Epstein-Barr 病毒 (EBV) 是一种重要的人类致癌病毒，与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的发病机制和进展密切相关。值得注意的是，EBV 是第一个报道的编码微小 RNA (miRNA)的病毒，它来自两个病毒基因组片段。最近的研究表明，这些 EBV 编码的 miRNA 有助于 B 细胞转化和淋巴瘤发生。

在功能上，miR-BHRF1-2 抑制 PRDM1（B 细胞终末分化的主要调节因子）的转录活性，以促进 EBV 淋巴瘤发生。MiR-BART 在 B 细胞淋巴瘤进展中也起着至关重要的作用。MiR-BART3、miR-BART9 和 miR-BART17-5p 作为 DLBCL 中 BCL6 表达的转录后调节因子 。鉴于 EBV 编码的 miRNA 的上述作用，以 EBV 作为治疗方法在 DLBCL 中似乎很有前景。

环状 RNA (circRNA) 通过前体 RNA 剪接形成闭环。由于它们的环状结构可以避免被 RNase 降解，因此 circRNA 在细胞中非常稳定。随着高通量测序的发展和深入的机制研究，circRNA越来越被认为是淋巴瘤病理过程的调节剂。例如，circLAMP1 通过调节 miR-615-5p/DDR2 轴增强 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡，而 circAPC 启动 APC 翻译，并抵消 DLBCL 进展。因此，circRNA 可以通过直接吸附 miRNA 或调节其靶基因，分别作为致癌基因或肿瘤抑制基因。然而，circRNA 如何与 EBV 编码的 miRNA 相互作用以促进 DLBCL 的发病机制和进展尚不清楚。

在本研究中，根据 EBV 感染状态对 DLBCL 进行了 circRNA 高通量测序，并发现一种新的 circRNA circEAF2 与 EBV 感染和 DLBCL 进展呈负相关。同时，在体外和体内评估了circEAF2对肿瘤进展的生物学功能。机制分析表明，circEAF2 特异性靶向 EBV 编码的 miR-BART19-3p，上调 APC，抑制下游 β-catenin 表达，并抵消 EBV + DLBCL 进展。靶向 EBV 编码的 miRNA 的治疗可能是治疗 EBV 相关淋巴恶性肿瘤的一种有前景的策略。

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https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01458-9

首先，为了探究调控结直肠癌化疗耐药的非经典抗氧化途径，作者利用氧化还原蛋白质组学数据库、肿瘤相关蛋白数据库（the Human Protein Atlas）、药物靶点数据库（ChEMBL）并结合生物信息学分析，发现CypA是潜在的结直肠癌相关氧化还原蛋白。因此，作者研究了CypA与结直肠癌细胞抗氧化能力之间的关系。通过在结直肠癌细胞中干预CypA表达并检测细胞活性氧自由基（ROS）水平、抗氧化能力等指标，发现CypA能够帮助细胞抵抗氧化应激。非还原SDS-PAGE结合定点突变实验表明，氧化应激条件下，CypA的活性半胱氨酸位点（Cys115和Cys161）发生氧化修饰形成分子内二硫键。进一步实验结果显示，CypA氧化形成分子内二硫键有助于清除细胞内ROS。

接下来，为明确氧化形式CypA的还原机制，作者通过免疫共沉淀结合质谱分析，发现抗氧化相关蛋白PRDX2是CypA的潜在相互作用蛋白。进一步生化实验结果表明，PRDX2可以通过二硫键和CypA结合并促进氧化形式的CypA还原，从而实现CypA的循环利用，恢复其抗氧化能力。随后，作者分析了CypA-PRDX2信号轴的临床病理学意义，发现CypA和PRDX2的表达量在化疗反应性较差的结直肠癌患者肿瘤组织中显著升高。进一步分析显示，CypA和PRDX2在结直肠癌患者肿瘤组织中的表达量呈正相关性，并且二者的高表达预示患者的不良预后。

在上述研究的基础上，作者利用CypA稳定敲降的结直肠癌细胞及动物模型开展了一系列体内外实验，证实CypA可通过增加细胞抗氧化能力导致结直肠癌化疗耐药。ROS清除剂NAC可以逆转CypA敲降导致的化疗敏感性，进一步证实CypA介导的非经典抗氧化途径在肿瘤化疗耐药中发挥重要作用。随后，作者发现CypA的抑制剂环孢菌素A（Cyclosporine A，CsA）能够增加结直肠癌细胞及动物模型对化疗药物的敏感性，联合CsA和化疗药物可从体内外水平增加结直肠癌治疗效果。进一步研究表明，CypA与CsA的结合与CypA的活性半胱氨酸位点（Cys115和Cys161）密切相关，提示CsA可通过抑制CypA的抗氧化能力，打破结直肠癌细胞的氧化还原稳态，增加结直肠癌对化疗药物的敏感性。

