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2023 ASCO 唯一入选的红细胞治疗技术到底怎么样?快来 Get 免疫疗法新突破

全球肿瘤学领域最重要的学术盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会近日盛大召开。作为我国肿瘤医疗界和产业界极其关注的学术盛事之一,ASCO 年会汇聚了全球最权威的肿瘤学者和行业先驱。近日,西湖生物医药科技有限公司宣布旗下产品 WTX212(工程化红细胞搭载 PD-1 抗体)在肿瘤免疫治疗耐药领域取得了突破性的进展,并公布了临床前研究以及早期临床研究数据。这项研究成功入选 ASCO-2023 摘要(e14529),这也是今年 ASCO 唯一入选的红细胞治疗技术,足以证明其在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。


Abstract Title (e14529) : WTX212, an erythrocyte-anti-PD1 antibody conjugate, to demonstrate anti-tumor activities in tumor models and patients with cancer with acquired resistance to immunotherapy. 


目前,全球肿瘤免疫治疗已迈入 2.0 时代,尽管以 PD-1/PD-L1 单克隆抗体为代表的肿瘤免疫疗法表现亮眼,并被临床证实能够产生持久反应。然而随着临床研究的深入开展,肿瘤免疫治疗耐药导致治疗失败,对患者预后的影响逐渐凸显。临床研究发现,肿瘤免疫耐药可发生在肿瘤免疫应答过程中的每一个环节:


1

肿瘤在进展过程中大量募集调节性 T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)、髓源抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages,TAMs) 至肿瘤微环境,抑制 T 细胞活化[1]

2

T 细胞在抗原持续刺激下,高表达 TIM3、LAG3、VISTA 等衰竭信号,最终走向终末耗竭[2]

3

肿瘤抗原表达缺失或抗原提呈机制缺陷、细胞因子介导的抗原表型改变引起的 T 细胞抗原识别障碍。因此,对于晚期患者来说,激活肿瘤内部的 T 细胞变得相当困难。唤醒并调动体内其他具有肿瘤杀伤性的 T 细胞因而变得至关重要[1,2]


WTX212 产品以克服肿瘤免疫耐药机制为切入点,开辟了免疫治疗的新途径和新思路。与抗体药物不同的是,WTX212 产品能突破递送屏障,精准集中地靶向外周免疫器官,介导外周免疫激活,进而调节体内免疫系统的整体抗肿瘤活性,从而克服免疫耐药。这一理论基础已在临床前数据中得到充分证实,并已开始正式的临床研究。


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图 1. WTX212 不同于传统抗体药物的独特作用机制


接下来,我们将重点介绍 WTX212 产品是如何实现这种强大而独特的肿瘤免疫作用的。


WTX212 作为一种新型红细胞治疗产品,由于首创了第三代高效无创的红细胞治疗技术,可充分发挥红细胞在体内的独特优势——长期循环(120 天),并与外周免疫系统,特别是脾脏,有高度紧密的连接。在这里,我们不得不提及脾脏在肿瘤进展过程中的独特地位。


首先,脾脏是人体最大的免疫器官,扮演着肿瘤反应性 T 细胞的「隐藏军火库」的角色。

同时,脾脏也是人体最大的髓外造血器官,储存着大量的免疫抑制细胞,如 MDSC 和 macrophage 等。这些细胞通过 PD-1/PD-L1 通路阻碍了 T 细胞的有效活化和释放。


WTX212 携带 PD-1 抗体,解除了外周免疫抑制,释放出大量有效且未衰竭的 T 细胞,促使它们进入肿瘤局部发挥强大的作用。在多个 PD-1 抗体耐药的临床前肿瘤模型中,WTX212 展现出强大的抑瘤效果(抑瘤率高达 100%),并重塑了系统性免疫环境,表现为免疫抑制性细胞的减少,效应 T 细胞的增加。


