引言

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国内政策发布

国家药监局药审中心关于发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第40号）

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f1623a35ec967425dd37b2bb8bcac3b5

药物监管获批情况

天泽云泰基因疗法VGM-R02b获批临床

近日，上海天泽云泰生物医药有限公司自主研发的VGM-R02b获得国家药品监督管理局批准同意开展治疗戊二酸血症I型的临床试验。VGM-R02b是一种防止婴幼儿及儿童期戊二酸血症造成严重或危及生命的疾病进展的潜在治疗方法，也是全球首个用于戊二酸血症I型（GA-I）的基因治疗产品。2022年5月25日获得FDA授予其用于治疗GA-I的罕见儿科疾病认定（RPDD）资格。这也是天泽云泰成立以来的第三个获得临床许可的基因治疗项目。

恒润达生首个治疗实体瘤的CD70 CAR-T IND获批

近日，恒润达生自主研发的抗人CD70 T细胞注射液（代号：HR010，适应症：晚期/转移性肾癌）正式获CDE注册临床默示许可。至此，恒润达生已获5个1类创新型生物制品（CAR-T细胞治疗产品）注册临床批件。恒润达生首个实体瘤CAR-T细胞治疗药物获批IND，是公司在实体瘤CAR-T治疗研究进程的又一重大里程碑。

诺华长效siRNA降血脂新药Leqvio获FDA批准新适应症

近日，据外媒报道，诺华长效小干扰RNA（siRNA）疗法Leqvio（Inclisiran）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准新适应症，作为原发性高脂血症成人患者的饮食和他汀类药物的辅助治疗，以降低LDL-C，另外，适用患者群体还包括患有高血压和糖尿病等合并症且尚未发生首次心血管事件的患者。

本导基因VLP体内基因编辑疗法BD111注射液FDA获批

近日，上海本导基因科技有限公司（简称“本导基因”）宣布，其提交的BD111注射液临床试验申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，该药适应症为Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎，是全球首个FDA批准的CRISPR抗病毒孤儿药。

GSK「卡替拉韦」在中国获批，治疗HIV

日前，中国国家药监局（NMPA）官网公示，GSK的HIV新药卡替拉韦注射液和卡替拉韦钠片已正式获批。公开资料显示，卡替拉韦（cabotegravir，曾用名：卡博特韦）是一种整合酶抑制剂，曾获得美国FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在海外获批多个适应症，包括HIV-1感染患者及HIV的暴露前预防。

全球首个针对HER2低表达转移性乳腺癌靶向治疗在华获批

日前，第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的抗体偶联药物（ADC）优赫得（Enhertu，德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

本导基因CRISPR抗病毒基因编辑疗法在美国获批临床

近日，本导基因宣布其提交的BD111注射液临床试验申请获得美国FDA批准。这是一款CRISPR抗病毒基因编辑药物，拟开发的适应症为Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎。

罗氏押注60亿美元，Poseida的通用双靶点CAR-T成FDA同靶点中首批

近日，Poseida宣布，美国FDA已经批准了该公司第一个同种异体CAR-T细胞候选产品P-CD19CD20-ALLO1的研究性新药IND申请，同时靶向CD19和CD20，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤，正在与罗氏合作开发。

沙砾生物基因编辑型TIL产品在中国获批临床

日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，沙砾生物1类新药GT201注射液获得临床试验默示许可，拟开发治疗复发或者转移性实体瘤。根据沙砾生物新闻稿，GT201为其研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品。

“合成致死”新靶点！英矽智能USP1小分子抑制剂在中国获批临床

日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，英矽智能（Insilico Medicine）申报的1类新药ISM3091胶囊获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，ISM3091为英矽智能研发的USP1小分子抑制剂，靶向调控DNA损伤和修复的新颖“合成致死”靶点——USP1。据悉，该药也是英矽智能在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物，已经于今年5月在美国获批临床。

复星医药引进的NHE3抑制剂在中国申报上市

日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，Ardelyx公司和复星医药控股子公司复星医药产业联合申报了盐酸替纳帕诺片（tenapanor）的新药上市申请，并获得受理。根据复星医药新闻稿，这是该公司引进的一款口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，本次上市申请针对适应症为：用于控制正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症。

