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国家药监局药审中心关于发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》的通告
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=2b20b6e46f50290a
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潜在新标准疗法！FDA今日批准高效酶替代疗法
近日，美国FDA宣布批准赛诺菲（Sanofi）的酶替代疗法（ERT）Nexviazyme（avalglucosidaseα-ngpt）上市，用于治疗1岁及以上的晚发性庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）患者。庞贝病是一种进行性、使人衰弱的肌肉疾病，会损害人的行动和呼吸功能。Nexviazyme能够特异性靶向细胞摄取的关键途径甘露糖-6-磷酸（M6P）受体。此前， Nexviazyme已获得FDA授予治疗庞贝病的突破性疗法认定和快速通道资格。
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重磅！信念医药血友病基因疗法获临床试验批准，开启国内AAV基因疗法新篇章
8月6日，上海信致医药科技有限公司（信念医药全资子公司）自主研发的BBM-H901注射液（适用于预防血友病B成年男性患者出血的AAV基因治疗药物）获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）的药物临床试验批准，将正式启动注册临床试验。这是国内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内第一个全身给药的罕见病基因疗法。
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GLP-1受体拮抗剂获FDA突破性疗法认定，治疗儿童遗传性低血糖
日前，Eiger BioPharmaceuticals公司宣布，美国FDA已授予其潜在“first-in-class”胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体拮抗剂avexitide突破性疗法认定，用于治疗先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism）。
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“玩10分钟手机”就能预测阿尔茨海默病！AI软件获FDA突破性医疗器械认定
日前，Altoida公司宣布，该公司基于长达20年的认知研究开发，用于阿尔茨海默病和痴呆症预测诊断的人工智能软件，获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。这款非侵入性软件能够测量和监测患者的神经认知功能，并利用人工智能来分析认知测试的结果。它面向55岁以上的患者，以确定一个具有轻微认知障碍的病例是否会在12个月内升级为阿尔茨海默病，进而在早期阶段对患者进行预防和治疗干预。新闻稿指出，如果获得FDA的批准，这款软件将成为首个可以在症状出现前预测阿尔茨海默病发作的数字诊断工具。
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复星凯特CAR-T新适应症拟纳入突破性疗法，治疗惰性非霍奇金淋巴瘤
8月9日，CDE官网显示，复星凯特阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）获得CDE拟突破性疗法认定，用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。这是该产品在国内申报的第二个适应症。
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歌礼制药ASC40 II期临床获批，治疗痤疮
8月9日，歌礼制药宣布，国家药监局已批准开展ASC40治疗中、重度痤疮患者的II期临床试验。
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恒瑞卡瑞利珠单抗获FDA批准在美国开展III期临床
8月9日，恒瑞医药宣布，已收到美国FDA关于同意注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌III期临床试验的函。这标志着卡瑞利珠单抗在美国临床研究取得重大进展，中国民族创新药走向国际又进一步。
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针对肌营养不良！反义寡核苷酸疗法拟纳入优先审评
8月9日，泰格医药申报的维托拉生注射液（viltolarsen）被CDE拟纳入优先审评，用于治疗肌营养蛋白的基因缺失，经验明可通过53号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良（DMD）。
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GSK反义寡核苷酸药物拟突破性疗法，治疗慢性乙肝
8月9日，CDE官网显示，葛兰素史克的GSK3228836注射液获得CDE拟突破性疗法认定，用于慢性乙型肝炎的治疗。
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复星医药PD-L1/FGFR双靶点抑制剂获批临床，治疗实体瘤
8月9日，复星医药发布公告，称FH-2001胶囊治疗晚期恶性实体瘤的临床试验申请获得国家药监局的批准。
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连续两款！亦诺微医药溶瘤病毒产品在中国和美国获批临床
8月9日，亦诺微医药宣布，针对恶性脑胶质瘤的自主研发产品MVR-C5252已获得美国FDA许可进行临床研究。就在上周五，该公司的疱疹溶瘤病毒静脉给药产品MVR-T3011 IV（静脉注射），也获得中国国家药监局（NMPA）批准进入临床阶段。亦诺微医药是一家致力于研发新一代基因改造的疱疹溶瘤病毒作为癌症疗法的生物技术公司。此次两款产品连续获批临床，是该公司在产品管线的延申与拓展上又迈出的重要一步。
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创新银屑病外用疗法有望明年获FDA批准，已在中国上市
8月10日，Dermavant Sciences宣布，美国FDA已接受其在研疗法tapinarof外用乳膏的新药申请（NDA），用于治疗成人斑块状银屑病（plaque psoriasis）。该项申请的PDUFA日期定为2022年第二季度。
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韩国GC绿十字血友病药物注射用重组人凝血因子VIII在中国获批上市
8月10日，韩国GC绿十字公司宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准了由其研发生产的绿茵芷（GreenGene F® 通用名：注射用重组人凝血因子VIII）的上市申请，用于血友病A患者（≧12周岁）的出血预防和控制治疗。
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降低早期肾癌患者疾病进展风险32%，Keytruda获优先审评资格
8月10日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已授予其重磅PD-1抗体疗法Keytruda补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，作为在接受部分或整个肾脏切除手术后，具有中高/高复发风险肾细胞癌（RCC）患者的辅助治疗。该项申请的PDUFA日期为2021年12月10日。这一申请是基于关键性3期临床试验KEYNOTE-564的积极结果，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据表明，与安慰剂相比，Keytruda使患者的无病生存期（DFS）出现了具有统计学意义和临床意义的改善。
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同种异体干细胞治疗脑卒中，即将在日本展开临床试验
