著改善。这些结果将在2023年10月举行的美国眼视光学会年会上详细介绍。

Nature | Rewiring cancer drivers to activate apoptosis

近日在一项发表于《自然》杂志的最新研究中，斯坦福大学（Stanford University）的科学团队设计出一种全新的双功能分子，基于诱导接近（induced proximity）的作用机制，成功激活癌细胞的凋亡通路，为治疗淋巴瘤提供了全新的策略。这也是异双功能分子在行使靶向蛋白降解、磷酸化等功能之外的又一突破，展现了诱导接近的作用机制革新小分子药物研发的广泛前景。

更多解读：

对于正常的细胞，死亡也是维持机体稳态的重要一环。细胞凋亡就是一种细胞主动死亡的过程：基因严格调控激活细胞凋亡的通路，通过死亡维持了机体内环境的稳态。但不是所有细胞都会本分地接受死亡的命运。癌细胞就是个特例，它们拥有的大量突变，帮助它们逃避细胞凋亡，成为在体内肆虐的“不死”细胞。

了解到癌细胞不死的原因，如果我们能重新开启癌细胞凋亡通路的开关，是不是就可以找到对抗癌症的新武器呢？

带着这样的想法，来自斯坦福大学的研究团队试图从生发中心（germinal center, GC）中寻找答案。生发中心是抗原特异性B细胞被抗原激活后在淋巴滤泡内形成的结构。在这里，生发中心B细胞经过分化、成熟，最终形成记忆B细胞或浆细胞进入淋巴循环。

显然，生发中心对于形成抗体、对抗外来病原体很重要。但与此同时，生发中心也孕育着致命的危险。

生发中心B细胞还是多种淋巴瘤的源头，常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）就是其中之一。而B细胞淋巴瘤蛋白6（BCL6）就是促进癌细胞增殖的重要推手。作为一种转录抑制因子，BCL6会抑制参与细胞凋亡的基因表达。它们在DLBCL中常常会功能失调，大量结合细胞凋亡基因的启动子，抑制其表达，后果就是维持癌细胞大量增殖的状态。

因此，一个很自然的想法是：通过抑制或降解BCL6，我们或许能找到抑制DLBCL等癌症发展的新策略。

在一项发表于《自然》杂志的最新研究中，这些斯坦福大学的科学家就设计出了一种全新的化合物，通过连接BCL6与一种转录激活因子，重新激活了癌细胞的凋亡通路。这项突破有望为部分淋巴瘤的治疗提供全新的策略。

在此前的研究中，科学家们已经发现了多种能抑制或降解BCL6的化合物，它们可以在体外实验中杀死DLBCL细胞。但这些化合物也存在一个不容忽视的缺陷：它们通过功能丧失（loss of function）的机制发挥作用，也就是说，需要实现对几乎所有BCL6分子的抑制或降解才能起效，否则对癌细胞增殖的抑制就是不完全的。

既然“抑制”的策略极为苛刻，只需要改变一部分BCL6转录状态就能发挥作用的功能获得（gain of function）机制受到了斯坦福团队的青睐。尤其是在治疗体型较大、血管化不良因而药物难以富集的肿瘤时，功能获得策略有着明显的优势。

研究团队实现这一目标的手段，是一种名为化学诱导接近（chemical inducers of proximity，CIP）的技术。简单来说，CIP就是使用化学小分子诱导两个蛋白靠近并发生蛋白质互作，进而调控细胞进程。

在这项研究中，他们就合成了一种这样的分子：分子的一端是BCL6的结合靶点，另一端则与转录激活因子BRD4结合，就如同一根线将两个蛋白绑定在一起。这种全新的分子化合物与BCL6、BRD4形成了复合物，BRD4的存在强有力地激活了原本被BCL6沉默的基因表达——包括那些参与细胞凋亡通路的基因。

研究团队将这类新型分子命名为转录/表观遗传CIP（transcriptional/epigenetic CIP，TCIP），并且从中筛选出了功能最强的分子——TCIP1。在基因组的BCL6结合位点上，TCIP1将与BRD4的结合能力提升了50%，显著加速了促进细胞凋亡的基因表达，迅速进入转录延伸阶段。