BiDAC降解剂在美国获批临床，贝达药业近4亿美元引进中国权益

日前，C4 Therapeutics宣布其申报的CFT8919药品临床试验申请获美国FDA批准。CFT8919是一种口服生物可利用的BiDAC降解剂，旨在针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效和选择性地对抗EGFR L858R。今年5月，贝达药业通过一项近4亿美元的合作，获得了在大中华区开发、制造和商业化CFT8919的权益。

针对鼻咽癌，百吉生物T细胞疗法获FDA快速通道资格

日前，百吉生物发布新闻稿称，已于近日收到美国FDA正式书面回函，其针对鼻咽癌的免疫细胞治疗药品BRG01被授予快速通道资格，用于治疗复发/转移性鼻咽癌。公开资料显示，BRG01是一款通过基因修饰技术将靶向EB病毒（EBV）抗原的受体表达于T细胞表面制备而成的自体T细胞免疫治疗产品。此前，该产品已先后在中国和美国获批开展临床试验，并曾获FDA授予孤儿药资格。

首个！显著改善总生存期，膀胱癌一线组合疗法3期试验积极结果公布

日前，百时美施贵宝（BMS）今天宣布，临床3期试验CheckMate-901的子研究在由盲态独立中心审评（BICR）所评估的最终分析显示，该试验达成总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。与使用以顺铂为基础的化疗方案作为一线疗法相比，接受PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合基于顺铂化疗方案并在随后进行Opdivo单药疗法的患者，在OS和PFS方面均表现出统计学意义上的显著获益。这些患者罹患不可切除性或转移性尿路上皮癌，并适合接受基于顺铂的化疗。根据新闻稿，该试验是首个以免疫治疗为基础的联合疗法，在作为该患者群体一线疗法时，与标准治疗方案相比，显示具有生存获益的3期试验。

有望获加速批准！创新TIL疗法公布临床结果，疾病控制率达82.6%

日前，Iovance Biotherapeutics公司宣布其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145，在单臂2期IOV-LUN-202试验中，治疗接受抗PD-1疗法后发生进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的积极监管和临床结果。初步分析显示，患者在接受治疗后达成26.1%的客观缓解率（ORR）以及82.6%的疾病控制率。根据新闻稿，根据该公司与FDA的讨论，此试验设计与结果将有望支持LN-145获得加速批准。

总缓解率达84.4%，NEJM发布礼来非共价BTK抑制剂的积极临床数据

日前，礼来（Eli Lilly and Company）旗下的Loxo Oncology宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了其非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib的1/2期试验BRUIN的详细结果。该试验评估了pirtobrutinib在以前接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）成年患者中的临床疗效和安全性。

CAR-CIK疗法CR达76%，mRNA-DC联合疗法进入2b期，合并后的企业持续发力

近日，CoImmune Inc宣布了针对自体树突细胞（DC）免疫疗法CMN-001的临床开发计划综述，其设计了一项正在进行的随机2b期临床试验，该试验建立在CMN-001的作用机制以及已经观察到的潜在疗效和临床结果的基础上，将CMN-001与一线检查点抑制和二线lenvatinib/依维莫司联合用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC）患者，并计划招募90名患者。同时，该综述回顾了以往的临床数据，证明了CMN-001和阻断剂依维莫司之间的协同作用。

达主、次要终点！罗氏重磅单抗3期试验积极结果公布，治疗多发性硬化

日前，罗氏（Roche）旗下Genentech宣布该公司的CD20抗体Ocrevus（ocrelizumab）作为每年两次的10分钟皮下注射疗法，在复发性多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者中的3期OCARINA II试验，已达到主要和次要终点。通过12周的药代动力学检视证实，Ocrevus皮下注射与静脉输液（IV）给予的Ocrevus相较达非劣效性。此外，Ocrevus皮下注射制剂在控制颅脑磁共振成像（MRI）病变活动方面也与静脉输注的Ocrevus相当。详细结果将于近日医学会议当中公布，并向全球监管单位递交。

