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01
国家药监局药审中心关于公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=2493b0f8ac1cce60
02
国家药监局药审中心关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第四十八批）》（征求意见稿）意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=967da7f6c5c9d968
03
国家药监局药审中心关于公开征求《抗新冠病毒化学药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）》等3个相关技术指导原则意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=c7aa3126b19e1c06
04
国家药监局药审中心关于公开征求《境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药临床试验技术指导原则（公开征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=17b877d87e942aea
05
国家药监局药审中心关于公开征求《胰岛素类产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=43232a61357b0344
06
国家药监局药审中心关于公开征求《抗狂犬病病毒单克隆抗体新药临床试验技术指导原则》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=c40cfe653eaa5214
07
国家药监局药审中心关于公开征求《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=0bfb45a9a75d2a4a
08
国家药监局药审中心关于公开征求《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=72efa79071b0a943
09
国家药监局药审中心关于公开征求《预防抗肿瘤药物所致恶心呕吐药物临床试验设计指导原则》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=0fad3abbd55ee365
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国家药监局药审中心关于公开征求《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=98b9f892edc81974
01
Immune-Onc靶向LILRB2（ILT4）全新抑制性抗体获FDA批准将在晚期实体瘤中开展首个人体临床试验
近日，处于临床阶段、致力于开发靶向免疫抑制性髓细胞免疫检查点创新癌症免疫疗法的生物制药公司——Immune-Onc Therapeutics, Inc.（简称“以明生物”）宣布，IO-108用于治疗实体瘤的I期临床试验申请已获美国FDA批准通过。IO-108是一种靶向白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2，又称ILT4）的全新抑制性抗体。
02
治疗睡眠障碍，创新疗法斩获第二项适应症
8月12日，Jazz Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准Xywav用于治疗成人特发性睡眠过度症（idiopathic hypersomnia）。Xywav是一款钙、镁、钾和羟丁酸钠口服溶液，其个体化给药方案包括每晚1次或2次的给药选择。新闻稿指出，随着今天的批准，Xywav成为首个适用于治疗特发性睡眠过度症的药物。
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体内注射病毒直接生成CAR-T细胞！新技术有望突破细胞疗法瓶颈
日前，Eiger BioPharmaceuticals公司
8月12日，Mustang Bio公司宣布与妙佑医疗国际（Mayo Clinic）达成一项新型技术的独家许可协议。该技术将用于变革嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的制造方式，并有可能作为一种“即用型”疗法，对任何肿瘤靶点都有应用潜力。它已经完成了临床前概念验证，该技术的持续发展将在妙佑医疗国际进行。一旦确定主打嵌合抗原受体的结构，Mustang Bio计划提交一项多中心1期临床试验的IND申请。
04
“现货”BCMA CAR-T疗法获FDA授予孤儿药称号
近日，生物技术公司Allogene Therapeutics宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已授予同种异体CAR-T疗法制剂ALLO-715孤儿药(ODD)资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。
05
中因科技AAV基因治疗获得美国FDA孤儿药资格认定
8月13日，据北京中因科技有限公司披露，美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予其在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性(BCD)。同时，FDA在其官网进行了相关公示。
06
靶向诺奖信号通路，“first-in-class”抗癌疗法获FDA批准
8月13日，美国FDA批准默沙东（MSD）开发的缺氧诱导因子抑制剂Welireg（belzutifan）上市，用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关癌症，如肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），这些患者无需立即接受手术治疗。
07
美国FDA批准辉瑞疫苗上市，预防蜱传脑炎
辉瑞公司（Pfizer）日前宣布，美国FDA已批准TicoVac（蜱传脑炎疫苗）上市，用于在1岁以上个体中预防蜱传脑炎（TBE）。新闻稿指出，TicoVac是美国FDA批准的首款TBE疫苗。当访问或生活在TBE流行地区时，有助于保护成人和儿童免受TBE病毒的侵害。
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Moderna又一款mRNA疗法步入临床，治疗致命儿科遗传病
致力于开发mRNA疗法和疫苗的Moderna公司今天宣布，其在研疗法mRNA-3705在在1/2期临床试验中完成首例患者给药。mRNA-3705是一款治疗甲基丙二酸血症（MMA）的在研mRNA疗法，通过静脉输注给药，用于治疗因为甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MUT）缺失引起的MMA患者。新闻稿指出，这是该公司进入临床开发阶段的第二款罕见病疗法。
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辉瑞重金下注的肝病AAV基因疗法获FDA快速通道指定
近日，临床阶段的生物技术公司Vivet Therapeutics（“Vivet”）和辉瑞公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予VTX-801快速通道指定，这是Vivet公司与辉瑞共同合作开发的一种用于治疗威尔逊病的AAV基因疗法。
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有望带来乙肝功能性治愈全口服治疗方案，RNA去稳定剂完成首例给药
8月16日，Enanta Pharmaceuticals公司宣布，EDP-721的1期临床试验已完成首例给药。EDP-721是一款新型口服RNA去稳定剂（destabilizer），作为全口服联合治疗方案的一部分，正在开发用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，旨在实现乙肝的功能性治愈。