8月10日，Athersys宣布其合作伙伴Healios已经完成TREASURE研究在日本的注册，以评估MultiStem®(HLCM051，invimestrocel)细胞疗法对缺血性中风（Ischemic Stroke）患者的治疗。
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逆转抗血小板作用！1类单抗新药在中国获批3期临床
8月10日，PhaseBio Pharmaceuticals和SFJ Pharmaceuticals共同宣布，PB2452注射液（bentracimab）已在中国获批临床。两家公司将开始在中国招募患者，以参加一项名为REVERSE-IT的全球3期、多中心临床试验。Bentracimab是一种新型的人源单克隆抗体片段，已在早期临床试验中显示出对替格瑞洛（ticagrelor）抗血小板作用的立即和持续逆转。
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γδ T细胞治疗新进展：在INB-100的1期临床试验中完成首组患者给药
IN8bio是一家临床阶段的生物制药公司，专注于利用其DeltEx平台发现和开发创新的γδ T细胞疗法。近日该公司宣布，在INB-100的1期临床试验中完成首组患者给药，INB-100是一种供体衍生的γδ T细胞疗法，用于接受半相合造血干细胞移植(HSCT)的白血病患者。
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科望生物申报DLL4/VEGF双抗
8月10日，科望生物DLL4/VEGF双抗ES104的临床试验申请获得NMPA受理。
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国内企业首个靶向Nectin-4的ADC新药临床试验申请获NMPA受理
近日，迈威生物宣布靶向 Nectin-4 的 ADC 药物品种（研发代号：9MW2821）的临床试验申请获得 NMPA 受理。这是国内企业同靶点药物首个进入 IND 的品种。
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麓鹏制药宣布LP-168完成首例患者给药
8月10日，麓鹏制药宣布，其新药LP-168首次人体（FIH）I期临床研究（CTR202111173）完成首例患者给药。
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百济神州抗PD-1单抗「替雷利珠单抗」新适应症临床获批
8月11日，CDE官网显示，百济神州的替雷利珠单抗注射液新适应症临床试验获得药监局批准，治疗HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性胃食管腺癌。
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君实生物「特瑞普利单抗」又获FDA突破性疗法认定，一线治疗鼻咽癌
8月11日，君实生物宣布，特瑞普利单抗（商品名：拓益）联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得美国FDA突破性疗法认定。
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再鼎医药引进的ROS1/TRK抑制剂又获FDA快速通道认定
8月11日，Turning Point Therapeutics宣布，repotrectinib（洛普替尼）已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗既往接受过一种ROS1酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者以及未接受过铂类化疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者。这是洛普替尼获得的第4项快速通道资格认定。
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针对原发免疫性血小板减少症，诺诚健华BTK抑制剂获批开展临床2期研究
8月11日，诺诚健华宣布，其布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼用于治疗原发免疫性血小板减少症（Primary Immune Thrombocytopenia, ITP）已经通过中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床研究用新药审评，获批在中国开展临床2期研究。据悉，这是一项在原发免疫性血小板减少症成人患者中评价奥布替尼有效性和安全性的随机、多中心、适应性2a/2b期研究。
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靶向全新免疫检查点蛋白，潜在“first-in-class”疗法步入临床
8月12日，Immune-Onc Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准IO-108的IND申请，IO-108是一款靶向白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2，又称ILT4）的潜在“first-in-class”新型抗体，用于治疗实体瘤。临床前数据表明，IO-108作为髓样检查点蛋白抑制剂，可以通过将免疫抑制的骨髓细胞转变为促炎表型，增强机体的先天和适应性抗肿瘤免疫反应。
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一线治疗肾细胞癌降低死亡风险34%，FDA批准Keytruda/Lenvima组合
8月12日，默沙东（MSD）和卫材（Eisai）宣布，美国FDA已批准抗PD-1疗法Keytruda与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联用，一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。此次批准是基于关键性3期临床试验CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581的结果，在该试验中，Keytruda+Lenvima在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）疗效结局指标上表现出了相对于活性对照组的统计学意义显著改善。
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四环医药1类新药CDK4/6抑制剂获批III期临床，治疗乳腺癌
8月12日，四环生物发布公告，称其子公司轩竹生物在研1类创新药吡罗西尼（Birociclib，XZP-3287）III期临床试验的申请获得药监局的批准。具体为：吡罗西尼与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性(HR+) /人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
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恒瑞1类长效抗真菌新药HRS9432获批临床
8月12日，恒瑞发布公告，称其子公司盛迪医药注射用HRS9432临床试验申请获得药监局批准，用于念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病的预防和治疗。
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天士力在美国开展「复方丹参滴丸」治疗急性高原反应III期研究
近期，天士力在美国临床网登记一项T89(复方丹参滴丸)预防及治疗急性高原反应（AMS）的III期临床研究。
缩小胰腺癌肿瘤体积90%，新一代DNA损伤疗法展现抗癌活性
近日，Lantern Pharma公司宣布，在胰腺癌小鼠模型中，其在研新一代DNA损伤候选药物LP-184获得积极结果。该药由Lantern与Fox Chase癌症中心（Fox Chase Cancer Center）胰腺癌研究所共同开发。临床前数据表明，LP-184可显著并快速缩小小鼠的胰腺癌异种移植瘤。在8周内，LP-184组的肿瘤与基线相比缩小了超过90%，而未接受治疗组肿瘤体积增长11倍。Lantern计划在今年晚些时候启动IND申请。
二线治疗乳腺癌，阿斯利康/第一三共ADC优于获批疗法