治疗特应性皮炎，JAK抑制剂达关键3期试验主要终点

日前，Incyte公司宣布其药品Opzelura（ruxolitinib）乳膏在治疗特应性皮炎（AD）儿童（年龄≥2至<12岁）的关键性3期临床试验TRuE-AD3的积极顶线结果。分析显示，试验达成主要终点，Opzelura可有效缓解患者特应性皮炎症状。

3期试验即将开展，首款mRNA癌症疫苗有望问世

日前，根据近日临床试验的登记网站（ClinicalTrials.gov）的公开信息，默沙东（MSD）与Moderna将于8月启动癌症疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1疗法Keytruda组合在高风险黑色素瘤（II-IV期）患者身上的3期临床试验。根据行业媒体Endpoints报道，若此试验结果积极，将可能带来首款个体化癌症疫苗的获批上市。

Nature | Inside the nascent industry of AI-designed drugs

药物发现是一个困难、花费不菲的过程，其中充满了种种挑战与挫败。然而，伴随着人工智能（AI）与机器学习的发展，传统的药物发现流程正在被逐步革新。利用AI深化对药物靶点和化合物合成的理解，研究人员现在有望加速药物发现的步骤，并提升成功的机会。近日，《自然》杂志子刊Nature Medicine发布了一篇文章，剖析了AI在在药物发现中的作用。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者一同探讨这种新兴技术对医药行业的潜在影响及其未来展望。

更多解读：

传统的药物发现过程通常涵盖了确定与特定疾病相关的靶点分子或生物学途径、筛选大量化合物找出与靶点有相互作用的化合物，再优化这些化合物的性质以提高其疗效和安全性等步骤。这一系列的过程可能耗费数年时间，投入高达数十亿美元，且无法保证最终成功。因此，传统的药物发现过程在研发成本、效率和成功率上面临着巨大挑战。据统计，在2000年至2015年间开发的候选药物中，预估有86%未能达到预设的研究终点。这些制约因素促使研究人员寻找新的药物发现方式。

正是在这种背景下，AI开始被运用于深入了解药物靶点，并研究如何合成与之产生有效相互作用的化合物。AI和机器学习已渗透至药物发现过程的方方面面：

靶标识别：AI可以用于分析大规模数据，例如基因组和蛋白质组数据，以确定潜在的药物靶点。并预测哪些靶点有更高的成功概率。

化合物筛选：在确定靶点后，AI可用于筛选大型化合物数据库，寻找可能与该靶标相互作用的化合物，同时预测哪些化合物更有可能成功，研究人员将优先对这些分子进行进一步的测试。

化合物优化：AI还可被用于优化化合物的化学结构。具体来说，AI可以预测化学结构变化如何影响化合物的特性，例如与靶标的结合能力和可能的毒性等，从而提高其效能和安全性。

临床试验设计：AI可以通过分析过去的试验数据并预测哪些患者最可能从特定药物中受益，从而更有效地开展临床试验。

此外，AI的应用能帮助科学家更迅速地提出假说并进行验证，这对于治疗那些长久以来被忽视、且医疗需求未得到满足的疾病至关重要，因为这个过程中时间和效率的价值尤为突出。AI具有潜力彻底改变我们对这些疾病的治疗方式，助力开发新的、更有效的疗法，以满足这些最需要帮助患者的需求。例如，非营利性药物研发组织“被忽视疾病药物倡议（DNDi）”正在利用AI为主要影响世界贫困地区人民的疾病（如恰加斯病和登革热）创造更好的药物。DNDi的研发总监Charles Mowbray博士表示，该组织也正将AI策略应用于指导其药物再利用流程，作为其为那些被忽视疾病开发疗法的全球努力的一部分。

总的来说，将AI应用于药物开发过程可能有助于降低开发成本、加速新药研发、同时也有望提高成功率。然而，我们也必须面对并克服一些挑战，比如对高质量数据的需求以及解析复杂机器学习模型所带来的困难。

由于诸多AI制药初创公司的坚持和努力，AI制药已经从一个”有趣的假设”变成了迈入临床开发阶段的一个又一个真实存在的项目。

在药物研发领域，一些由AI设计的药物已经步入临床研究阶段，这无疑代表着医学与生物技术领域的重要突破——传统的药物研发模式开始转型，AI和机器学习将在其中发挥关键作用。