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阿斯利康开展首个胰腺导管腺癌一线治疗 II 期研究
近日，阿斯利康在美国临床网登记first-in-class抗LIF单抗AZD0171（MSC-1）联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。
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艾美斐first in class小分子MIF抑制剂、CCR8拮抗剂美国IND获批
近日，南京艾美斐医药宣布其自主研发的靶向MIF的小分子抑制剂IPG1094、靶向CCR8的小分子抑制剂IPG7236的临床试验申请（IND）正式获得美国FDA批准，将在美国启动临床试验。IPG1094已获批的适应症为实体瘤、血液瘤、银屑病和多发性硬化症，IPG7236已获批的适应症为实体瘤，其他临床适应症的拓展正在进行中。据悉，早在今年6月，艾美斐医药已在澳大利亚开展针对IPG1094的I期临床。
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捷思英达ERK激酶抑制剂JSI-1187胶囊获得中国临床试验许可
8月16日，捷思英达医药技术（上海）有限公司（“捷思英达”）宣布收到国家药品监督管理局核准签发的《临床试验通知书》，其细胞外调节激酶（ERK）抑制剂JSI-1187胶囊获准开展用于治疗MAPK信号通路突变晚期实体瘤患者的临床试验。捷思英达JSI-1187胶囊IND递交从CDE受理到获得临床试验通知书，仅仅用时41个工作日。
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信迪利单抗+化疗III期临床达到主要终点，一线治疗胃或胃食管交界处腺癌
8月16日，信达生物制药宣布，由信达生物与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究（ORIENT-16）期中分析达到主要研究终点。
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恒瑞医药申报第5款ADC新药
8月16日，恒瑞医药SHR-A1921的临床试验申请获得NMPA受理，为恒瑞医药第5款ADC新药。
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药明巨诺CAR-T细胞疗法上市或推迟
8月16日，药明巨诺发布公告，称其靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法瑞基仑赛（relma-cel）注射液作为复发或难治B细胞淋巴瘤三线疗法的新药上市申请仍在审评审批中。
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眼科用药！诺华VEGF受体抑制剂「雷珠单抗」新适应症获批
8月16日，NMPA官网显示，诺华雷珠单抗新适应症上市申请（受理号：JXSS2000038/44/45/46/47)获批，据推测用于治疗早产儿视网膜病变和糖尿病视网膜病变（DR）。
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百济神州「达妥昔单抗 β」获批上市
8月16日，国家药监局官网显示，百济神州达妥昔单抗β（Dinutuximab beta，曾又名：迪妥昔单抗）注射液已获NMPA批准上市。是国内获批的首个用于高危神经母细胞瘤的免疫疗法。达妥昔单抗β位列NMPA首批临床急需境外新药名单，此前其上市申请曾获CDE优先审评资格。
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安进重磅PDE-4抑制剂在华获批
8月16日，安进阿普米司特片(apremilast)在华新药上市申请已获得NMPA批准，用于治疗银屑病。今年2月，该产品上市申请获CDE优先审评资格。从申报上市到获批仅用了半年时间。
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全球第3款BTK-PROTAC启动临床
8月16日，百济神州在美国临床网登记BTK蛋白降解剂（BTK-PROTAC） BGB-16673的美国I期研究，治疗B细胞恶性肿瘤，计划招募76例受试者。
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国产第6款，誉衡药业/药明生物PD-1即将获批
近日，国家药监局官网显示誉衡药业/药明生物研发的抗PD-1全人创新抗体药赛帕利单抗（GLS-010）已进入“在审批”，将于近期获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。这是即将获批的第6款国产PD-1单抗。
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百济神州PD-1新适应症临床获批
8月17日，CDE官网显示，百济神州的替雷利珠单抗（商品名：百泽安）注射液又一新适应症临床试验获得药监局批准，治疗晚期恶性实体瘤。
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三重抗癌机制，创新病毒免疫疗法启动头颈癌临床试验
8月17日，Istari Oncology公司宣布将扩展名为LUMINOS-103的临床试验，以评估在研疗法PVSRIPO在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）成人患者中的应用。PVSRIPO是一款基于Sabin 1型脊髓灰质炎减毒活疫苗的在研免疫疗法。开放标签、多中心的1/2期临床试验LUMINOS-103，旨在评估PVSRIPO联合或不联合PD-1/L1抑制剂，治疗多种肿瘤类型的疗效。
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复星凯特CAR-T细胞治疗被纳入突破性治疗药物程序
8月17日，复星凯特生物科技有限公司宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式将公司CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液的新增适应症纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为治疗接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。
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潜在“first-in-class”别构激活剂获优先审评资格，治疗遗传性贫血疾病
8月18日， Agios Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已经接受该公司为mitapivat递交的新药申请（NDA），用于治疗丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人患者。FDA同时授予这一NDA优先审评资格，预计在2022年2月17日前做出回复。Mitapivat是一款潜在“first-in-class”口服丙酮酸激酶-R（PKR）别构激活剂。
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不限癌种！FDA今日加速批准葛兰素史克PD-1抗体治疗特定实体瘤
8月18日，葛兰素史克（GSK）公司宣布，美国FDA已经加速批准该公司开发的PD-1抗体Jemperli（dostarlimab-gxly）扩展适应症，用于治疗携带错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期实体瘤患者。这些患者的dMMR特征由FDA批准的检测确认，在接受前期治疗后疾病继续进展，并且没有其它满意的替代治疗选择。这是Jemperli在今年获得FDA批准的第二项适应症。
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靶向SHP2，诺诚健华ICP-189又一临床申请获受理
