随着干细胞、基因编辑等技术的迅猛发展，红细胞治疗技术渐渐进入人们的视野。与其它细胞治疗相比，红细胞具有天然的生物相容性、高通量的负载、低免疫原性、完全的生物可降解性、循环周期长（120 天）以及无核不癌变等众多优点。而且临床上输血历史超过了 100 年，操作经验丰富，安全性较高。红细胞除了运输氧气之外还与免疫系统有非常密切的相互作用，配合着递送合适的药物可系统性地影响先天性与适应性免疫系统。这一天然属性使得红细胞成为理想的药物递送载体，为医学研究和治疗提供了广阔的应用前景。

红细胞作为药物递送载体已有 40 多年的历史，目前全球红细胞疗法技术平台已历经三代。第一代红细胞改造技术（Encapsulation，包封负载技术）以 EryDel、Erytech、SQZ 等公司为代表，该技术利用成体红细胞通过渗透压或微流控收缩的物理挤压的方式暂时破坏细胞膜，待药物扩散到细胞质中再将细胞膜重新密封。但是这种改造方式对红细胞膜结构的完整性以及生理功能有很大损伤，导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的体内循环时间，如 Erytech 开发的临床三期药物 Eryaspase（红细胞内包封 L-天冬酰胺酶）在体内的终末半衰期不到 21 天^[1]。第二代红细胞改造技术（Genetically engineering，基因改造技术）以 Rubius 公司为代表，主要是通过诱导造血或多能干细胞分化得到成熟红细胞，在分化过程中将目的蛋白基因通过慢病毒载体导入并表达。这种工程化方式非常耗时（长达 20 多天）且昂贵，导致整体产能非常受限。另外干细胞分化所得的红细胞药物，与天然红细胞仍有区别，导致其体内的药代动力学特性不佳，限制了其临床使用，如 Rubius 公司开发的 RTX-240主要用于治疗晚期实体瘤，在临床试验中尽管安全性数据良好，但有效性结果差强人意^[2]。

红细胞技术虽然具有很高的应用潜力，但目前的技术平台的限制却阻碍了它发挥真正的临床价值。我们需要寻找一种新的平台来解决这些限制，提高红细胞技术的效能和多样性，并确保其良好的耐受性，使得红细胞技术才能真正地服务于医学领域，发挥它应有的价值。西湖生物医药目前已率先成功开发第三代工程化红细胞技术平台（REDx，Cell-drug conjugates），即成体红细胞直接负载药物的平台，在细胞产品制备及工艺优化方面取得了突破性进展，红细胞取材更方便且易工程化，整个改造过程仅需几个小时，且对红细胞的生理损伤很小，几乎不影响红细胞的体内药代动力学特性，可充分发挥红细胞在体内的高效递送以及与免疫系统相互作用的优势。目前西湖生物已拥有该技术平台的自主知识产权。新一代红细胞治疗产品将拥有更高的效能和多样性，同时保持极佳的耐受性。这意味着，我们将能够更好地利用红细胞技术的潜力，让它在医疗事业中发挥更大的作用。目前西湖生物医药利用 REDx 技术平台已开拓了针对癌症、免疫与代谢等重大疾病的多个 First-in-Class 细胞药物研发管线，拥有自主研发知识产权 30 余项。

以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade，ICB）在肿瘤治疗领域取得了巨大进展，但是 PD-1/PD-L1 ICB 疗法的耐药性仍是一个临床难题，大部分患者的疗效因此受到限制，其中一个主要原因是肿瘤引起的系统性免疫抑制。众所周知，免疫治疗的有效性依赖于肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中 CD8+ T 细胞的有效激活，但由于肿瘤抗原的持续刺激，肿瘤中的 CD8+ T 细胞最终进入终末耗竭的命运，无法再被药物活化逆转^[3]。此外，髓系细胞也会被肿瘤「教育并利用」，源源不断地进入肿瘤组织，帮助肿瘤负向调控免疫微环境^[4]。所以，寻找体内新的可被利用的效应 T 细胞就尤为重要，我们将视野转到了外周免疫。最近的研究表明，外周免疫系统的激活对于免疫疗法的成功至关重要^[5]。

随着红细胞治疗的兴起，研究者对克服肿瘤免疫耐药有了新的思路。红细胞治疗药物能够高效分布于人体最大的淋巴器官——脾脏，并与脾脏中的免疫细胞有紧密的相互作用。在肿瘤进展过程中，脾脏也是个特殊的存在，除了是肿瘤反应性 T 细胞的「军火库」，同时也储备着大量免疫抑制细胞源源不断地支持肿瘤进展。通过搭载合适的药物，工程化红细胞能够有效地激活脾脏中的免疫反应，释放新鲜的肿瘤特异性 T 细胞并促进其浸润到肿瘤内发挥杀伤作用。值得兴奋的是，在这一领域反而国内的药企走在了世界前列。西湖生物基于第三代红细胞改造技术开发了 WTX-212 产品（工程化红细胞搭载 PD-1 抗体），该产品通过红细胞偶联 PD-1 抗体，高效分布于脾脏和外周，激活外周免疫效应细胞发挥肿瘤杀伤功能，有望克服免疫耐药，目前 WTX-212 产品已经进入临床研究阶段（NCT05707325）。

随着红细胞治疗进军肿瘤免疫领域，有望在临床上实现突破免疫耐药这一难题，届时红细胞治疗也将成为肿瘤治疗的重要手段。

（第一位）

| 司端运专家点评：

很欣喜今年的 ASCO 收录了由西湖生物开发的红细胞工程化治疗 WTX-212 的相关临床前及临床研究进展。在过去的 5～10 年，中国的新药研发机构在原始创新药物研发领域不断实现突破，西湖生物的 WTX-212 是其中典型代表。通过成熟自体的红细胞工程化后高效递送药物是全球新的技术路线，与既往的干细胞技术及其它细胞治疗技术有诸多显著优点。西湖生物将 PD-1 抗体无损连接到成熟红细胞表面再回输到患者体内，与脾脏中免疫细胞相互作用，激活更多免疫细胞进入肿瘤内，有望解决传统免疫治疗引起的耐药问题。期待 WTX-212 临床数据公布。