综上所述，这项研究阐明了CypA-PRDX2非经典抗氧化途径介导结直肠癌化疗耐药的潜在机制，为临床逆转结直肠癌化疗耐药提供了潜在的联合用药方案。目前，CypA抑制剂CsA治疗转移性结直肠癌已进入3期临床试验阶段，提示CsA具备良好的安全性与有效性，氧化还原蛋白CypA有望成为临床上逆转结直肠癌化疗耐药的药物作用靶标。此外，除经典抗氧化途径以外，Albumin、Mucin等蛋白的氧化还原修饰在机体抗氧化过程中发挥重要作用。该项研究明确了肿瘤耐药背景下，氧化还原蛋白CypA介导非经典抗氧化途径的作用机制，后续仍需从多角度进一步研究非经典抗氧化途径的生物学功能与分子机制。

四川大学生物治疗国家重点实验室的彭李缘博士和蒋静文博士为论文的共同第一作者，四川大学生物治疗国家重点实验室的黄灿华教授为论文的通讯作者。

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在前期的研究中，康毅滨教授团队发现基因Matedherin (MTDH) 与乳腺癌患者的生存率息息相关。MTDH表达高的乳腺癌患者往往有较差的生存率。更糟糕的是这个基因在至少40%的乳腺癌患者中都具有扩增的现象【1】。基于小鼠的功能研究表明，MTDH会促进乳腺癌的发生，转移，以及耐药性【1,2】。有趣的是敲除MTDH基因并不会影响正常小鼠的各项功能【2】。这提示MTDH 或可以作为乳腺癌治疗的一个有效靶点，并且副作用极其可控。为了验证MTDH 是否可以作为一个有效靶点，康毅滨教授团队首先构建了诱导型MTDH基因敲除小鼠。研究人员模拟临床情况，当模型小鼠自发产生乳腺癌后再特异性的敲除MTDH基因，并检测其对乳腺癌发展和转移的影响。实验表明，MTDH对乳腺癌的发展和转移是至关重要的。MTDH基因的敲除显著的减缓了乳腺癌的发展和转移。这也进一步证实MTDH确实可以作为乳腺癌治疗的一个靶点。

进一步的分子机制研究表明，MTDH是通过和Staphylococcal nuclease domain-containing 1 (SND1) 的相互作用来促进乳腺癌的发展和转移【2-4】。在小鼠中抑制MTDH-SND1的相互结合可以有效的减缓乳腺癌的发展和转移。有趣的是MTDH和SND1的结合位点非常小。两者是通过MTDH中的两个氨基酸插入到SND1形成的两个疏水小袋中来发挥相互作用的【4】。这一结构信息提示，或许可以找到小分子化合物，通过竞争性地占有SND1中的小袋来阻碍MTDH和SND1的相互作用 (图1，左) 。如上所述，由于MTDH-SND1复合物在乳腺癌的发展和转移中的关键作用，所得到的阻碍MTDH-SND1相互作用的化合物也可能具有潜在的治疗效果。

为了验证这一假设，研究人员建立了基于荧光素酶的高通量筛选平台。经过筛选了五万多个小分子化合物后，非常幸运的获得了一类化合物C26-A6，可以非常高效的在体外阻碍MTDH-SND1复合物的形成。共结晶实验也证实，正如预期所料，C26-A6效的占据了SND1中对MTDH 结合所必须的其中一个位点，从而阻碍了

MTDH-SND1的相互作用（图1，右）。进一步研究表明，C26-A6在体内可以很好的被吸收，并且几乎没有显著毒性。这也使得小分子化合物C26-A6可以用于进一步的治疗性研究。该实验结果表明，C26-A6的治疗显著减缓了小鼠模型中乳腺癌的发展和转移。更有意思的是C26-A6使得小鼠对化疗更加的敏感（图2）。