8月9日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合宣布，共同开发的靶向HER2抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan），在3期临床试验DESTINY-Breast03中达到主要终点。中期分析表明，在接受过一线药物治疗的HER2阳性、不可切除/转移性乳腺癌患者中，与获批活性对照组相比，Enhertu使患者无进展生存期（PFS）产生具有高度统计学意义和临床意义的改善。此外，与活性对照组相比，在试验的总生存期（OS）关键次要终点也观察到改善趋势。试验相关数据将在即将召开的医学会议上公布，并向全球监管机构提交。
20年来重大进展！罗氏CD79b ADC一线治疗DLBCL的III期研究成功
8月9日，罗氏宣布其first-in-class抗-CD79b抗体偶联药物 Polivy(polatuzumab vedotin)联合化疗方案R-CHP一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的关键III期POLARIX研究达到了研究者评估的无进展生存期（PFS）主要终点。
降低肝脏损伤相关指标，创新NASH疗法早期临床结果积极
8月10日，CohBar公司宣布，其线粒体衍生肽（MDP）药物CB4211，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肥胖症患者中进行的1a/1b期临床试验达到了其主要终点。CB4211显示出良好的耐受性与安全性，未报告严重的不良事件。此外，对探索性药效学终点的评估表明，在治疗4周后，与安慰剂相比，患者关键的肝损伤生物标志物ALT和AST显著降低，葡萄糖水平显著下降，体重有下降的趋势。与基线相比，CB4211和安慰剂组的肝脏脂肪含量都有显著下降。
“现货”G-NK细胞来了！临床前数据显示具有更强的肿瘤杀伤性
针对重症新冠肺炎！天境生物中和抗体临床研究获积极结果
使用青蒿琥酯、格列卫等“老药”治疗新冠，世卫组织启动全球性临床试验
约70%皮肤肿瘤显著缩小，外用HDAC抑制剂2期试验结果发表
60%患者肿瘤显著缩小，癌症疫苗/Keytruda组合疗法再获积极结果
Bluebird基因疗法III期临床试验被FDA叫停
信达PCSK9单抗中国杂合子型家族性高胆固醇血症III期研究成功
针对全新靶点，血红蛋白病口服创新疗法获得临床概念验证
01
Science丨发现调节苯丙酮尿症的新因子
苯丙酮尿症(PKU)是一种罕见的遗传性疾病，它会导致一种名为苯丙氨酸的氨基酸在体内积聚。近日，德克萨斯大学安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的科学家们发现了一种调节苯丙氨酸代谢的新因子，这将指导研究人员预防PKU。他们的研究结果发表在《Science》杂志上，这项研究由贝勒医学院的Yajuan Li和Yaohua Zhang领导。
更多解读：
研究人员写道:“长链非编码RNA (lncRNA)在遗传代谢疾病(包括PKU)中的功能作用尚不清楚。在这里，我们证明了小鼠lncRNA对和人类HULC与苯丙氨酸羟化酶(PAH)有关。”
“长链非编码RNA在多种人类疾病中的作用越来越受到重视，但这是首次发现与PKU相关的长链非编码RNA，”分子与细胞肿瘤学副教授、资深作者Liuqing Yang博士说。“我们的研究不仅表明，HULC在PKU中发挥了非常重要的作用，而且我们可能能够将这一发现用于开发新的治疗方法，以帮助迫切需要它们的患者。”
研究人员发现，HULC及其小鼠的匹配物在成人肝脏中高度表达。假设这种lncRNA可能作为肿瘤抑制因子，他们在小鼠模型中进行了匹配基因删除。匹配基因敲除者出现了与PKU一致的代谢症状，而没有肝癌。
“苯丙氨酸羟化酶早就被认为是由变构因子调控的，但我们直到现在才知道这些因子是什么。这代表了对非底物因子调控PAH的首次鉴定。在体外，HULC的合成模拟物能够部分恢复17种不同PAH突变体中的13种的酶活性，这代表了在PKU中看到的一些最常见的突变。”
该团队正致力于确定在PKU患者中HULC突变的患病率，作为该疾病的一个可能的替代原因。
研究人员展望未来，希望继续进行更多的实验室研究，以推进HULC模拟未来的临床研究，以评估安全性和有效性。这项研究提出了一种新的治疗方法，可能对某些PKU患者有效。
原文链接：
A noncoding RNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice
02
Nat Commun | 李晓涛/刘坚/杨晓/宋滇文等团队合作发现SMAD4非TGFβ依赖性而抑制肺癌转移的新机制
2021年8月11日，华东师大的上海市调控生物学重点实验室李晓涛教授、浙江大学国际校区的浙大爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员、蛋白质组学国家重点实验室的杨晓研究员和上海交大上海市第一人民医院宋滇文主任等多个课题组合作在Nature Communications杂志发表题为Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation的研究论文。该研究揭示了SMAD4调控肺癌转移的新机制（非TGFβ依赖性的）和新靶点（SMAD4/miRNA-495/PAK3）。
SMAD4不仅是经典的抑癌因子，还是TGFβ信号通路下游的关键转录因子，且其失活与不同类型的癌症有关【1,2】。同时，在肺癌中发现了SMAD4的基因突变或其蛋白表达降低【1,2】。尽管刘坚等研究人员在2015年已经揭示了SMAD4缺失通过进一步激活ERBB2-ELF3/MED24通路促进肺癌的发生发展【1,3,4】，但是SMAD4缺失如何调控其转移机制仍不清楚。因此，本研究主要阐释了SMAD4在肺癌转移中的分子机制。
目前，刘坚等研究人员已发现在小鼠肺部单独敲除SMAD4不会引起细胞增生和肿瘤形成【1,5】。本研究通过分析TCGA等肺癌临床数据库，发现SMAD4缺失和KRAS突变及P53突变在同一肺癌患者有一定比例的存在。因此，本研究利用Adeno-Cre建立了KrasG12Dp53flox/flox（简称PK）和KrasG12Dp53flox/floxSmad4flox/flox（简称SPK）的侵袭性肺癌小鼠模型，用于研究KRAS突变和P53缺失背景下SMAD4对肺癌的作用。本研究发现SPK小鼠模型的肿瘤转移率明显高于PK小鼠。
通过转录组学和小鼠体内功能性验证试验等深入的机制研究，本研究发现，SMAD4通过抑制PAK3原癌基因的表达及其下游通路（JNK-JUN）而抑制肺癌的转移。但是，与预期不一致的是，SMAD4对PAK3抑制不依赖于TGF-β，而是通过直接调控miRNA-495而实现的。同时，本研究在一系列的临床样本（对照肺组织、早期肺癌、晚期肺癌、转移肺癌组织）中验证了SMAD4和PAK3-JNK-JUN信号通路的负相关性。值得一提的是，本研究证明miRNA-495能有效抑制PAK3及其下游JNK-JUN通路，从而抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移（图2）。RNA药物在临床应用当中最大的一个挑战就是其体内的稳定性【6,7】。目前mRNA疫苗（moderna）在新冠肺炎中的成功应用，说明RNA药物稳定性低的困难在临床应用中得到了一定程度上的克服。因此，miRNA-495有望用于治疗肺癌转移。
因为该研究涉及众多的转基因小鼠实验和临床样本的收集及分析，所以在揭示SMAD4非经典作用机制（非TGFβ依赖性的）的研究过程中颇为坎坷。克服这些困难得益于研究团队成员的充分合作和协作，尤其是本文的第一作者们，如：蛋白质组学国家重点实验室的谭晓红，华东师大上海市调控生物学重点实验室童璐、许金金、谢少芳和计磊，上海长征医院的李林，西南医科大学的付俊江教授等研究人员。特别感谢华东师范大学的李磊研究员对本课题的指导和支持。同时，感谢哈佛大学附属医院-麻省总医院肿瘤中心的Nabeel Bardeesy博士及课题组，纽约大学医学院Laura-Isaac Perlmutter肿瘤中心的Kwok-kin Wong博士及课题组，美国贝勒医学院Dan L. Duncan肿瘤中心的Robb E. Moses博士及课题组。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24898-9
参考文献：
1. Xiaohong Tan, et al. Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation. Nature Communications (2021)
2. Jian Liu. et al. ErbB2 Pathway Activation upon Smad4 Loss Promotes Lung Tumor Growth and Metastasis. Cell Reports (2015).