8月18日，CDE官网显示，诺诚健华SHP2抑制剂ICP-189片临床试验申请获受理，治疗实体肿瘤。此前，7月8日ICP-189首次临床申请（受理号：CXHL2101337）获CDE受理。目前，全球还无同靶点的药物上市。
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靶向叶酸受体α，治疗卵巢癌的ADC药物获FDA快速通道认定
8月18日，一家临床阶段的药物发现、开发和制造公司Sutro Biopharma宣布，FDA已授予其候选产品STRO-002快速通道认定。
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恩格列净获美国FDA批准治疗心衰，在中国已递交监管申请
8月19日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和礼来（Eli Lilly and Company）公司联合宣布，美国FDA已批准SGLT2抑制剂Jardiance（empagliflozin，恩格列净）扩展适应症，用于在射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）成人患者中，降低心血管死亡和住院风险。值得一提的是，两家公司在去年年底也向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了恩格列净的注册申请，用于治疗伴或不伴糖尿病、射血分数降低型心力衰竭成人患者。
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百济神州「贝林妥欧单抗」在中国正式商业化上市，治疗ALL
8月19日，百济神州宣布，新型免疫治疗药物注射用贝林妥欧单抗（商品名：倍利妥、Blincyto）正式商业化上市，并于第一时间在全国多家医院为患者开出处方。首批药品将迅速覆盖全国62个城市，83家药房，同时将陆续在各地医院为患者开始供药。
对所有新冠变种有效并有预防潜力，口服抗病毒疗法最新结果发布
日前，Atea Pharmaceuticals在2021年第二季度财报中公布了该公司和罗氏（Roche）联合开发的口服抗病毒疗法AT-527的最新临床试验结果。目前正在进行的2期临床试验的中期分析显示，AT-527能够导致患者病毒载量的快速降低，让他们更快达到病毒检测阴性的标准。而且，在健康志愿者中进行的临床研究显示，AT-527的活性代谢物在肺内衬液（lung lining fluid）中达到目标抗病毒水平，而这是新冠病毒增殖的位置。新闻稿指出，这一结果支持进一步开发AT-527作为COVID-19的预防疗法。
蛋白尿降低幅度是活性对照组3倍，肾病创新疗法3期结果积极
8月16日，Travere Therapeutics 公司宣布，治疗IgA肾病（IgAN）的在研药物sparsentan，在正在进行的关键性3期临床试验PROTECT中获得积极的初步中期结果。试验达到具有统计学意义的中期主要疗效终点，在治疗36周后，sparsentan组蛋白尿与基线相比的降低幅度，是活性对照组的3倍以上（p<0.0001）。安全性方面，sparsentan通常耐受良好，与迄今为止观察到的安全性特征一致。根据中期分析的结果，公司计划于2022年上半年使用加速批准通路递交新药申请。
过半患者皮肤症状改善超过75%，礼来湿疹抗体疗法达到3期临床终点
8月16日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，靶向IL-13的单克隆抗体疗法lebrikizumab，在两项关键性3期临床试验ADvocate 1和ADvocate 2中均达到了主要终点和所有关键次要终点。试验结果表明，与安慰剂相比，lebrikizumab使超过一半的中重度特应性皮炎（AD）患者的皮肤症状改善至少75%（EASI 75）。此外，患者的瘙痒症状、以及与瘙痒有关的睡眠干扰和生活质量均有显著改善。安全性与既往研究一致。试验的完整研究结果将在2022年的未来大会上公布。
治疗血液癌症，双特异性T细胞重定向疗法1期临床结果发表
8月17日，Aptevo Therapeutics公司宣布，其创新双特异性重组蛋白疗法APVO436，在46例复发性急性髓系白血病（AML）、或骨髓增生异常综合征（MDS）患者中进行的1期临床试验中获得积极结果。部分患者在接受过1-8种既往治疗失败后，使用APVO436获得缓解。相关数据发表在肿瘤学期刊Cancers上。
一线治疗肺癌降低疾病进展风险42%，君实PD-1抗体组合达到3期临床终点
8月18日，君实生物（Junshi Biosciences）和Coherus Biosciences联合宣布，名为“CHOICE-01”的关键性3期临床试验取得积极中期结果。该试验旨在评估由君实生物研发的特瑞普利单抗（toripalimab）联合化疗药物，一线治疗晚期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。中期分析表明，试验达到了主要终点，与化疗相比，患者无进展生存期（PFS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善。相关结果将于2021年世界肺癌大会（WCLC）上展示。两家公司计划与美国FDA会面，讨论特瑞普利单抗用于晚期NSCLC一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的潜在提交事宜。
显著减重及多重代谢获益，信达生物IBI362 Ib期临床结果在柳叶刀子刊公布
8月18日，信达生物宣布，GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362在中国超重或肥胖受试者中的Ib期临床研究结果刊登于国际知名期刊柳叶刀子刊EClinicalMedicine。这是中国代谢领域首个在柳叶刀系列期刊发表的创新药物I期临床研究。
恒瑞主动终止SHR-1314治疗成人中重度斑块型银屑病的II期临床研究
8月18日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞的SHR-1314注射液治疗成人中重度斑块型银屑病的II期临床研究试验状态变更为主动终止。
治疗晚期癌症常见并发症，放射性纳米疗法获得积极临床前数据
8月19日，Plus Therapeutics公司公布了其主打放射性纳米疗法铼-186纳米脂质体（186RNL）治疗软脑膜转移瘤（LM）的临床前研究数据，并公布了1期临床试验计划。临床前数据表明，在大鼠模型中，安全性评估显示，接受最高给药剂量的动物术后第1周出现极轻微的体重减轻，但在随后的数周恢复，并且通过评估未显示明显的神经系统症状。此外，186RNL在LM模型大鼠中表现出抗癌活性。
特定非小细胞肺癌患者缓解率达64%，杨森双特异性抗体疗法临床结果积极
8月19日，强生（Johnson & Johnson）旗下的杨森（Janssen）公司公布了1期临床试验CHRYSALIS的初步数据。该试验旨在评估其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗存在间质-上皮转化（MET）基因外显子14跳跃（METex14）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。试验初始数据显示，Rybrevant在METex14突变患者中表现出积极的抗肿瘤活性。安全性特征与在2期临床试验获批剂量下的研究一致。
口服降糖药，每周一次！苑东生物DPP-4抑制剂 II 期临床成功
8月19日，苑东生物发布公告，披露1类新药优格列汀片治疗2型糖尿病Ⅱ期临床试验数据。结果显示， 优格列汀片单药治疗2型糖尿病患者的疗效确切、安全性和耐受性良好，达到预期目标。每周给药1次，极大地提高了患者治疗的便利性，优格列汀片有望成为2型糖尿病患者的优选药物之一。截止目前，国内尚无一周给药一次同类口服降糖药上市。
01
Cell丨70%小鼠消除胰腺癌！华人科学家提出攻克“癌症之王”新方法