研究团队利用TCIP1治疗DLBCL细胞系，发现其上调了数百个基因的表达，其中很多已知是BCL6靶向的基因。在体外试管实验中，TCIP1有效杀灭了表达BCL6的DLBCL细胞，包括对化疗具有耐受性、TP53突变的细胞系，表明TCIP类化合物有潜力成为一类全新的抗癌分子。

除了促进癌细胞的凋亡，研究团队观察到，TCIP1还下调了著名的致癌基因MYC的表达。目前，TCIP1下调MYC表达的机制仍需进一步的探索。

论文指出，TCIP还可以被设计用于激活衰老细胞中的死亡通路，激活治疗性或单倍不足基因的表达，激活免疫治疗中新抗原的表达，或是通过对基因表达的调控实现合成生物学的应用。

同期的评论文章则指出，除了实验中的DLBCL，这一策略还可能应用于其他表达BCL6的淋巴瘤（例如滤泡性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）的治疗。此外，该策略在再生医学、发育失调的治疗中也拥有潜在的应用前景。

近年来，基于诱导接近这一作用机制开发的异双功能分子得到业界的广泛关注。它们的两端可以与不同靶点结合，将两种原本无交集的蛋白拉近到一起。此类分子的典型代表是称为PROTAC的靶向蛋白降解剂。蛋白降解之外，异双功能分子还可以起到磷酸化、去磷酸化、乙酰化、精准抑制靶点蛋白等功能。而TCIP分子代表着诱导接近机制的又一新篇章，给予小分子药物完成转录和表观遗传调控的能力。

Nature | Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia

小奥斯汀（Austin）曾是一名B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，2岁时确诊，到8岁时已经历了三次复发，并用尽了所有常规的治疗手段。为了挽救奥斯汀的生命，他的父母选择让他加入一项CAR-T细胞疗法的临床试验。神奇的是，这一次的治疗效果好到出奇！目前，小奥斯汀自接受治疗已过去了6年多，但仍然保持着健康状态没有复发。

不过，并不是所有接受了CAR-T细胞治疗的患者都和奥斯汀一样幸运，参加同一个临床试验的其他患者有一些在接受治疗后很快就复发了。那究竟是什么原因造成了患者之间如此显著的临床结局差异？为了解开这个关键问题，一个包括这项临床试验的发起方伦敦大学学院（UCL）的专家在内的科学家团队对这些获得了长期缓解的“幸运儿”们进行了为期5年的跟踪调查，并获得了初步的成果。近期，该成果已被整理发表在了学术期刊Nature Medicine上。

更多解读：

B-ALL是儿童癌症中最常见的类型，由身体中一类未成熟B细胞的异常增生导致。尽管大多数B-ALL患者可以通过一线治疗（包括细胞毒性药物组合）得到治愈，但复发后的B-ALL仍然是导致儿童死亡的主要原因。

近年来，一种新的治疗方法——靶向CD19的CAR-T细胞疗法正在改变难治性B-ALL的治疗格局，一部分幸运的患者可以被治愈，但仍有高达60%的患者会再次复发。此前，科学家们已经发现，决定患者是否能长期获得缓解的关键因素之一是CAR-T细胞在体内的维持时间，但目前并不清楚为什么有些患者体内的CAR-T细胞能够持续存在，而有些不能。

为此，UCL大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）、大奥蒙德街儿童医院（GOSH）和威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科学家们组建了一个研究小组，并与多个患者家庭建立了多年的合作，以探究为什么有些CAR-T细胞能够长期存活于人体内。

该团队的研究对象均来自于小奥斯汀参与的那项临床试验CARPALL，研究人员观察了他们体内CAR-T细胞的分子特征和克隆细胞群的动态，持续时间长达5年。

研究人员观察的15名高危或复发的CD19阳性B-ALL患者中，有13名达到了完全缓解（87%），其中6名患者后来又复发了，而另外7名患者实现了长期缓解，并伴有持续存在的CAR-T细胞。