3. Jian Liu, et al. ERBB2 Regulates MED24 during Cancer Progression in Mice with Pten and Smad4 Deletion in the Pulmonary Epithelium. Cells (2019).
4. Ran You, et al. IL17A regulates tumor latency and metastasis in lung adeno and squamous SQ. 2b and AD. 1 cancer. Cancer immunology research (2018)
5. Jian Liu. et al. JNK1/2 represses Lkb1-deficiency-induced lung squamous cell carcinoma progression. Nature Communications (2019)
6. Ugur Sahin. et al. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery (2014)
7. Meirav Segal. Et al. Challenges identifying efficacious miRNA therapeutics for cancer. Expert Opinion on Drug Discovery (2020)03
Mol Cell丨谭敏佳/黄敏团队合作揭示KRAS突变肿瘤的分子分型和精准治疗新策略
2021年8月9日，来自中国科学院上海药物研究所的谭敏佳和黄敏团队合作在Mol Cell杂志在线发表了题为A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies的研究论文。研究开展了大规模肿瘤细胞样本的蛋白质组学检测，全景描绘了KRAS突变肿瘤的蛋白质组和磷酸化信号通路，实现了基于多组学的KRAS突变肿瘤的分子分型，并在此基础上揭示了KRAS突变肿瘤的精准治疗新策略。
更多解读：
该研究对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学解析，通过整合公共数据库的转录组学数据，将KRAS突变细胞株划分为三个具有不同生物学特征的亚型，鉴定得到了mRNA、蛋白和磷酸化水平的分子分型标志物，并将其成功运用于大规模临床肿瘤样本的分析。据此，将KRAS突变肿瘤病人分为预后显著差异的三个亚型，证实了本研究发现的分子分型具有显著的临床意义。
在精准分型的基础上，研究进一步利用国际通用的肿瘤细胞株公共数据完善的优势，通过分析药敏数据库（GDSC）和肿瘤细胞株基因依赖性数据库（DepMap），深入探索了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗药物及药效生物标志物。特别值得一提的是，该工作基于信号通路代偿易导致治疗失败的认识，通过蛋白磷酸化组学和药敏数据的相关性整合分析，首次提出了基于“磷酸化信号通路互补策略”的联合用药预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合，并得到了实验证实。
进一步地，作者选取了在当前抗肿瘤新药研发领域备受关注的两个靶标组合，即组蛋白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2，在大量细胞样本和病人来源的移植瘤模型上，证实了DOT1L抑制剂联合SHP2抑制剂能协同治疗KRAS突变肿瘤，特别是对恶性程度最高的肿瘤亚型效果显著。
最后，作者探索了二者协同抗肿瘤的机制，发现DOT1L抑制可以引起组蛋白H3K27甲基化向乙酰化修饰的转变，从而促进了Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子PREX1的转录，进而反馈性上调了MAPK/AKT通路，使得原本对SHP2抑制剂不敏感的KRAS突变肿瘤对该类抑制剂的敏感性增强，实现了协同抗肿瘤。这一发现也进一步深化了针对KRAS突变肿瘤的“one-two punch”治疗策略的认识，提示表观遗传抑制剂的转录重塑作用可能是实现这一策略的理想药物。
总之，该研究突破了现有研究主要依赖于基因组的研究局限，揭示了KRAS突变肿瘤在蛋白质组和磷酸化组层面的分子特征，发现了亚型特异性的精准治疗新策略，为深入理解KRAS突变肿瘤的异质性、实现精准治疗提出了创新性思路。
该工作的第一作者为上海药物研究所博士研究生刘志伟和刘璎珞，谭敏佳研究员和黄敏研究员为本论文共同通讯作者。研究得到了军事科学院国家蛋白质科学中心贺福初院士和上海交通大学李婧教授的指导和帮助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.07.02104
Adv Sci | 李扬秋/兰雨合作团队解析急性B淋巴细胞白血病患者外周血T细胞异质性
2021年8月8日，暨南大学基础医学与公共卫生学院李扬秋和兰雨研究团队与军事医学科学院刘兵研究团队合作在Advanced Science杂志上在线发表了题为Single-cell RNA-seq of T cells in B-ALL patients reveals an exhausted subset with remarkable heterogeneity的研究论文，该研究利用单细胞免疫组库测序技术，对B-ALL初发患者的外周血T细胞异质性进行了深入解析。
研究人员首先从健康供者及初发B-ALL患者外周血中通过流式分选出CD3+ T淋巴细胞，进行单细胞转录组联合T细胞受体（T-cell receptor, TCR）测序。根据转录组特征，健康人外周血可鉴定出11个T细胞亚群，而患者外周血T细胞中可以捕获到上述所有亚群。差异基因表达分析发现白血病状态下外周血T细胞普遍处于活化状态，其抗原提呈能力和杀伤活性显著提高，IL2RG和IL7R细胞因子信号通路也显著激活。
值得注意的是，研究者在患者外周血中还鉴定出两个未见于健康人的T细胞亚群，它们特异性高表达耗竭特征分子（LAG3, PDCD1, TIGIT和HAVCR2），相较于其他T细胞亚群的普遍静息特性而言多处于增殖状态（分别有41.7%和31.1%处于G2/S/M期）。有意思的是，这些耗竭特征T淋巴细胞在白血病外周血的比例显著高于骨髓，提示外周循环是T淋巴细胞发挥杀伤活性而进一步发生耗竭的重要场所。进一步，这两群特异性出现在患者中的T细胞可根据细胞周期、naïve状态和GNLY的表达再细分为10个亚类，表明B-ALL状态下耗竭特征T淋巴细胞具备显著的异质性。
T细胞受体在T细胞发育过程中经历V(D)J重排，形成了机体TCR的多样性，因此TCR序列可以用来作为T细胞谱系示踪的标志。通过对于TCR的溯源，研究人员进一步探究了耗竭特征T细胞的起源，发现白血病状态下T细胞亚群之间经历着广泛的状态转变，其中耗竭特征CD8亚群与CD8终末效应T细胞（CD8_TE）和CD8记忆效应T细胞（CD8_EM）有相同的起源，耗竭特征CD4亚群和CD4终末效应T细胞（CD4_TE）有相同的起源。