AI设计的药物对医药行业产生了深远影响。通过重塑药物的开发方式，我们有望研制出比传统药物更有效、更安全、更具成本效益的新药。AI制药的一大优势在于，AI设计的药物的研发过程更为迅速和高效，有望大幅度减少药物研发的时间和成本。此外，AI在医疗保健的其他领域，如临床试验设计和个体化医疗，也表现出其巨大潜力。AI可分析大量数据，识别出最可能对特定治疗产生反应的患者亚组，从而提高治疗的有效性，并降低不良事件的风险。

尽管AI在药物发现领域显示出巨大的希望，但作为一个相对较新的技术，其在完全实现全部潜力之前，还有许多挑战需要克服。其中一个主要挑战是对高质量数据的需求。由于AI算法依赖于大量高质量的数据来进行学习并做出准确的预测，因此，数据质量不足可能会限制AI算法的有效性。在药物发现中，这意味着我们需要获取更多关于药物靶标、化学结构和生物通路的高质量数据。此外，更优秀的算法也是迫在眉睫的需求。尽管AI已经在药物发现方面已经取得了一些成就，但仍需要更复杂的算法来处理生物系统的复杂性，具体来说，这包括需要开发能预测药物与生物系统之间相互作用的算法，以及能够产生既安全又有效的新型候选药物的算法

最后，AI在药物发现中的应用也面临着道德和监管的挑战，这包括确保AI设计的药物的安全性和有效性，并避免产生意想不到的后果。同时，还需要确保AI的使用是负责任的，并符合道德规范。

Nature | SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity

日前，美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）迟洪波课题组在《自然》杂志上刊发最新研究，揭示了癌细胞与免疫细胞争夺的一种关键营养素——谷氨酰胺（glutamine）。研究结果表明，直接向肿瘤提供谷氨酰胺，可帮助免疫系统提高抗癌活性，与免疫检查点阻断疗法相结合时显著遏制肿瘤生长。

更多解读：

免疫疗法的发展为癌症治疗带来了巨大飞跃，其基本思路是通过激发患者自身免疫系统的力量对抗肿瘤。例如，免疫检查点阻断疗法通过阻断癌细胞发送给免疫细胞的“刹车”信号，解除肿瘤微环境对免疫细胞的抑制。不过，免疫检查点阻断疗法目前还只能让一部分患者受益，因此很多研究者正在寻找增强免疫疗法抗癌活性的新方法。

为了生存，肿瘤在汲取营养方面可谓非常贪婪。在肿瘤微环境中，癌细胞和免疫细胞需要争夺营养。谷氨酰胺就是微环境中的一种主要营养素。当谷氨酰胺不幸被癌细胞垄断，一种名为树突状细胞（dendritic cell）的免疫细胞就会“饿肚子”。树突状细胞作为高效的抗原呈递细胞，是激活抗癌T细胞的重要助手。而树突状细胞缺乏谷氨酰胺时，抗肿瘤免疫功能就会大打折扣。

T细胞具有直接的癌细胞杀伤活性，常被看作肿瘤免疫疗法中的主角。然而，它们并不能靠单打独斗就对付癌细胞，在这项新研究中，科学家们强调了激活T细胞的树突状细胞在肿瘤微环境中的角色。

迟洪波教授在圣裘德儿童研究医院的新闻稿中打了一个容易理解的比方：“我们可以将树突状细胞视为驾驶员，将T细胞视为汽车。如果没有司机，汽车无法移动。此外，谷氨酰胺等营养素相当于司机的驾照。”

在肿瘤小鼠中，研究人员通过直接注射的方式向瘤内补充谷氨酰胺后，观察到小鼠的肿瘤生长得到抑制。不仅如此，补充谷氨酰胺还可以提高免疫检查点抑制剂或过继性T细胞疗法的效果。