为了进一步阐释该小分子化合物的作用机理，对照组和C26-A6治疗组的肿瘤被收集并用于RNA测序。结果表明，C26-A6治疗组的肿瘤具有更强的Interferon 的信号。这也提示C26-A6治疗导致了更强的免疫反应。与之相应的是，在C26-A6 治疗组的肿瘤中也观察到了更多的以CD3, CD8为代表的T细胞的浸润。这些结果提示，C26-A6 可能是通过调控免疫反应来抑制乳腺癌发展和转移。

为了进一步的了解其分子机制，康毅滨教授团队的研究人员建立了基于Ovalbumin/OT-I的肿瘤细胞/免疫细胞体外共培养模型。基于该模型，研究人员发现C26-A6的处理显著的增强了肿瘤细胞的抗原呈递过程，从而使得肿瘤细胞更容易被T细胞识别并清除。更深入的机制研究表明，MTDH-SND1复合物可以结合抗原加工呈递的关键性元件TAP1/2的RNA，并促进其降解，从而降低TAP1/2的蛋白水平。与之相应的结果是，导致了肿瘤细胞抗原呈递的减弱，从而使得肿瘤细胞可以成功逃脱免疫细胞的识别。然后，C26-A6的处理，有效的阻碍了MTDH-SND1蛋白复合物的形成，并逆转了该复合物导致的抗原呈递减弱的这一过程，最终抑制了乳腺癌的发展和转移。

有意思的是，C26-A6治疗提高的肿瘤抗原呈递不仅增强了CD8+ T细胞的浸润和活化，作为负反馈信号，它也导致了更多的CD8+ T细胞的耗竭。之前的研究表明，免疫检查点抑制剂的治疗可以有效的缓解T细胞耗竭。所观察到的这一现象也提示，C26-A6与免疫检查点抑制剂或许有协同作用。为了验证这一假设，研究人员对乳腺癌小鼠进行了C26-A6和anti-PD-1的单独处理或者联用。实验结果表明，C26-A6+anti-PD-1的联用比单独治疗有更显著的效果。联合治疗有效的抑制了乳腺癌的发展和转移，并在部分小鼠中导致了已形成的转移灶的减小（图3）。这一结果提示，C26-A6+anti-PD-1或许在转移性乳腺癌病人中具有积极的治疗意义。

综上所述，康毅滨教授团队研究发现MTDH通过与SND1形成复合物从而结合抗原呈递关键性元件TAP1/2并促进其降解，从而抑制肿瘤抗原呈递。这也使得乳腺癌细胞能够成功逃避免疫细胞的识别并最终促进乳腺癌的发展和转移。更重要的是，研究人员筛选并得到了MTDH-SND1复合物的有效小分子抑制剂。该抑制剂通过阻碍MTDH-SND1复合物的形成，成果恢复了肿瘤细胞的抗原呈递过程。值得注意的是，该抑制剂也显著增强了转移性乳腺癌的免疫治疗效果。这两项研究具有重要的临床意义，为转移性乳腺癌的治疗提供了新的潜在途径。

康毅滨教授和其团队的博士后沈敏洪分别为这两项研究通讯作者和第一作者。该研究还得到了University of Wisconsin-Madison, Yongna Xing 教授，以及复旦大学肿瘤研究所邵志敏教授和江一舟教授团队的大力支持。

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https://doi.org/10.1038/s43018-021-00279-5

https://doi.org/10.1038/s43018-021-00280-y

参考文献：

1 Hu, G. et al. MTDH activation by 8q22 genomic gain promotes chemoresistance and metastasis of poor-prognosis breast cancer. Cancer cell 15, 9-20 (2009).

2 Wan, L. et al. MTDH-SND1 interaction is crucial for expansion and activity of tumor-initiating cells in diverse oncogene- and carcinogen-induced mammary tumors. Cancer cell 26, 92-105 (2014).

3 Blanco, M. A. et al. Identification of staphylococcal nuclease domain-containing 1 (SND1) as a Metadherin-interacting protein with metastasis-promoting functions. The Journal of biological chemistry 286, 19982-19992 (2011).

4 Guo, F. et al. Structural insights into the tumor-promoting function of the MTDH-SND1 complex. Cell reports 8, 1704-1713 (2014).