该研究对B-ALL患者外周血的T细胞进行深入分析，从异质性角度解析了白血病特异性的耗竭特征T细胞亚群及其可能的来源，为临床上白血病CAR-T治疗的细胞来源策略优化提供了重要参考。
暨南大学基础医学院血液学研究所李扬秋研究员、兰雨研究员为本研究的共同通讯作者。王晓芳博士后、博士研究生陈艳娟和李宗城博士为该研究论文的共同第一作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.20210144705
Cell | 肺鳞状细胞癌的蛋白组学分析——多种表观因子为潜在靶点
2021年8月5日，麻省理工和哈佛Broad研究所的Shankha Satpathy等研究者在Cell上发表文章A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma，报道了肺鳞状细胞癌的蛋白组学特征。研究者通过搜集108例肺鳞状细胞癌的肿瘤组织和对应的99份癌旁正常组织的样本进行测序和蛋白组学分析，发现：1）FGFR1扩增型肿瘤中NSD3是一个可变的驱动基因；2）p63低表达型肿瘤中则会过表达生存素，而生存素可以做一个治疗靶点；3）SOX2（SOX2本身无法作为治疗靶点）过表达型肿瘤中，LSD1和EZH2可作为治疗靶点。
肺鳞状细胞癌蛋白组学结果总览
蛋白组学分析注释了拷贝数变异（CNA）的影响。在5523个显著的cis CNA-mRNA事件中，2154个和蛋白质的表达有关，其中对应了138个“和癌症相关基因”（以下简称CAG）。在病灶的显著事件中，发现了6个扩增的CAG（包括WHSC1L1,CCND1和SOX2）和29个缺失的CAG（包括NCOR1,SETD2和CBL）。
有趣的是，WHSC1L1(NSD3)位于8p11.23，该片段的扩增在肺鳞癌中的比例非常高，另外该片段上还有FGFR1。蛋白组学的结果提示，针对NSD3干预，而不是FGFR1，可以对8p11.23扩增起到关键作用，有望成为潜在的治疗靶点。在这篇文章送审的时候，NSD3被证实是肺鳞状细胞癌癌症发生的重要调节因子，介导了肿瘤发生染色质的改变（Nature | 袁刚等揭示组蛋白甲基转移酶NSD3促进肺鳞癌发生的分子机制）【1】。
组学聚类发现五种鳞状细胞癌亚型，其中一种是EMT-E
研究者用非负矩阵分解的单一组学和多组学方法，无监督地聚类分析了108个肿瘤样本的CNA，RNA，蛋白质，磷酸化，乙酰化数据，获得了5种肺鳞状细胞癌亚型，并按照与他们相关的主要通路、之前RNA聚类相近的信息把他们命名。
其中有一个亚型叫“上皮细胞向间充质细胞转化-富集型”（EMT-E），这种类型展现了上皮细胞向间充质细胞转化、血管发生和肌生成的上调，且伴有粘液样组织学特征和成纤维细胞浸润。EMT-E亚型中VCAN上调了，VCAN是一种SNAIL相关的肿瘤促发靶点，在癌症相关的成纤维细胞中表达。也上调了FHL3，FHL3是一种可以稳定EMT相关转录的蛋白。DVL3，FN1，FHL2和所有Wnt通路的调节信号，都在EMT-E亚型中上调了，其中Wnt中的“细胞至细胞的通路”是富集最明显的通路之一。与EMT和肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）蛋白高表达相互作用，xCell成纤维细胞评分（一个成纤维细胞扩增的指数）提示CAFs和肿瘤可以在EMT-E亚型中相互作用。
染色体3q可作为肺鳞状细胞癌治疗靶点
染色体3q上存在有在鳞状细胞分化中扮演重要角色的基因SOX2和TP63，这些基因在样本中也表现了很高水平的扩增。研究者分析了哪些3q基因上，CNA与RNA、蛋白质的表达相关，且在肿瘤和对照样本中的表达有差异。肺鳞状细胞癌细胞系中SOX2和TP63的增强高度相关，支持他们与肿瘤基因相依赖的假设。
SOX2经常与TP3一起扩增，是扩增鳞状细胞的一个标志物，在肿瘤中会过表达。SOX2已被证实不能成为药物靶点，所以研究者们已经把兴趣聚焦到了它的上游和下游。LSD1会调节SOX2的表达，通过抑制LSD1结合免疫治疗肺鳞状细胞癌，已经处于临床试验阶段（NCT04350463）。其他发现可能有用的染色质调节因子包括: KDM3A（可以在卵巢癌中调节SOX2的表达）和EZH2（抑制它可以降低SOX2在三阴性乳腺癌中的表达）。在SOX2扩增的肺鳞状细胞癌中可以观察到EZH2的依赖。
另外，研究者还报道了：1)EMT富集亚型的肿瘤显示，磷酸化驱使的PDGFR和ROR2信号；2)失去CDK4/6通路抑制剂是肺鳞状细胞癌的普遍特征，但Rb1蛋白表达有差异，这些信息解释了为何有些病人对于CDK4/6抑制剂无应答；3)在NRF2通路突变存在或不存在时，NRF2通路活化的情况；4)赖氨酸乙酰化和泛素化之间的串扰影响癌症代谢；5)肺鳞状细胞癌的免疫和免疫调节特征；6)潜在的预后、诊断和治疗生物标志物。
总的来说，研究者通过蛋白质组将样本分成EMT-E等五种亚型，发现了潜在的治疗靶点（如生存素、NSD3、LSD1、EZH2），发现了Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物，也为未来免疫治疗提供了免疫相关的大量信息。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.016
参考文献：
1. Yuan, G., Flores, N.M., Hausmann, S., Lofgren, S.M., Kharchenko, V., AnguloIbanez, M., Sengupta, D., Lu, X., Czaban, I., Azhibek, D., et al. (2021). Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature 590, 504–50806
Cell Reports | 范高峰/王皞鹏联合揭示NAD+增强肿瘤免疫
2021年8月10日，上海科技大学生命科学与技术学院范高峰实验室与王皞鹏实验室在Cell Reports杂志上联合发表了题为NAD+ supplement potentiates tumor killing function by rescuing defective TUBBY-mediated NAMPT transcription in tumor infiltrated T cells的文章，揭示了肿瘤浸润T细胞内TUBBY-NAMPT-NAD+调控信号通路的重要作用以及提高NAD+水平对于肿瘤免疫治疗的协同促进效果。