此外，研究人员还确定了一种分子途径，可以作为潜在的药物靶点来达到给树突状细胞补充谷氨酰胺的效果。他们发现，有两种蛋白质，FLCN和SLC38A2，是树突状细胞感知并摄取谷氨酰胺所必需的，如果免疫细胞缺少这两种蛋白，在补充谷氨酰胺的情况下也不能有效激活T细胞。这些结果提示，它们或可作为药物靶点用于提升癌症疗法的效果。

“除了加强治疗干预外，我们通过展示营养素如何介导细胞之间的通讯还提供了先进的概念，这是在免疫代谢领域尚且研究不足的一个概念。”迟洪波教授指出。

Cell | Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity

时隔3年，麻省理工学院Darrell Irvine教授和马乐园博士团队再次在《细胞》杂志发文，揭示了疫苗发挥作用的背后机制。在描述结果时，作者提到了一个“抗原扩散”（antigen spreading）的概念，即疫苗不仅激活了CAR-T功能，更使得宿主的其他T细胞同时得到激活，并且这些T细胞可以靶向其他的肿瘤抗原，解决了此前CAR-T清除不够彻底的问题。

更多解读：

通过改造自身来源的T细胞，让其能够更精准地靶向癌细胞发挥作用，这是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最具突破性的抗癌策略。全球范围内，已有多款CAR-T疗法获批，在面对以往束手无策的恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤时，医生有了新的武器。

当然，现有的CAR-T疗法仍然具有改进和拓展的潜力：一方面是增强CAR-T细胞进入体内后的功能，比如延长其抗癌持续时间；另一方面便是向着攻克实体瘤的目标前进，使得CAR-T疗法在更多肿瘤类型中发挥作用。

经过改造后，CAR-T细胞会靶向一个特定的肿瘤抗原，这个肿瘤抗原就像指路的明灯。但随着癌细胞的演化，有些癌细胞会选择不再表达这一抗原，这意味着它们会从CAR-T细胞手下逃脱。

麻省理工学院Darrell Irvine教授和马乐园博士团队在数年前就开始尝试解决这一问题，他们于2019年提出了一种疫苗策略，即通过额外的一针增强剂来刺激CAR-T细胞。其原理是让肿瘤抗原与脂质载体结合，注射后随身体循环系统运输到淋巴结处。在这里，CAR-T细胞会被相匹配的抗原激活。

在当年发表于《科学》的论文上，研究团队展示了这一策略的有效性，在CAR-T细胞输注后的第二天和一周后给予疫苗注射，可以使CAR-T细胞种群在两周后继续扩增，并且清除小鼠体内的胶质母细胞瘤。

在最新研究中，实验小鼠在CAR-T输注24小时和一周后接受了疫苗接种。根据作者的观察，疫苗的加入可以显著提升小鼠内源抗肿瘤CD4⁺和CD8⁺T细胞的数量和功能。

除此之外，CAR-T细胞在接受疫苗刺激之后本身也会发生一些变化，其中起到关键作用的是，干扰素-γ的生产水平会得到极大的提升。高水平的干扰素赋予了CAR-T细胞很强的耐受性，尤其是在面对免疫抑制的肿瘤微环境时，CAR-T细胞能更好地发挥作用。

除了CAR-T细胞，小鼠自身的免疫细胞（尤其是内源T细胞）也会被激活。像实验中的CAR-T细胞专门识别肿瘤细胞表面EGFRvIII蛋白，而其他内源抗肿瘤T细胞可以识别另外的肿瘤抗原，双方共同作用可以极大地提升肿瘤清除效率。

作者发现，如果没有疫苗激活并扩增自身抗肿瘤T细胞，那么即使CAR-T治疗可以清除大部分癌细胞，肿瘤仍然会复发生长。在测试中，即使小鼠携带的肿瘤中只有80%的细胞携带了CAR-T靶向的EGFRvIII抗原，但在疫苗的刺激下通过遗传学手段进一步加强CAR-T干扰素-γ的生产水平，最终80%的小鼠个体实现了肿瘤完全清除。

研究指出，一些实体瘤中表达特定的抗原靶点的癌细胞比例可能高达90%，这意味着疫苗加CAR-T的联合疗法有望突破实体瘤壁垒，给更多癌症患者带去治愈希望。

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