日前，顶尖学术期刊《细胞》上发表了一项令人振奋的研究，有望改变胰腺癌治疗困难的局面。领衔这项研究的是哈佛医学院华人科学家卢坤平教授和周小珍教授。两位科学家在过去多年的合作中，围绕一种独特的脯氨酸异构酶Pin1进行了详细研究。这种酶通过影响其他蛋白的结构和磷酸化，调节很多与细胞周期有关的重要蛋白，其信号传导的失调对多种癌症以及阿尔茨海默病的发展产生影响。此次研究中，这支团队发现，Pin1在胰腺导管腺癌患者的癌细胞和癌症相关成纤维细胞中都有过量表达，并且Pin1高表达与患者的不良生存率相关。因此，研究人员探索了靶向抑制Pin1治疗胰腺癌的可能性。实验结果显示，在多种胰腺癌模型小鼠中，使用临床上已开发的Pin1抑制剂，与免疫疗法PD-1抑制剂、化疗药物吉西他滨（gemcitabine）协同作用，可以完全消除或持续缓解小鼠体内的肿瘤!
更多解读：
在引入两种致癌基因Kras和p53突变的胰腺癌小鼠中，如果仅用吉西他滨和PD-1抑制剂治疗，效果甚微，大部分小鼠在3个月内死亡；然而，加入Pin1抑制剂的治疗显著提高了生存率，70%的小鼠在治疗后至少存活6个月，并且体内的肿瘤消失了。
对于Pin1抑制剂为何能显著增强免疫化疗的效果，研究小组也对背后的机制进行了分析。他们发现，靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路，并且通过作用于癌症相关成纤维细胞，解除肿瘤微环境的免疫抑制性；此外，靶向Pin1还可以诱导癌细胞多表达PD-1配体PD-L1，以及细胞摄取吉西他滨的转运蛋白ENT1，让癌细胞更容易被PD-1抑制剂和吉西他滨彻底铲除。
我们期待这一潜在治疗策略可以在后续的临床试验中取得顺利结果，早日造福胰腺癌患者。
参考文献：
[1] Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.02002
PNAS | 可控Car-T肿瘤免疫治疗新方法——叶海峰课题组开发保健口服药白藜芦醇诱导的可控表达
2021年8月17日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰研究员团队在PNAS上发表了题为：“Engineering genetic devices for in vivo control of therapeutic T cell activity triggered by the dietary molecule resveratrol”的研究论文，经过六年半科研攻关，他们成功开发出了白藜芦醇调控转基因表达的调控系统，并利用该调控系统调控T细胞以提高肿瘤免疫治疗的安全性。
CAR-T (Chimeric antigen receptor T cell)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，该疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有显著的疗效，是近年来最有前景的肿瘤免疫治疗方式之一。在临床治疗中，虽然该类CAR-T细胞回输至体内后可快速识别并杀伤肿瘤细胞，但T细胞快速且剧烈的响应过程会引发大量细胞因子的释放，会导致细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征等致命副作用。因此，如何在体内调控CAR-T细胞这一“活体药物”成为了当前肿瘤免疫治疗的重点和难点。以此临床问题为导向，叶海峰团队构建了一种保健口服药白藜芦醇调控转基因表达的转录调控系统（ON/OFF），并将其用于可控的肿瘤免疫治疗，旨在实现CAR-T疗法的可控性。
白藜芦醇(Resveratrol, RES)是一种有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物，在葡萄、花生、虎杖等植物中普遍存在，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。因此，白藜芦醇受到了市场的广泛关注，已被广泛用于保健品、化妆品、饮料、食品等领域。鉴于白藜芦醇的安全性和有益性，研究团队设计构建了由白藜芦醇调控的转基因表达系统，通过白藜芦醇调控T细胞中CAR 的表达（ON）与抑制（OFF），从而实现可控的CAR-T细胞免疫治疗（见图1）。
1.白藜芦醇调控转基因表达系统的构建
研究人员首先将来自于一种恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）中响应白藜芦醇的转录阻遏蛋白TtgR、TtgR特异识别的操纵子DNA序列OTtgR和转录抑制子（KRAB）/激活子（VPR）等生物功能元器件进行理性设计、组装和重编程，分别构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统（RESrep device）和诱导系统（RESind device）。团队通过对白藜芦醇调控系统中元件的优化，最终分别获得了灵敏度高、诱导倍数高的基因表达抑制系统和诱导系统，在哺乳动物细胞及小鼠体内均证实了优异的基因表达调控效果。
2.白藜芦醇抑制CAR表达控制系统（RESrep-CAR）在体内、外对肿瘤细胞的杀伤
研究人员分别将白藜芦醇抑制系统和诱导系统安装至人的原代T细胞中，用于调控CAR受体的表达，从而实现通过白藜芦醇的剂量和给药时间调控CAR-T细胞对肿瘤细胞的响应程度
首先，研究人员设计通过白藜芦醇抑制转基因表达系统调控CAR受体的表达（RESrep-CAR），使白藜芦醇调控的抑制型CAR-T细胞在白藜芦醇不存在的情况下可以持续性表达CAR并杀伤肿瘤细胞，而当加入白藜芦醇时，则抑制CAR受体的表达，关闭CAR-T细胞的功能。通过优化，研究人员在T细胞中实现了可逆调控CAR的表达、细胞因子释放及肿瘤细胞杀伤。
将工程化的RESrep-CAR T细胞移植至人白血病小鼠模型（免疫缺陷型鼠NCG）体内，可通过调节白藜芦醇给药剂量来可控抑制细胞因子释放及肿瘤杀伤。
3.白藜芦醇诱导CAR表达控制系统（RESind-CAR）在体内、外对肿瘤细胞的杀伤
接下来，团队通过白藜芦醇诱导基因表达系统调控CAR受体的表达（RESind-CAR），实现了通过白藜芦醇剂量调控CAR受体表达及CAR依赖的T细胞功能激活。体外及体内白血病肿瘤模型鼠的实验结果也展示了RESind-CAR对CAR-T细胞激活的优异调控效果。在白血病小鼠模型中，通过口服或者腹腔注射白藜芦醇都可以精准调控RESind-CAR T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而延长了小鼠的生存时间。
综上，该研究成功构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统（RESrep）和诱导系统（RESind），为合成生物学的研究增添了一个有力的基因控制工具。同时研究人员实现了通过白藜芦醇调控CAR-T细胞的功能，提高了CAR-T细胞的可控性，可避免由于持续激活引起的细胞因子风暴等毒副作用，提供了一种安全可控的CAR-T细胞肿瘤免疫治疗新方法。更重要的是，白藜芦醇具有极高的保健和药用价值，被视为一种特别适合临床应用的触发分子开关。该研究所构建的白藜芦醇调控基因表达系统同时可用于精准调控任意基因编码的治疗性蛋白（酶、抗体、激素等），可用于其它精准可控的药物递送，为未来基于基因和细胞治疗的精准医学提供一种安全、精准可控的新工具。
华东师范大学生命科学学院2016级博士生杨林凤（已毕业）为论文的第一作者，叶海峰研究员为论文的通讯作者。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/118/34/e2106612118
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STTT丨南开大学史毅团队发现了乳腺癌的潜在治疗靶标
2021年8月16日，南开大学史毅团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Glucose-sensitive acetylation of Seryl tRNA synthetase regulates lipid synthesis in breast cancer”的研究论文，该研究报道了丝氨酰 tRNA 合成酶 (SerRS)，一种蛋白质生物合成的关键酶，可以以葡萄糖依赖性方式转移到细胞核中，以抑制参与脂质从头生物合成的关键基因。因此，该研究确定了葡萄糖诱导的脂质生物合成中的 SerRS 介导的抑制途径，该途径在乳腺癌中失调。
更多解读：