通过全基因组sgRNA筛选实验以及高通量代谢抑制剂筛选实验发现，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）介导的NAD+补救途径是T细胞活化所必需的。分别对外周血T细胞与肿瘤浸润T细胞（TIL）内NAD+水平的进一步分析表明，TIL的NAD+水平相对较低。与此相一致地，研究还发现NAMPT在TIL中的水平也很低。通过进一步的筛选证明，NAMPT的表达水平由转录因子Tubby动态控制，而Tubby的活性依赖于TCR-PLC 信号轴。
为了研究NAD+水平降低是如何影响T细胞活化的，作者通过LC-MS和同位素标记实验，发现T细胞中NAD+水平过低，会导致糖酵解途径被抑制，线粒体功能被破坏，从而阻断了ATP合成和TCR级联信号传导。
基于NAD+在T细胞活化中的重要作用，作者进一步在CAR-T肿瘤治疗模型和Anti-PD1肿瘤治疗模型中进行了pre-clinical实验，并证明了补充NAD+可以在多种动物模型中显著提高基于T细胞的免疫治疗的抗肿瘤杀伤活性。
作者认为联合使用NAD+食物补充剂可以显著增强T细胞活化，有望影响癌症免疫治疗方案，为免疫治疗效果较差的肿瘤提供可能的新策略。目前，他们主要在动物肿瘤模型中进行了相关研究。NAD+补充剂与免疫治疗结合是否可以作为治疗策略，需要在人类临床试验中进行进一步验证。
上海科技大学生命学院助理研究员王月桐、博士研究生王飞和邱士真、国际和平妇幼保健院王丽华主任医师为该论文的共同第一作者，范高峰教授和王皞鹏教授为该论文的共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.10951607
Nat Comm | 新冠病毒RNA假结具有多种折叠结构
2021年8月6日，Woodside实验室在Nature Communications 上发表题为Structural dynamics of single SARS-CoV-2 pseudoknot molecules reveal topologically distinct conformers的文章，通过单分子力方法发现新冠病毒诱使-1 PRF的RNA假结具有多种折叠构象，并揭示了不同构象的形成过程，再次验证了上述观点。Krishna Neupane 博士和赵猛博士是该文章共同第一作者。通讯作者为Michael Woodside教授。
在正常细胞内, 核糖体 (ribosome) 以3个碱基为单位 (称为密码子codon) 由 5到 3端单向、连续地读取信使RNA (mRNA) 中的遗传信息，合成蛋白质。然而，病毒中的 mRNA并不总是遵循这一规律；一些病毒mRNA在被翻译过程中会触发“程序性核糖体移位 (programmed ribosomal frameshifting, PRF) ”【1】；最常见的是-1 PRF =：核糖体在病毒mRNA链上特定位置会回撤一个碱基位置。不难理解，不能被3整除的任何数量的碱基移位都将导致后续密码子的读取方式发生变化；结果是，病毒只需一条 mRNA即可制造出不同的蛋白质分子。通过核糖体移位，病毒将更多的遗传信息压缩到更短的遗传物质中。-1 PRF常见于逆转录病毒和冠状病毒中。不同病毒-1 PRF的水平不同，但各自都稳定在较窄的范围内：HIV的-1 PRF效率约为10%，冠状病毒约为30%，而西尼罗河病毒高达70%。目前认为，病毒通过精确控制-1 PRF效率来实现最有利于自我复制的物质条件。一些证据表明，干扰-1 PRF能够降低病毒复制和传播的能力【2】。长期以来，-1 PRF一直被认为是抗病毒药物的重要靶点。
触发-1 PRF需要三个要素(图1)：滑动序列 (slippery sequence)、间隔区 (linker) 和下游的RNA结构；冠状病毒的RNA结构通常是“H型假结 (H-type pseudoknot) ”。-1 PRF发生在滑动序列上，但需要下游的RNA结构来增强效果。早期观点认为，折叠的RNA在翻译过程中会阻挡核糖体前行，迫使它从0 frame回撤至 -1 frame，重新排布密码子继续翻译mRNA。该模型的理论基础是RNA假结的结构强度导致其卡在核糖体 mRNA 通道中，阻止核糖体的前行【3】。来自阿尔伯塔大学的Woodside实验室在对多种病毒-1 PRF研究后发现， -1 PRF水平与RNA结构强度没有相关性，但与其结构塑性 (一种结构转化成其他结构的倾向或能力) 正相关【4-6】，这一发现将-1 PRF与RNA折叠的异质性联系到一起。
为了模拟核糖体在翻译mRNA时产生的应力，作者使用双光束光镊 (Optical Tweezers) 对单个新冠病毒RNA分子的5-和3-端施力，循环反复改变力的强度使其经历数千次的展开与折叠，最大程度地反映了病毒mRNA在细胞内经历多组核糖体翻译前后的构象变化。作者发现新冠病毒RNA假结在受力情况下存在完全折叠和不完全折叠两大类结构，这与其他冠状病毒的特点一致。进一步分析发现，完全折叠存在两种不同力学强度的构象。结合计算模拟【7】，作者推测这两个异构体分别对应5-端贯穿中心区域 (命名为N) 和5-端非贯穿 (命名为N) 构象，如图1所示。为证实该结论，作者设计了在5-端具有不同位阻效应的RNA假结分子，预期随着位阻效应的增强，具有贯穿结构特征的N构象将受到抑制，而非贯穿结构N得到加强。实验结果与预期一致：N/N的计量比与5-端位阻效应呈现反相关性。需要指出的是，N和N结构高度相似并以一定比例共存，这使得其他研究手段几乎无法识别它们；作者通过高分辨单分子力方法观察到RNA不同折叠结构产生的不同力学强度，确定了不同构象的存在。其次，作者发现新冠病毒RNA的折叠并不依赖Mg2+，但Mg2+的存在有利于N的形成并能增强其力学强度。最后，作者使用反义短链DNA (antisense oligo) 与RNA的不同部位结合，确定了折叠中间体形态，指出两种异构体N和N分化的关键点在于折叠过程中5-端所处的相对位置。
鉴于 -1 PRF的重要性，研究者一直试图在RNA层面了解其结构特征，期望发掘新的药物靶点。从02年SARS至今近二十年里，高精度的冠状病毒RNA假结单独结构却一直未见报道【8】。本研究证实了新冠病毒RNA假结的结构多样性，揭示了不同构象的形成过程。N和N都具有成为药物靶点的结构条件，结合前期研究成果【4】，作者预测靶向N和N分别能够降低和提高-1 PRF水平。无论朝着哪个方向改变，偏离最优的-1 PRF范围都能起到抑制病毒的作用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25085-6
参考文献：
1. Atkins, J.F., Loughran, G., Bhatt, P.R., Firth, A.E. & Baranov, P.V. Ribosomal frameshifting and transcriptional slippage: From genetic steganography and cryptography to adventitious use. Nucleic Acids Res. 44, 7007-7078 (2016).