研究团队基于细胞水平的配体-受体相互作用研究方法，建立了一个全基因组水平的分泌组学相互作用筛选系统；该系统保持了膜蛋白的全长和功能，能够在生理条件下对靶蛋白的受体或配体进行全基因组水平筛选。研究共获得包括ACE2在内的12种受体类因子。这些因子与SARS-CoV-2 S蛋白特异结合，Kd范围从12.4-525.4nM。ACE2仅结合S蛋白的RBD结构域，但其他多数因子能够同时与S蛋白的多个结构域发生相互作用，其中RBD和NTD为主要结合位点，提示这两个结构域在SARS-CoV-2-宿主相互作用中都具有重要作用。

在筛选出的受体因子中，ASGR1和KREMEN1能够直接介导不依赖ACE2的SARS-CoV-2感染，但对SARS和MERS的感染没有作用。ASGR1和KREMEN1能够与多个S蛋白结构域发生相互作用，其中KREMEN1能够结合RBD、NTD和S2，而ASGR1结合RBD和NTD；二者与SARS的S蛋白没有特异结合。因此，ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2的特异性受体，这也在一定程度上解释了SARS-CoV-2在嗜性和临床表现上更为复杂的原因，同时也提示这两个受体很有可能是目前靶向NTD表位的SARS-CoV-2中和抗体的潜在作用靶点。

研究人员将能够介导SARS-CoV-2入侵的ACE2、ASGR1和KREMEN1统称为ASK受体，并从细胞系水平、COVID-19病人上呼吸道的单细胞测序水平，以及病人组织感染水平，发现生理条件下同时存在依赖和不依赖ACE2的两种感染途径，而ASGR1和KREMEN1在后一途径中发挥重要作用；SARS-CoV-2利用不同的受体入侵不同类型的细胞，ASK受体共同构成了SARS-CoV-2细胞和组织嗜性的分子基础。

随后研究人员开发了ASGR1和KREMEN1的阻断型单克隆抗体，能够特异性抑制相应受体所介导的S蛋白结合和病毒入侵。这些抗体均能显著抑制病毒感染人肺类器官（organoid），表明在肺类器官中，ASGR1和KREMEN1所介导的SARS-CoV-2感染也发挥重要作用。更为重要的是，相比任一单靶向抗体，同时靶向ACE2/ASGR1/KREMEN1的鸡尾酒抗体能够更为显著的抑制新冠病毒感染肺类器官。

这项研究鉴定了SARS-CoV-2与人发生特异相互作用的细胞受体谱系，这些受体类分子表现出不同的S蛋白结合特征，以及生物学功能和组织表达分布的多样性；同时证明了ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2新的功能性受体，在不依赖ACE2的病毒感染中发挥重要作用；SARS-CoV-2利用不同的ASK受体入侵不同细胞，同时靶向阻断ASK受体与S蛋白结合的鸡尾酒抗体能够在肺类器官水平更为显著的抑制病毒感染。

不同受体或受体样分子很有可能在不同的环境或生理条件下与SARS-CoV-2发生相互作用，引发不同的信号，最终导致病毒的感染和宿主免疫反应等，从而促进病毒的致病进程。这项研究为解释和深入了解SARS-CoV-2的嗜性和致病机制提供了重要信息和线索，同时也为针对COVID-19的药物研发提供了新的靶点和治疗策略。

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https://www.nature.com/articles/s41422-021-00595-6

全世界大约 12% 的人类癌症是由癌病毒感染引起的。尽管癌病毒普遍存在，但了解和管理病毒诱发的癌症仍面临巨大挑战。DNA 肿瘤病毒，如 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 和人乳头瘤病毒 (HPV)，是一类重要的癌病毒，可以整合进入患者基因组，导致肿瘤发生。从机制上讲，EBV 编码的潜伏膜蛋白 1 (LMP1) 等癌蛋白可以通过激活核因子 κB (NF-κB) 信号通路，导致鼻咽癌 (NPC) 、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和胃癌。HPV 编码的 E6 和 E7 癌蛋白通过抑制 p53 和 Rb 的功能转化细胞，导致宫颈癌、肛门癌和皮肤癌的发生。

令人惊讶的是，尽管 DNA 肿瘤病毒具有很强的转化能力，可以促进癌症进展，DNA肿瘤病毒阳性癌症患者，包括HPV阳性宫颈癌和EBV阳性胃腺癌或经典霍奇金淋巴瘤 (cHL)，比病毒阴性癌症患者具有更好的预后。迄今为止，潜在机制尚未阐明。