高度活化的脂质生物合成，特别是从头脂肪酸 (FA) 生物合成，已在多种类型的肿瘤中得到证实。癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺的摄取增加为柠檬酸的产生提供碳源， ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 将其转化为乙酰辅酶 A，然后由乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACAC，也称为 ACC) 羧化为丙二酰辅酶 A，这是将乙酰辅酶 A 用于 FA 生物合成的限速步骤。然后 7 个丙二酰辅酶 A 分子被脂肪酸合酶 (FASN) 浓缩以生成棕榈酸酯 (FA 16:0)，其可以进一步延长或去饱和以形成其他 FA 种类。
乙酰辅酶 A 也是胆固醇和类固醇激素合成的组成部分，其中它被乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶 2 (ACAT2) 转化为乙酰乙酰辅酶 A 池，用于生成胆固醇和类固醇。在该途径中，甲羟戊酸产生是由 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1（HMGCS1）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）催化的关键步骤，这也是胆固醇从头合成的关键调控步骤。代谢应激的癌细胞还可以利用外源性乙酸盐通过酰基辅酶 A 合成酶短链家族成员 1 和 2（ACSS1 和 ACSS2）产生乙酰辅酶 A。参与从头合成 FA 和脂质代谢的关键基因的上调已被证实充分证明是癌细胞的代谢特征。
在乳腺癌的情况下，根据激素受体或生长因子受体的表达分类的不同乳腺癌亚型之间的脂质代谢特征不同。受体阳性乳腺癌显示参与脂质从头合成、FA 代谢和氧化的基因升高，而三阴性乳腺癌 (TNBC) 在外源性脂质摄取和储存中的基因表达也增加。在HER2 + 乳腺癌，高度激活的 HER2-PI3K-AKT-mTORC1 信号导致转录因子甾醇调节元件结合因子 1（SREBF1，也称为 SREBP1）激活关键脂肪生成因子的表达基因，包括 FASN、ACLY 和 ACACA（也称为 ACC1），并因此上调导致 HER2 + 乳腺癌侵袭性的从头脂质合成。致癌信号激活脂肪生成酶，如 ACLY 和 ACSS2 , 反过来可以通过产生乙酰辅酶 A 来改变整体组蛋白乙酰化水平来影响癌症表观基因组。
在这项研究中，报道了 SerRS 在调节脂质生物合成方面的新功能。SerRS 属于氨酰 tRNA 合成酶 (AARS) 家族，具有将丝氨酸连接到其同源 tRNA 以进行蛋白质生物合成的经典功能。在进化过程中，脊椎动物的 SerRS 获得了一个独特的羧基末端结构域（UNE-S 结构域），其中包含核定位信号，允许 10% 的 SerRS 蛋白存在于核中（~200 nM，接近 SerRS 和 DNA 相互作用的 Kd 值） ,它作为转录抑制因子与 c-Myc 竞争调节血管内皮生长因子 A (VEGFA) 转录和血管稳态。除了与 VEGFA 启动子结合外， SerRS 能够直接结合端粒 DNA 重复序列并与 POT1 相互作用以调节端粒长度和细胞衰老，表明 SerRS 在细胞核中具有广泛的功能。
该研究系统地探索了核 SerRS 的生物学意义，尤其是由于高表达而在乳腺癌中的意义：SerRS 与乳腺癌患者更好的临床结果相关，表明 SerRS 在抑制肿瘤进展方面具有超越蛋白质合成的新功能。通过使用染色质免疫沉淀，然后进行 DNA 深度测序 (ChIP-Seq) 和转录组分析，该研究鉴定了许多涉及从头脂质生物合成的 SerRS 调节基因。此外，该研究发现在 TNBC 细胞中，SerRS 的乙酰化和核转位不受葡萄糖的影响，并且细胞核中 SerRS 的强制过度表达显著降低了脂质合成，最终抑制了 TNBC 细胞的增殖和 TNBC 小鼠异种移植物的生长。因此，该研究发现了 SerRS 介导的调节葡萄糖驱动的脂质生物合成的途径及其在 TNBC 脂质代谢重组中的重要作用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00714-0
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Hepatology | 复旦大学何睿团队发现肝内胆管癌的潜在治疗新靶点
2021年8月13日，复旦大学何睿团队在Hepatology（IF=17.43） 在线发表题为“CAFs shape myeloid-derived suppressor cells to promote stemness of intrahepatic cholangiocarcinoma via 5-lipoxygenase”的研究论文，该研究揭示了CAF 可能促进 MDSC 的干细胞增强能力，从而为 ICC 攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议 5-LO/LTB4-BLT2 轴作为靶向癌症干细胞的有希望的 ICC 化学抗性治疗靶点。
肝内胆管癌 (ICC) 是胆管癌的亚型，是第二常见的肝癌，在过去的几十年中，其发病率在全球范围内不断增加，亚洲的患病率更高。ICC 通常无症状，具有高度侵袭性和化疗难治性，导致高死亡率。以 α-SMA+ 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 富集为特征的显著促纤维增生基质的存在是 ICC 的标志性组织学特征，这通常与排除 T 细胞浸润但大量骨髓细胞浸润有关。
癌症干性被广泛接受为肿瘤侵袭性背后的驱动力。越来越多的证据支持由肿瘤微环境 (TME) 提供的外在信号，特别是来自病理激活的基质细胞的各种分泌介质，对于塑造癌症干性至关重要。因此，阐明如何为癌症干细胞优化创建支持性微环境的机制可能有助于解释 ICC 的高侵袭性并确定新的治疗靶点。
据报道，癌细胞诱导局部成纤维细胞转化为 CAF，后者又会分泌各种细胞因子来促进癌症干性和肿瘤相关淋巴管生成。然而，作为 ICC 微环境的主要基质成分，CAF 是否可以塑造 TME 以促进 ICC 干性，在很大程度上尚不清楚。据报道，肿瘤浸润骨髓源性抑制细胞 (MDSC)中增加的花生四烯酸 (AA) 代谢通过下游 PEG2 影响其免疫抑制功能。值得注意的是，早期的研究表明，AA 代谢下游白三烯合成的关键酶 5-脂氧合酶 (5-LO) 介导中性粒细胞在鼠乳腺癌模型中促进高转移细胞肺定植的能力。然而，关于调节 TME 内 MDSCs 干性促进功能的因素知之甚少。
该研究RNA 测序分析显示，与来自 ICC 患者的血液 MDSC 相比，癌症 MDSC 中丰富的代谢途径但减少了炎症途径。 ICC 患者来源的 CAF 的共注射促进了原位 ICC 模型中的癌症干性，该模型因 MDSC 耗竭而减弱。来自 CAF 培养的 MDSC 的条件培养基 (CM) 显著促进了 ICC 细胞中的肿瘤球形成效率和干性标记基因表达。 CAF-CM 刺激增加了 MDSCs 中 5-LO 的表达和活性，而 5-LO 抑制剂在体外和体内损害了 MDSCs 的干细胞增强能力。此外，主要由 CAF 表达的 IL-6 和 IL-33 介导了 MDSC 中过度活化的 5-LO 代谢。该研究将 LTB4-BLT2 轴确定为 5-LO 促进癌症干性的关键下游代谢物信号传导。最后，BLT2 阻断增强了 ICC 患者衍生异种移植 (PDX) 模型的化疗功效。
总之，该研究揭示了CAF 可能促进 MDSC 的干细胞增强能力，从而为 ICC 攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议 5-LO/LTB4-BLT2 轴作为靶向癌症干细胞的有希望的 ICC 化学抗性治疗靶点。
原文链接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32099
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Cancer Cell | 吴一龙等团队发现非小细胞肺癌的新的治疗方法