2. Plant, E.P., Sims, A.C., Baric, R.S., Dinman, J.D. & Taylor, D.R. Altering SARS coronavirus frameshift efficiency affects genomic and subgenomic RNA production. Viruses 5, 279-294 (2013).
3. Hansen, T.M., Reihani, S.N.S., Oddershede, L.B. & Sørensen, M.A. Correlation between mechanical strength of messenger RNA pseudoknots and ribosomal frameshifting. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 5830-5835 (2007).
4. Halma, M.T.J., Ritchie, D.B. & Woodside, M.T. Conformational Shannon Entropy of mRNA Structures from Force Spectroscopy Measurements Predicts the Efficiency of -1 Programmed Ribosomal Frameshift Stimulation. Phys. Rev. Lett. 126, 038102 (2021).
5. Halma, M.T.J., Ritchie, D.B., Cappellano, T.R., Neupane, K. & Woodside, M.T. Complex dynamics under tension in a high-efficiency frameshift stimulatory structure. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 19500-19505 (2019).
6. Ritchie, D.B., Foster, D.A.N. & Woodside, M.T. Programmed −1 frameshifting efficiency correlates with RNA pseudoknot conformational plasticity, not resistance to mechanical unfolding. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 16167-16172 (2012).
7. Omar, S.I. et al. Modeling the structure of the frameshift-stimulatory pseudoknot in SARS-CoV-2 reveals multiple possible conformers. PLoS Comput Biol 17, e1008603 (2021).
8. Roman, C., Lewicka, A., Koirala, D., Li, N.-S. & Piccirilli, J.A. The SARS-CoV-2 Programmed −1 Ribosomal Frameshifting Element Crystal Structure Solved to 2.09 Å Using Chaperone-Assisted RNA Crystallography. ACS Chem. Biol. (2021).08
NCB | 抑癌基因LKB1通过调控染色质开放性促进肿瘤转移
2021年8月2日，来自斯坦福大学医学院遗传系的Monte M. Winslow、William J. Greenlea和Sarah E. Pierce (也是本文的第一作者) 的研究团队共同在Nature Cell Biology杂志上发表了题为LKB1 inactivation modulates chromatin accessibility to drive metastatic progression，揭示了LKB1的缺失会通过调控染色质开放性来促进癌症的转移。
为了探究LKB1在肿瘤发生过程中的作用，作者在同时携带KRAS突变和p53缺失的小鼠肺癌细胞 (KrasG12D;Trp53-/-;KP) 中引入了一个可操控的LKB1表达元件，进而在有无4-OHT处理下得到LKB1功能缺失 (作者命名为LU细胞) 和功能恢复 (作者命名为LR细胞) 的肺癌细胞模型。借助这样一个细胞工具，作者利用全基因组CRISPR-Cas9文库筛选的方式去寻找可能受LKB1调控的潜在靶基因以及对应的通路 ，结果显示差异最为显著20个候选基因中有6个与染色质修饰相关，分别是Suv39h1, Arid1a, Eed, Suz12, Trim28 和 Smarce1，这提示LKB1可能会通过调控染色质的开放程度来限制肺癌细胞的生长。
接下来，为了探究LKB1是否以及如何调控染色质的开放性，作者分别对LU和LR细胞进行了ATAC-seq测序，结果显示：在LR细胞中，染色质开放程度高的区域主要富集在转录因子TEAD和RUNX的结合位点；而LU细胞则主要富集在转录因子SOX和FOXA的结合位点。此外，作者发现当敲除LKB1下游的SIK家族的激酶 (sik1,sik2,sik3) 而非其他底物蛋白 (例如AMPK,NUAK,MARK) 之后，LKB1则不能再改变染色质的开放性。这说明LKB1调控染色质的开放程度依赖于SINK家族激酶，并且这一结论在TCGA肺腺癌数据库和不同基因背景的人源非小细胞肺癌细胞系中也得到了进一步的验证。
为了进一步确定LKB1如何在肿瘤发生发展的特定阶段 (早期发生or晚期转移) 发挥功能，作者在KPT小鼠模型中引入了上述的LKB1表达元件。作者发现 LKB1的缺失会使得肿瘤的转移程度显著升高。，通过将原发肿瘤 (primary tumours) 和转移肿瘤 (metastases) 分选出来并进行ATAC-seq测序，作者注意到在LKB1缺失的转移肿瘤中，包含 SOX (尤其是Sox17) 结合位点的染色质区域开放程度显著升高，而LKB1缺失的原发肿瘤以及LKB1表达的原发和转移肿瘤中则很少甚至不表达Sox17蛋白。另外，即使在LKB1缺失的原发肿瘤细胞中存在少量SOX17+细胞，作者发现该细胞亚群也是具有明显的转移特征。因此，尽管Sox17之前并未被报道受LKB1通路所调控，但作者的实验结果提示Sox17可能对于肿瘤细胞的命运具有很强的决定作用。