未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种适应性反应，可以促进细胞存活或触发细胞凋亡。至少三种不同的 UPR 信号通路，包括 IRE1/XBP1、ATF6 和 PERK-eif2a 通路，参与哺乳动物细胞中内质网 (ER) 应激的调节。PERK 介导的 UPR 作为应激刺激反应的关键介质，可以根据环境促进或抑制恶性转化。PERK 的严重或长期激活会由于翻译抑制和细胞周期停滞而减弱癌细胞增殖。PERK 的中度抑制或激活有助于癌细胞的存活和增殖。因此，PERK 可以作为取决于基因剂量，要么是肿瘤抑制因子，要么是适应性肿瘤启动子。此外，据报道抑制 PERK 可使癌细胞对化疗敏感。尽管 UPR 和 DNA 肿瘤病毒在肿瘤发生中都起着关键作用，但 PERK 介导的 UPR 是否参与了DNA 肿瘤病毒阳性癌症的进展和治疗反应情况仍然未知。

PERK 还参与氧化应激的调节。ROS 可能对癌细胞有害或有益，这取决于 ROS 的产生量。ROS 的适当增加通过以下方式促进癌细胞增殖和肿瘤形成诱导氧化还原依赖性和促癌信号通路，而过量的 ROS 导致大分子氧化损伤，包括脂质、蛋白质和 DNA，从而引发癌细胞死亡。因此，严格控制氧化还原平衡对癌细胞的功能和存活至关重要。此外，调节癌细胞中的 ROS 水平可以增加对抗癌药物的敏感性。因此，抗氧化抑制剂被证明是一种有前途的抗癌治疗策略。尽管之前的研究表明 EBV 和 HPV 增加了癌细胞的氧化应激，但其潜在机制以及 EBV 或 HPV 诱导的氧化应激是否参与了 DNA 肿瘤病毒阳性癌症的进展仍然难以捉摸。

在本研究中，探索了 DNA 肿瘤病毒癌蛋白对 PERK 介导的 UPR、肿瘤进展和治疗反应的影响。该研究证明了 EBV 的 LMP1 和 HPV 的 E7 通过保守的跨膜基序与 PERK 相互作用，随后抑制了 PERK 寡聚化和活性。此外，LMP1 和 E7 通过在体外和体内调节 PERK 活性和细胞活性氧 (ROS) 水平来增强癌细胞增殖和对抗癌药物的敏感性。该研究首次揭示了 DNA 肿瘤病毒致癌基因对肿瘤进展和化疗反应的双重作用是由 PERK 介导的，这表明靶向 PERK 可能成为治疗 NPC 和宫颈癌的有吸引力的治疗策略。

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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）自2019年起，在全球范围内大规模暴发流行并持续至今；截至目前已造成接近2.6亿人次感染和520万死亡，严重威胁人类健康和公共卫生安全。伴随着新冠病毒的流行，在英国、南非、巴西、印度等地相继出现了多种新型的变异病毒，有多项证据表明这些变异病毒具有感染能力增强，传播速度加快，发生免疫逃逸等特征；它们迅速向全球各地扩散，造成了极大社会恐慌。对病毒遗传进化的研究，能确定引发新型变异病毒传播优势的遗传决定因素，揭示其造成病毒感染能力增强的分子机制；从而帮助我们更好的预警和防控未来潜在的变异毒株爆发事件。

2020年起，新冠病毒Alpha毒株首先在英国出现，并迅速的在全球范围内扩散蔓延。在仓鼠等动物模型上的感染性竞争实验（Competition assay）表明，Alpha毒株的刺突蛋白是造成其感染和传播能力上升的核心蛋白。刺突蛋白是介导新冠病毒与宿主细胞结合，以及病毒侵入的重要结构蛋白；它的变异会影响病毒的宿主范围，组织嗜性，传播能力和致病性。与较早出现和流行的D614G突变株 (具有D614G突变的USA-WA1/2020株) 相比，Alpha株刺突蛋白上有着额外的8个保守氨基酸突变。研究人员在D614G株的骨架上分别构建并拯救了含有这8个氨基酸单点突变的重组新冠病毒，并使用感染竞争实验模拟自然界中病毒真实的竞争进化过程；分别比较了这些氨基酸点突变相较于野生型D614G病毒在仓鼠动物模型上的感染和传播能力变化。实验结果表明，只有N501Y突变可以稳定在仓鼠的上呼吸道，气管和肺部增强病毒感染，并重现完整刺突蛋白增强病毒感染和传播能力的表型。随后，研究人员在多种细胞系及人呼吸道上皮细胞系统上验证了刺突蛋白N501Y突变对病毒感染能力的增强。