随后，研究人员使用流式细胞术和单细胞测序技术对其中10名患者在治疗不同时间点的CAR-T细胞进行了系统性的分析，包括治疗早期（1-3个月，所有达到分子完全缓解并消除可测量残留病的患者都是在这个时间窗口内实现的）、治疗中期（4-6个月）和治疗晚期（7个月及以后，通常这些患者会在接受治疗后7个月内复发，此时已可确定患者是否能获得长期缓解）这3个时间点。

研究结果显示，长期存在的CAR-T细胞发展出了CD4/CD8双阴性表型，具有耗竭样记忆状态和独特的转录特征。这种持久性的特征在所有测序数据充足并获得了长期缓解的儿童中占主导地位（4/4，100%）。

值得注意的是，研究人员在2名接受了不同的CD19 CAR-T细胞疗法的慢性淋巴细胞白血病的成年患者身上也观察到了这种存在于CAR-T细胞上的持久性特征，他们分别持续缓解了近十年。这表明，该特征在不同的T细胞亚群和克隆型中也存在。也就是说，持久存在的CAR-T细胞在转录水平上有相似的表达模式。这些发现提出了一个可能性，即存在一种普遍的转录特征，可用于识别临床有效且能持久存在的CD19 CAR-T细胞。

除此以外，作为研究的一部分，研究人员还鉴定出了一些可能使CAR-T细胞能够持续存在的潜在关键基因。这些关键基因的发现有望为未来的研究提供一个起点，以找到CAR-T细胞疗法在制造过程中的持久性标志，并最终提高其治疗效果。

该研究的主要作者之一、威康桑格研究所的Nathaniel Anderson博士表示，“通过最前沿的单细胞基因组学，我们第一次非常清晰地破解了儿童CAR-T细胞的持久性密码。”

该研究的结果为CAR-T细胞的持久性问题提供了线索，相信通过继续不断地深入探索，我们可以更好地了解CAR-T细胞的工作机制，并进一步优化这种革命性的癌症治疗方法，最终使更多患者有机会像小奥斯汀那样实现长期的缓解和康复、拥有更美好的未来。让我们拭目以待！

Nature | Diverse clonal fates emerge upon drug treartment of homogeneous cancer cells

通常抗癌药物能够杀死大部分癌细胞，但是有些少数癌细胞却会存活下来，它们成为疾病复发的隐患。关于癌细胞耐药性的常见理论是因为肿瘤中的癌细胞携带着不同的基因突变，有些随机产生的基因突变帮助这些细胞存活下来。而近日在顶尖科学期刊《自然》上发表的一项研究显示，这不是全部的原因，美国西北大学（Northwestern University）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的科学家发现，即使基因组相同的癌细胞，也会对抗癌药物产生不同的反应，关键在于它们的特定基因表达水平有所不同。

更多解读：

在这项研究中，科学家们使用了称为FateMap的细胞标记技术，能够为所有的癌细胞加上一个“条形码”，这让研究人员能够同时跟踪成千上万个细胞的分裂和迭代过程，并且通过全基因组测序等工具追踪它们的基因组和基因表达水平的变化。研究人员发现，由一个癌细胞生成的克隆，在接受靶向抗癌疗法vemurafenib处理后，在3-4周内就能够产生具有耐药性的克隆。这些具有耐药性的克隆表现出多种多样的基因转录图谱，然而对它们的全基因组测序并未发现重复出现的驱动基因突变。

进一步研究发现，基因转录图谱不同的细胞在细胞形态、增殖速度和侵袭性方面也显示出差异。值得一提的是，通过比较接受药物处理之前和处理之后的数据，研究人员发现这些基因转录图谱上的差异在癌细胞接受药物处理之前就已经存在。根据基因转录图谱的特征，研究人员可以确定癌症患者的肿瘤中，哪些细胞在接受靶向药物治疗之后会产生耐药性。这些基因转录图谱的特征可能帮助开发创新疗法，为克服肿瘤耐药性的产生提供新策略。

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资料根据公开数据搜集整理

资料整理：西湖生物医药综合办公室

文章来源：公开信息搜集

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