最后，作者对Sox17的功能展开了验证。细胞实验表明，在LU细胞中敲除Sox17会显著降低包含SOX结合位点的染色质的开放性，而在LR细胞中过表达Sox17则恰好相反。在移植瘤模型中，敲除LU细胞中的Sox17会减少肿瘤在小鼠体内的负荷，而在LR细胞中过表达Sox17则会增加肿瘤的负荷并增强肿瘤的肺部转移。这些实验结果共同说明：Sox17对于LKB1缺失介导的染色质开放性的改变以及转移能力的提升是充分且必要的。
总结一下：尽管LKB1对于肿瘤的代谢调控已经研究的相对比透彻，但是LKB1是否通过其他形式，尤其是AMPK非依赖的方式去调控肿瘤进展目前仍不清楚。而在这篇文章中，研究人员揭示LKB1的缺失会通过LKB1-SIK-SOX17通路改变染色质的开放程度进而驱动肿瘤的转移。因此，作者认为LKB1在肿瘤发生发展的不同阶段可能扮演不同角色：在肿瘤的产生阶段，LKB1的缺失会促进肿瘤的大量增殖；在肿瘤进展过程中，LKB1的缺失则会通过激活SOX17来促进肿瘤的转移 。
值得一提的是，在同期，Nature Cell Biology配发了牛津大学Skirmantas Kriaucionis的评论文章LKB1 cooperates with Sox17 to drive metastasis，对该文进行了评述。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-021-00728-409
Nat Commun | 张健/孙金鹏/陆绍永合作发现GPCR隐式变构位点用于药物设计
2021年8月5日，来自上海交通大学医学院、山东大学基础医学院和宁夏医科大学的张健、孙金鹏、陆绍永等合作在 Nature Communications杂志上发表题为Activation pathway of a G protein-coupled receptor uncovers conformational intermediates as targets for allosteric drug design的研究论文。该工作发展了识别隐式变构机制及位点的新策略，系统阐明了G-蛋白偶联受体(GPCR) 血管紧张素受体(AT1R)协同的激活机制, 揭示了AT1R受体从失活态活化态的激活过程中的关键中间态构象，识别AT1R受体中间态构象中的隐藏变构位点，突变该隐藏变构位点可以变构地扰动下游G-蛋白和-arrestin信号。
更多解读：
首先，从失活态和激活态的AT1R受体的晶体结构出发，他们识别了连接失活态和激活态之间的最小能量路径，并获得15个初始结构。基于这些构象，进行了大规模采样，定义了AT1R受体激活的参数 (图1)，并根据激活参数绘制AT1R受体激活过程的势能面。势能面显示在晶体获得的激活态和失活态之间比较稳定的中间态。接着，他们利用马尔科夫模型 (Markov state model，MSM) 进一步揭示了各个构象态之间转化的动力学性质，并基于MSM提取了代表性构象。
通过各个构象态代表性结构的比较，揭示从失活态激活态构象转变过程中关键氨基酸残基的微转换 (microswitch) 变化，如Y5.58和Y7.53的相互靠近，F6.45逐渐地越过F5.51的侧链等。进一步数据分析发现AT1R受体在激活过程中，除了典型的TM5-TM7运动，还存在H8上移，正构位点与下游G-蛋白和-arrestin口袋联系增强等特点，为GPCR隐式变构位点的发现提供了机制基础。
进而，研究人员在这一变化中预测并验证了位于TM1-TM7和H8之间的P6位点 (F1.48, L1.52, I1.57 N7.49, P7.50, F7.55, K8.49, F8.50, K8.51, Y8.53, F8.54) 是中间态独有的潜在变构位点。该P6位点在激活过程中随着H8的上移过程而出现，且能够影响下游G蛋白和β-arrestin信号（图2），说明其在AT1R受体构象变化中的重要作用，也为全新类型的选择性AT1R受体变构激动剂设计开辟了新的方向。
在本工作中，上海交通大学医学院张健教授、陆绍永教授、山东大学基础医学院孙金鹏教授为本文的共同通讯作者。生物医学科学专业本科生何欣恒 (现中科院上海药物研究所2020级直博生)、山东大学基础医学院杨照博士和周淑华硕士生为本文的共同第一作者。同时，该研究得到了上海宇道生物有限公司的AlloSTAR平台及上海交通大学医学院附属仁济医院心内科主任卜军教授的大力支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25020-9
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Hepatology丨王红阳/陈磊/古槿联合团队揭示尿素循环关键酶CPS1缺失引起代谢重编程诱导肝细胞癌发生的新机制
2021年8月3日，海军军医大学王红阳院士/陈磊研究员/清华大学古槿教授联合在Hepatology杂志在线发表了题为 Discovery of a CPS1-deficient HCC subtype with therapeutic potential via integrative genomic and experimental analysis 的研究论文。该论文通过大数据挖掘定义了CPS1缺失肝癌亚型，利用质谱检测揭示肝癌细胞内脂肪酸氧化（FAO）代谢活跃，进而通过活化转录因子FOXM1促进肿瘤发生，并借助类器官提出针对此类肝癌亚型的靶向治疗新策略。
研究人员首先分析TCGA、HCCDB数据库数据以及来自东方肝胆外科医院17,444例肝癌的癌和癌旁样本，明确CPS1在肝癌中广泛下调，并导致不良的预后。通过细胞和动物实验揭示CPS1低表达使肿瘤细胞葡萄糖氧化磷酸化和糖酵解水平下降转为利用FAO供能。随后研究者证实FAO是由CPS1缺失、尿素循环障碍引起氨的堆积通过NH3-活性氧（ROS）-pAMPK通路所激活。RNA测序数据提示FOXM1是CPS1缺失所激活的重要分子，FOXM1的上调可显著提高肿瘤细胞自我更新能力。最后研究人员利用类器官与动物模型，证实使用脂肪酸抑制剂Etomoxir（Eto）可显著抑制CPS1缺失肿瘤细胞生长，同时亦能提高上述肿瘤细胞对肝癌靶向药“索拉菲尼”的敏感性，为针对CPS1缺失的肝癌亚型开展个体化精准治疗提供了新策略。
海军军医大学东方肝胆外科医院细胞信号转导实验室王红阳院士、陈磊研究员，清华大学自动化系生物信息学研究所生物信息学教育部重点实验室古槿研究员为该论文共同通讯作者，东方肝胆外科医院博士研究生吴彤、主治医师罗贵娟、上海交通大学密西根交大联合学院博士后连秋宇、东方肝胆外科医院主任医师隋成军为论文的共同第一作者。
原文链接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32088
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集