WTX212 目前正在进行首次临床研究(NCT 05707325)评估其在人体中的安全性、药代动力学以及初步有效性。截止 2023 年 5 月 14 日,已有 6 例患者接受了累计约 30 个周期的治疗,期间未观察到大于 2 级的治疗相关不良事件(AE)。WTX212 制剂在外周中具有良好的药代动力学特性。所有患者在给药后观察到快速的外周免疫响应,表现在免疫抑制细胞减少,效应细胞增加,与临床前机制高度相符。


综上所述,WTX212 通过靶向外周免疫器官系统性激活人体肿瘤特异性免疫响应免疫系统,进而克服免疫耐药的问题,有望让更广泛的肿瘤患者从免疫治疗中受益。


专家点评


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童向民,博士

二级教授,主任医师,博士生导师

杭州市第一人民医院党委书记


 国家百千万人才工程,国家有突出贡献中青年专家

 浙江省万人计划领军人才,享受国务院政府特殊津贴

 浙江省 151 第一层次人才,浙江省卫生高层次创新人才

 主持国家新药重大专项 1 项,国家自然科学基金 3 项,省部级重大重点项目 6 项

 获得浙江省科技进步奖二等奖 2 项

 作为第一和通讯作者发表 SCI 论文 54 篇

 全国医学院校十三五规划教材《诊断学》副主编、《血液与肿瘤疾病》教材编委

 授权国家发明专利 2 项



童向民专家点评:

作为中国国内首个进入临床阶段的红细胞治疗的 IIT 发起者,很高兴看到 WTX212 的机制研究摘要作为唯一的红细胞治疗相关成果被本次 ASCO 收录。中国的免疫细胞治疗临床研究已经走在了全球的前列,而红细胞作为一种全新的药物载体值得进一步探索。从血液学领域而言,红细胞有鲜为人知的生理功能尚未被学界充分认识(比如参与免疫反应)。西湖生物旗下的 WTX212(携带 PD-1 抗体的成熟红细胞药物)可解除外周免疫抑制,通过靶向外周免疫器官系统性激活人体肿瘤特异性免疫应答。临床前数据显示 WTX212 有效性、安全性良好,期待我们的实体瘤 / 血液瘤的 IIT 结果早日公布,造福更多肿瘤患者。


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郑佳威 博士

西湖生物医药科技有限公司 研发副总裁


 中科院细胞生物学博士、北京大学博士后

 哈尔滨工业大学生物医学中心教授

 上海科委专家库第 1 批研究开发类专家

 上海市启明星人才、杭州高层次人才

 曾在国内知名细胞基因治疗公司任职研发 VP 十年以上

 15 年以上干细胞和免疫细胞药物开发和注册申报经验

 10 年以上细胞 GMP 生产质量管理经验

 发表国内外学术论文 10 余篇

 申请并授权细胞治疗相关专利 11 项


郑佳威专家点评:

祝贺西湖生物研发团队 WTX212 产品在肿瘤免疫治疗领域的研究成果被 ASCO 会议收录。


WTX212 产品是基于第三代红细胞改造技术而开发的新型红细胞治疗药物,主要针对免疫耐药的多种实体瘤和血液瘤的治疗。WTX212 产品的研发从激活外周免疫的角度出发,利用红细胞天然地靶向脾脏的生物学优势,红细胞偶联的 PD-1 抗体在脾脏中将充分激活和动员内源的免疫细胞,激活的免疫细胞通过外周循环进入肿瘤区域,进而杀伤肿瘤。西湖生物自主研发的第三代红细胞改造技术具有生产工艺时间短(6~8 小时)、载药量高、质量稳定可控、体内外稳定性更好的优势。临床前研究在多个肿瘤动物模型显示出显著的抑制肿瘤生长的效果,在大动物上也显示出多次重复给药的安全性。随着 WTX212 产品的研发成功,将为肿瘤患者提供一种新的细胞治疗产品,并且价格更低,有望解决目前免疫细胞治疗产品的高昂价格和产能受限问题。


本文仅供医疗卫生等专业人士参考


参考文献:

[1]. Kim, T.K., et al., Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities.  Nat Rev Drug Discov, 2022. 21(7): p. 529-540.

[2]. Hiam-Galvez, K.J., B.M. Allen, and M.H. Spitzer, Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer, 2021. 21(6): p. 345-359.