2021年8月12日，广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙团队在Cancer Cell 在线发表题为“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”的研究论文，这项 3 期研究调查了厄洛替尼加贝伐珠单抗方案在未经治疗的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。该研究表明贝伐珠单抗加厄洛替尼可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，包括基线时有脑转移的患者。
大多数原发性肺癌是非小细胞肺癌 (NSCLC)，大多数患者在诊断时就出现晚期或转移性疾病。表皮生长因子受体 (EGFR) 突变发生在欧洲国家患者中高达 15%、北美国家患者中约 22% 以及亚洲患者中高达 50%，90% 的 EGFR 突变涉及外显子 19内的缺失 (ex19del) 或外显子 21 中的亮氨酸到精氨酸取代 (ex21 L858R)。这些在晚期 NSCLC 中激活 EGFR 突变赋予小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感性。
EGFR TKI，如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），已成为 EGFR 突变患者的标准护理。然而，大多数接受这些药物治疗的患者会产生治疗耐药性，从而导致疾病进展。此外，这些方案获得的益处可能因突变类型而异，与 ex21 L858R 突变患者相比，ex19del 患者的获益增加。因此，有必要了解特定突变如何影响缓解或促进肿瘤控制。与 TKI 和其他信号抑制剂联合治疗是克服获得性耐药和提高无进展生存 (PFS) 的一种策略。
贝伐单抗（Bevacizumab）是一种重组抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体，靶向 VEGF 信号通路以抑制血管生成和抑制肿瘤生长。通过使用这种治疗组合协同抑制对肿瘤生长至关重要的两种不同途径，贝伐单抗和 EGFR TKI（例如厄洛替尼）在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中同时给药，可能会带来额外的临床益处。多项研究调查了贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌的疗效。
在贝伐单抗和厄洛替尼的 2 期单臂研究 (SAKK 19/05) 中，在疾病进展时进行铂类化疗，报告了可接受的毒性特征。然而，在厄洛替尼联合贝伐单抗与化疗联合贝伐单抗的 2 期 TASK 研究中，未观察到联合治疗作为 NSCLC 患者的一线治疗的 PFS 获益。值得注意的是，这项研究是在未选择 EGFR 的患者中进行的，因为 EGFR 激活突变在 NSCLC 中的临床相关性尚未阐明。类似地，在 BeTa 肺 3 期研究中，在未按 EGFR 突变状态分层的 NSCLC 患者中，将贝伐单抗和厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗进行了比较。尽管各组之间的总生存期没有显著差异，但亚组分析表明，EGFR 突变阳性 NSCLC 患者对联合治疗的反应比 EGFR 突变阴性患者更好。
随后在具有常见 EGFR 突变的未经治疗的 NSCLC 患者中进行了一项 2 期研究 (JO25567)，这些患者随机接受厄洛替尼加贝伐单抗或厄洛替尼单药治疗。与厄洛替尼单药治疗组相比，厄洛替尼联合贝伐单抗组的中位 PFS显著改善。鉴于 JO25567 不足以评估总生存期 (OS)，这些结果在日本患者的 NEJ026 3 期研究中得到证实。作为使用 EGFR TKI 和 VEGF 抑制剂联合治疗获益的进一步证据，RELAY 研究表明，厄洛替尼联合雷莫芦单抗（一种靶向 VEGF 受体 2 的单克隆抗体）与安慰剂联合厄洛替尼相比，在NSCLC未经治疗的EGFR突变患者中显著改善了 的 PFS。
最近一项随机试验的荟萃分析比较厄洛替尼联合 VEGF 抑制剂与单用厄洛替尼治疗未治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，报告称与单独使用厄洛替尼相比，VEGF 抑制剂联合厄洛替尼治疗可显著改善 PFS 和中位反应持续时间。然而，需要成熟的 OS 数据来确认这种治疗组合的益处。在此背景下，该研究在中国患者中进行了当前的 3 期研究，以确定 VEGF 和 EGFR 双重抑制在未经治疗的转移性 EGFR 突变 NSCLC 中的有效性和安全性。
总共有 311 名患者接受了贝伐单抗加厄洛替尼 (n = 157) 或仅厄洛替尼 (n = 154)。贝伐单抗加厄洛替尼的无进展生存期 (PFS) 为 17.9 个月（95% 置信区间 [CI]，15.2-19.9），仅厄洛替尼的无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 [HR] = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008）。 ≥3 级治疗相关不良事件分别发生在 86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。总之，贝伐珠单抗加厄洛替尼可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，包括基线时有脑转移的患者。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00382-206
Vaccines | CD47 ADC治疗三阴乳腺癌
2021年8月10日，Vaccines期刊发表了阿拉巴马大学伯明翰分校Liu Xiaoguang课题组发表的文章，CD47靶向ADC或可作为三阴乳腺癌的一种理想疗法。
研究者发现，CD47在正常乳腺细胞（MCF-10、184B5）中不表达或低表达，在多种三阴乳腺癌细胞系中则呈高表达状态，因而可以作为理想的ADC药物靶点。
三阴乳腺癌细胞系上的CD47可以可以有效介导抗体内吞，表明CD47作为ADC靶点的可行性。
CD47抗体特异性分布到三阴乳腺癌模型的肿瘤组织中，脑、脾脏、肾脏、肺、心脏、肝脏则无分布。
小鼠三阴乳腺癌模型，CD47 ADC表现出比CD47单抗更强的抗肿瘤活性。
选用的CD47抗体没有血液毒性。
总结
CD47靶点竞争非常激烈，CD47抗体、SIRPα-Fc融合蛋白、SIRPα融合蛋白等均有众多药企布局。近来，ADC也渐有布局。ALX oncolgoy开发了SIRPα抗体偶联TLR9激动剂。本文中Liu Xiaoguang课题组则探索了CD47 ADC治疗三阴乳腺癌的前景。CD47也进入到单抗、融合蛋白、双抗、ADC、联合治疗等多种药物形式同台竞争的全新阶段。
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Nat Immunol | CD47 ADC治疗张煊等揭示先天免疫中性粒细胞在系统性红斑狼疮发病机制中起关键作用
2021年8月12日，中国医学科学院北京协和医学院临床免疫中心/北京医院张烜教授率领课题组与哈佛大学医学院合作者（共同一作为博士生李鹏冲、李可天、姜梦迪）在Nature Immunology杂志上发表文章 Glutathione peroxidase 4 regulated neutrophil ferroptosis induces systemic autoimmunity ，以涵盖亚洲人种、高加索人种和美洲非裔人种的狼疮队列为研究对象，借助体内体外实验、敲除基因模型和转录组学等的手段，首次提出并发现中性粒细胞铁死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的关键作用，并对SLE患者中诱导中性粒细胞特殊形式死亡的调控机制进行了深入解析。同时通过单纯干预中性粒细胞铁死亡建立了典型SLE动物模型。本研究的深远意义在于颠覆了以往传统观念认为SLE主要是由于适应性免疫异常所致，证实固有免疫细胞异常在系统性自身免疫中具有关键性作用。因此，它必会激发学界对固有和适应性免疫系统在维持免疫稳态方面相互作用的讨论，以及这种相互作用的特定扰动如何导致自身免疫发生。同时本研究也为治疗SLE开辟了新的靶点方向。
血清因素降低SLE中性粒细胞活性