N501Y突变位于病毒的受体结合区域（Receptor Binding Domain），其变化很可能导致病毒和受体结合能力的变化。人的血管紧张素转化酶2（ACE2）被证明是介导新冠病毒感染动物的最重要受体。因此，研究人员比较了N501Y突变病毒/野生型病毒的RBD蛋白和人ACE2受体的结合能力。结果发现，N501Y突变病毒和人ACE2受体的结合能力是野生型病毒的数百倍。这一系列实验结果表明，新冠病毒的刺突蛋白N501Y突变，是通过大幅增强病毒和ACE2受体的结合能力，使病毒更易于进入细胞；在病毒传播后能更迅速的在人的上呼吸道中建立稳定的早期感染；从而使Alpha毒株在和野生型病毒的竞争中胜出，成为全球范围内最广泛流行的毒株。值得庆幸的是，在刘洋博士的其它研究中（NEJM, Liu et al.,2021a；NEJM, Liu et al.,2021b），证明了Alpha毒株在其进化中并未获得逃逸人体免疫识别的能力；接受了新冠疫苗接种的人群对Alpha毒株有着比对野生毒株更高的抵抗能力。全球范围内的疫苗接种对控制Alpha毒株的流行扩散，有着非常重要的意义。

美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的Scott Weaver教授和史佩勇教授是该文章的共同通讯作者。美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的刘洋博士、刘建英博士、Kenneth Plante博士是文章的共同第一作者。该研究的第一作者刘洋博士是2018年吴瑞奖学金获得者，现为深圳湾实验室传染病所特聘研究员，其研究方向为新发和再发病毒传染病的遗传进化。

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BAF155是染色质重组复合物SWI/SNF的重要亚单位之一。2014年，许伟课题组在Cancer Cell发文，首次证实了PRMT4（又称CARM1）能够通过甲基化修饰BAF155蛋白第1064位精氨酸，起到促进三阴性乳腺癌转移的作用【1】。近日，该课题组以基因编辑的乳腺癌细胞系与小鼠模型为基础，结合多组学技术揭示了me-BAF155促进乳腺癌转移的内在分子机制。超级增强子（Super-enhancers, SEs）是基因组中大量增强子富集的转录调控区域。在转录过程中，通过富集多种转录因子和辅因子（BRD4等）来大幅度激活下游靶基因的转录活性。

本研究中，作者采用ChIP-seq技术对me-BAF155的基因组结合位点进行全局定位分析，发现me-BAF155和BRD4在SEs处共定位，以此调节关键癌基因的表达水平。CARM1抑制剂（CARM1i）的处理，能够使得me-BAF155和BRD4从SE上解离，减少SE数量，激活干扰素α/γ通路，增强宿主免疫反应，起到抑制肿瘤生长和转移的治疗效果。最后，作者采用VERSA技术分离循环肿瘤细胞，证实me-BAF155在高转移特性的三阴性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞中呈稳定、持续的强阳性表达。

该研究首次揭示了me-BAF155在促进恶性肿瘤转移中具有双重作用：通过招募BRD4激活增强子依赖的癌基因转录活性；通过抑制干扰素α/γ通路以削弱宿主免疫反应。尽管CARM1抑制剂具有较低的细胞毒性，但是在体外依然能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移，在体内显著抑制肿瘤生长和转移。因此，作者提出CARM1抑制剂有望被开发成为单独使用的抗癌药物，或与其他治疗药物（如免疫治疗）联合使用，用于治疗转移性恶性肿瘤。另外，相较于现有的CARM1抑制剂，开发me-BAF155（R1064）靶点特异性的小分子抑制剂，有望产生抑癌效果更好、副作用更少的新型抗肿瘤药物。

威斯康星大学麦迪逊分校医学院博士后Eui-jun Kim为文章第一作者，许伟教授为通讯作者。许伟教授为美国威斯康星大学麦迪逊分校肿瘤学系副主任、荣誉终身教授，其长期致力于蛋白质精氨酸甲基化修饰的功能与机制研究。近年来，以通讯作者身份在Cancer Cell，Nature Cell Biology，Nucleic Acid Research，Science Advances，EMBO Journal，Nature Communications等国际著名期刊上发表系列学术成果。

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https://doi.org/10.1093/nar/gkab1122

参考文献：