SLE患者表现出明显低于健康人和其他免疫病的中性粒细胞计数，同时细胞活率也明显降低，以上现象在治疗后明显缓解。研究团队推测该现象与血清有关，并检测了SLE患者的血清炎症因子谱，发现SLE中特异升高的一型干扰素可以明显诱导中性粒细胞死亡，阻断一型干扰素可以缓解SLE血清诱导的细胞死亡。自身抗体的产生是狼疮的重要特征，研究团队同时发现狼疮患者IgG中dsDNA抗体的占比与中性粒细胞计数明显负相关，并且分离出的SLE IgG明显促进了中性粒细胞死亡，而不含IgG的SLE血清诱导中性粒细胞死亡的能力下降。
SLE中性粒细胞呈现铁死亡的特点
为了研究中性粒细胞具体的死亡形式，研究团队通过电镜观察SLE中性粒细胞的形态，发现其线粒体呈现铁死亡的特点，进一步的验证也表明，SLE中性粒细胞过氧化脂质（lipid-ROS）含量明显高于健康对照组，抗铁死亡药物可以阻断SLE血清诱导中性粒细胞死亡的作用。同时，一型干扰素和SLE IgG可以明显诱导中性粒细胞铁死亡。值得注意的是，研究团队发现中性粒细胞胞外捕获网的发生过程（NETosis），并不是狼疮中性粒细胞的主要死亡形式。
抑制铁死亡可以减缓狼疮小鼠的病情进展
给予铁死亡抑制剂Liproxstatin-1能够明显缓解MRL.lpr小鼠的狼疮进展，具体指标包括蛋白尿、anti-dsDNA、炎症因子水平的降低，脾脏、淋巴结的缩小以及补体C3的恢复。
自身抗体和干扰素降低中性粒细胞GPX4的表达
研究团队通过中性粒细胞的转录组测序，发现23个铁死亡相关基因在狼疮患者中表达异常，其中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）明显降低，且降低程度与狼疮疾病活动度相关，治疗后恢复。研究团队发现SLE血清可以降低GPX4的表达，阻断一型干扰素或SLE IgG可以缓解GPX4的降低，并且这一现象表现出中性粒细胞特异性。
特异性中性粒细胞GPX4单倍体不足小鼠自发出现狼疮表型
接下来，研究团队构建了中性粒细胞GPX4敲低的小鼠动物模型，发现该模型自发出现狼疮表型，包括皮损，肾脏免疫复合物沉积，anti-dsDNA和炎症因子增加，该小鼠在12月大小时表现出明显的脾脏和淋巴结肿大，较好模拟了人的狼疮表型。
CaMKIV-CREM-GPX4通路
为了研究清楚狼疮患者中性粒细胞GPX4降低进而发生铁死亡的具体机制，研究者用染色质免疫共沉淀和DNA-pulldown的方法，发现患者中性粒细胞GPX4的启动子区异常结合了CREM抑制型的转录因子，SLE血清，或者一型干扰素和SLE IgG，可以通过激活CaMKIV分子，使得CREM结合在GPX4的启动子区从而抑制GPX4的转录。在Crem-/-和Camk4-/-的狼疮动物模型中，GPX4的下降也得到明显缓解。
总之，该研究的主要新发现是：1. 活动性SLE 患者的中性粒细胞存在明显自发性铁死亡，经过有效治疗后细胞铁死亡恢复到正常水平。2.血清自身反应性 IgG和 I 型干扰素能够诱导中性粒细胞铁死亡。3. 铁死亡抑制剂能够显著减轻狼疮小鼠疾病进展。4.小鼠髓系特异性单倍体敲除铁死亡负调节蛋白GPX4，可诱导出典型狼疮样表型。5. 血清自身反应性 IgG和 I 型干扰素通过 CaMKIV/CREM 通路，抑制SLE 患者中性粒细胞的 GPX4 表达，导致细胞内脂质活性氧物质蓄积和中性粒细胞铁死亡。
张烜教授指出:“过去的研究主要强调适应性免疫在诱发系统性自身免疫性疾病中的作用，而我们的研究在某种程度颠覆了传统概念，单纯固有免疫系统细胞的异常即可导致系统性自身免疫的发生。具体而言，即中性粒细胞GPX4 缺陷导致铁死亡后可出现典型SLE表型。既往铁死亡在自身免疫性疾病中的作用没有报道，我们的研究表明它不仅是狼疮患者白细胞减少的重要原因，而且能够诱导发生级联病理反应进而促进 SLE发生发展。”
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00993-308
Blood | 郭力等人揭示血小板在重症感染中对T细胞的调控
2021年8月5日，犹他大学Matthew T. Rondina团队（第一作者为郭力博士）在Blood杂志上发表了封面文章 Platelet MHC class I mediates CD8+ T-cell suppression during sepsis ，首次发现血小板MHC I受体可以直接作用于抗原特异性CD8+T细胞，介导CD8+T细胞数目减低功能障碍以及小鼠死亡率增高，提示血小板在重症感染中的重要免疫作用【1】。正如Seifert和Greinacher教授在本期评论文章中所言，血小板在细菌引起的重症感染及疟疾、病毒感染中，均表现出重要且截然不同的特性，比如目前研究所揭示的对于CD8+ T细胞的抑制作用，以及在疟疾性脑病中表现出的对CD8+T细胞的激活，更加引人深思【2】。
更多解读：
郭力博士等人的研究中首先揭示了血小板对于外来性抗原的识别和清除能力 。虽然之前已有研究表明血小板可以内吞外源性抗原，且表达蛋白酶体相关蛋白，血小板能否内吞并水解外源性抗原尚有待确认【3】。此项研究首次证实，人及小鼠的血小板都可以大量内吞并水解外源性抗原，类似单核吞噬细胞或树突状细胞的吞噬功能 。进一步的研究发现， 蛋白水解后的抗原蛋白片段（肽段）可以通过血小板MHC I交叉递呈到细胞表面 。作为CD8+T细胞TCR识别的受体，MHC I受体抗原交叉递呈是机体对CD8+T细胞调节的重要调控机制，一般认为主要由树突状细胞实现该功能。而对血小板的这项研究，也再次表明血小板有类似树突状细胞的免疫功能。健康人血液中血小板数目是树突状细胞数目的一万倍左右，血小板与CD8+T细胞的相互作用几率也比树突状细胞高得多。因此，血小板很可能是长期被忽略的血液中CD8+T细胞调控的重要因素。
这项研究中，作者进一步证实MHC I在重症感染患者的血小板中表达显著升高。在肠道感染引发的重症感染小鼠模型中（CLP小鼠模型），血小板MHC I表达升高与外源性抗原通过MHC I递呈增加高度相关，且血小板与抗原特异性CD8+T细胞直接作用增加，提示在重症感染中血小板通过MHC I表达升高，增加抗原递呈，促进与CD8+T 细胞相互作用，并通过体外实验观测到血小板与CD8+T细胞相互作用在重症感染中显著上调。通过使用组织特异性基因敲除小鼠（血小板特异性MHC I缺陷小鼠），作者进一步通过体内实验证实了重症感染中野生型小鼠CD8+T细胞在血液、脾脏、腹腔淋巴结都显著降低，而血小板特异性MHC I敲除小鼠CD8+T细受到保护，证实在重症感染中小鼠体内血小板MHC I对CD8+T细胞发挥了重要的调控作用。进一步测量抗原特异性CD8+T细胞的实验中，先对小鼠进行了OVA免疫，继而是给予CLP诱导的重症感染，然后测量了淋巴结内CD8+T细胞的数目，可以看到野生型小鼠体内OVA特异性CD8+T细胞数目显著低于血小板MHC I缺陷小鼠，证实血小板对抗原特异性CD8+T细胞的调控中，MHC I起到至关重要的作用，也是该研究最大的亮点。
虽然过去十几年的研究中已经证实了血小板的多种免疫功能，研究大多关注血小板与固有免疫反应之间的相互关系，比如血小板在NETs形成中的作用、血小板对单核细胞的调控。在血小板与T细胞的研究中，Rachidi等人2017年就曾发现血小板是体内细胞因子TGF-beta的主要来源，对抗肿瘤T细胞的作用起到重要的作用，但并未进一步研究血小板作为抗原递呈细胞的功能【4】。郭力博士等人近期的研究进一步揭示了血小板与CD8+T细胞通过MHC I直接相互作用的机制，为临床上CD8+T细胞免疫抑制提供了更深一层的理论解释，也同时为未来对CD8+T细胞的调控提供了新的方案。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2020008958
参考文献：
1. Guo L, Shen S, Rowley JW, et al. Platelet MHC Class I Mediates CD8+ T Cell Suppression During Sepsis. Blood. 2021.
2. Seifert U, Greinacher A. Platelets modulate T-cell activity. Blood. 2021;138(5):358-360.
3. Grundler Groterhorst K, Mannell H, Pircher J, Kraemer BF. Platelet Proteasome Activity and Metabolism Is Upregulated during Bacterial Sepsis. Int J Mol Sci. 2019;20(23).
4. Rachidi S, Metelli A, Riesenberg B, et al. Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis. Sci Immunol. 2017;2(11).09
Mol Cell | 匡铭/林水宾团队合作揭示tRNA m⁷G修饰调控翻译促进肝内胆管细胞癌进展的新机制
2021年8月4日，来自中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭教授团队与转化医学中心林水宾教授团队合作在Molecular Cell杂志在线发表了题为 N7-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression 的研究论文并入选当期封面文章。该研究基于林水宾教授团队开发的tRNA修饰测序新技术（Nature Protocols 2019），突破了tRNA m7G测序研究的技术瓶颈，成功在肿瘤中证实了tRNA m7G修饰调控肿瘤进展的新功能，并首次揭示了此前未见报道的tRNA m7G修饰与肿瘤发生发展的分子关联，为肿瘤mRNA翻译异常提供一种全新的机制解释，进而为ICC靶向治疗提供了除基因突变和基因转录异常层面之外的新思路和新靶点，对晚期ICC的药物开发和精准干预具有重要参考意义。
更多解读：
该研究首先在TCGA数据库中对22种常见的tRNA修饰酶表达进行分析，发现tRNA m7G修饰的修饰酶METTL1表达在ICC中显著上调，且在22种肿瘤类型中，ICC是高表达METTL1最为显著的肿瘤。进一步结合中山一院肝癌标本库数据，发现METTL1的表达与ICC患者的预后密切相关。研究人员随后在体内外功能试验中证实，METTL1介导的tRNA m7G修饰具有调控ICC细胞增殖、侵袭、转移及凋亡等多种功能作用。
为了阐明tRNA m7G修饰如何调控ICC细胞功能，研究人员首先通过tRNA 还原和剪切测序技术（TRAC-seq），发现ICC中共有22种tRNA含有m7G修饰，随着METTL1敲除后m7G修饰丰度减少，对应tRNA以及细胞整体翻译的水平都明显下降，进一步利用核糖体测序（Ribo-seq），研究团队发现敲除METTL1后，更多的核糖体停滞于由m7G tRNA解码的密码子处，从而导致了基因翻译的紊乱，表明METTL1介导的tRNA m7G修饰具有调控tRNA水平和细胞翻译的功能。为了进一步明确tRNA m7G修饰调控的下游具体分子，研究人员对有无敲除METTL1的ICC细胞进行了核糖体新生肽链复合物测序（RNC-seq），对比分析发现，METTL1敲除后翻译效率下调的基因群主要富集于细胞周期和EGFR相关信号模块，通过密码子频率分析发现，相较于翻译效率上调或不变的基因，翻译下调基因含有更高的需要m7G tRNA解码的密码子频率。因此，ICC细胞可以通过这种m7G tRNA解码的密码子频率偏倚机制，选择性调控了包括EGFR信号、细胞周期在内的多种相关癌基因的翻译，进而促进ICC的进展。
综上所述，该研究首次报道了tRNA m7G修饰在肿瘤中的关键调控作用，并阐明了tRNA m7G修饰选择性调控癌基因翻译的分子机制，为靶向干预肿瘤异常翻译抑制ICC进展奠定了坚实的理论基础。
中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心博士后戴子浩为本文第一作者。匡铭教授和林水宾教授为论文共同通讯作者。该研究入选Mol Cell当期封面文章。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521005554
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Nat Biomed Eng丨CAR-T 攻克实体瘤又出新招！超声「遥控」细胞靶向治疗癌症，有望突破安全瓶颈
2021 年 8 月 12 日，来自加州大学圣地亚哥分校的 Shu Chien 团队和王英晓团队在 Nature Biomedical Engineering 在线发表了题为 Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound 的文章。该研究开发了一类可诱导的 CAR-T 细胞，这些细胞可以在没有任何外源性辅因子的情况下由 FUS 直接控制。FUS 刺激可以在特定的时间和部位激活 CAR-T 细胞，从而在体内抑制肿瘤生长。该疗法的安全性高于现行的 CAR-T 疗法。
热诱导 T 细胞中的 CD19CAR 表达
研究团队首先构建了一个包含热休克蛋白（Hsp）启动子的 eGFP 报告载体，这种载体在热诱导（43℃）下持续稳定表达 eGFP。为了将短暂的热刺激转化为持续的基因激活和细胞功能以发挥治疗作用，研究团队将 Cre–lox 基因开关整合到热诱导系统中，以在加热条件下表达针对 CD19 阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CD19CAR）。
接下来他们研究了热诱导表达的 CD19CAR 在细胞中的功能。将热诱导工程化 Jurkat 细胞（即热诱导的 CD19CAR-T 细胞）与表达 CD19 的 Nalm-6 肿瘤细胞共培养 24 小时，他们发现加热诱导了 T 细胞的早期活化。细胞毒性试验显示热诱导 T 细胞的肿瘤细胞毒性随着 E : T（effector-to-target）比率的增加而增加，证实了热诱导的 CAR-T 细胞获得了杀伤癌细胞的能力。
磁共振引导的聚焦超声波诱导基因激活
MRI 引导的 FUS 能够在局部区域范围内传递热能，研究团队将 FUS 系统与 7T 磁共振技术结合，用慢病毒双荧光素酶报告基因转染 Nalm-6 细胞，并将细胞嵌入一定深度的模具中。通过调整超声波焦距，将超声波聚焦在嵌入的细胞上。三次 5 分钟的 FUS 刺激脉冲可显著诱导基因表达，诱导水平与使用具有相同加热模式的热循环器的阳性对照相当，表明该方法可以高效地声学控制工程细胞中的基因激活。
接着，他们使用 MRI 引导的 FUS 控制体内的局部温度，并在小鼠体内使用 Nalm-6 细胞和双荧光素酶报告基因判断 FUS 诱导的基因激活。结果显示，仅用两次 5 分钟 FUS 刺激即可在注射细胞中观察到显著的基因诱导表达。
聚焦超声波诱导 CAR-T 细胞在体内的肿瘤细胞毒性
为了在体内测试 FUS 诱导型 CAR T（FUS-CAR-T）细胞的肿瘤细胞毒性，研究团队将工程化 CD19CAR-T 细胞注射进患前列腺癌或淋巴癌小鼠皮下的两侧肿瘤位置，然后在 43°C 条件下对左侧肿瘤进行 FUS 刺激。
结果表明，与右侧肿瘤相比，左侧肿瘤的生长明显受到抑制；同时，FUS 治疗的肿瘤中 CAR mRNA 表达显著升高，证明了 FUS 诱导了 CAR-T 细胞的产生和 CAR-T 细胞在体内的肿瘤细胞毒性。
FUS-CAR-T 细胞治疗的安全性
研究团队采用上述双侧肿瘤模型，局部注射相同数量的标准 CD19CAR-T 或 FUS 诱导型 CD19CAR-T 细胞治疗近端肿瘤，远端肿瘤用于模拟表达靶抗原的正常组织。标准 CAR-T 细胞消除了近端肿瘤，但同时还攻击了模拟正常组织的远端肿瘤。而 FUS-CAR-T 细胞显著抑制近端肿瘤的生长，但对远端肿瘤没有影响。
标准 CAR-T 细胞对近端和远端肿瘤的细胞毒性分别为 100% 和 99.8%；FUS-CAR-T 细胞对近端肿瘤的有效性为 95.7%，而对远端肿瘤的有效性仅为 9.8%。这些结果表明，FUS-CAR-T 细胞治疗更安全，与标准的 CAR-T 细胞治疗相比，靶向肿瘤外的细胞毒性显著降低。
开发一种临床相容性和可逆性的 FUS-CAR-T 细胞
为了在该技术中尽量减少使用外源性成分以获得更高的临床相容性，研究团队进一步设计了一种 FUS-CAR-T 细胞，其中 CAR 表达由 Hsp（Hsp-CAR）直接驱动，没有 Cre–lox 开关。
在第一轮热诱导（43°C, 15 分钟）后 6 小时，43.9% 的 Hsp-CAR-T 细胞表达 CAR，在 12 小时的时候下降到 10.5%，并在 24 小时后恢复到与未处理对照组相当的基础水平。当进行第二轮热诱导时，平均 44.2% 的细胞表达 CAR 表达，随后出现相同的降解动力学，表明 Hsp-CAR 系统的可逆性质。
双侧肿瘤模型治疗实验显示，与远端肿瘤相比，近端肿瘤的生长被显著抑制，表明可逆性 FUS-CAR-T 细胞具有足够的杀伤肿瘤的疗效和较小的副作用。这些结果证明了 Hsp 驱动的 FUS-CAR-T 细胞的可逆性、有效性和安全性，并且最大限度地减少了未经临床试验的外源性成分的使用。
总的来说，这项工作介绍了一种新的癌症免疫疗法--将超声波与经过特殊设计的 CAR-T 细胞相结合，以杀伤恶性肿瘤，同时减少对正常组织的伤害。
这项工作解决了癌症免疫治疗领域的一个长期问题：如何使 CAR-T 细胞疗法安全有效地治疗实体瘤。声遗传学控制将有助于设计更安全的细胞疗法。
参考文献：
[1] Nat Biomed Eng. 2021 Aug 12. doi: 10.1038/s41551-021-00779-w.
[2] Sci Adv. 2020 Feb 19;6(8):eaay9209. doi: 10.1126/sciadv.aay9209.其他最新文章推荐
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集