引言

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国内政策发布

国家药监局药审中心关于发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》的通告（2023年第33号）

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/1dfacaa7804aca84d648edb83b10c40b

药物监管获批情况

方拓生物基因治疗药物FT-003注射液获CDE临床试验许可

据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，方拓生物科技（苏州）有限公司（以下简称“方拓生物”）的AAV基因治疗药物“FT-003注射液”新药研究性申请获得临床默示许可（受理号：CXSL2300107）。适应症为：新生血管性年龄相关性黄斑变性。

首款口服粪便微生物疗法获得FDA批准

近日，美国FDA宣布，批准Seres Therapeutics公司口服微生物组疗法Vowst（SER-109）上市，用于在18岁以上成人中预防艰难梭菌感染（CDI）复发，这些患者曾经接受过抗生素治疗。新闻稿指出，这是FDA批准的首款口服粪便微生物组疗法，代表着微生物组疗法研发的重要里程碑。

诺华潜在“first-in-class”疗法达到3期临床终点，即将递交上市申请

诺华（Novartis）公司近日公布了其潜在“first-in-class”补体因子B抑制剂iptacopan，治疗此前未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的3期临床试验详细结果。试验结果显示iptacopan达到试验主要终点，约92.2%的患者在接受iptacopan治疗24周后，在不需要输血的情况下血红蛋白水平提高2 g/dL以上。基于这一临床试验和其它临床试验的积极结果，诺华公司计划在今年上半年递交iptacopan的新药申请（NDA）。

FDA加速批准！致死率100%的百年顽疾迎来创新疗法

近日，美国FDA宣布，加速批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。这一批准不但为具有SOD1突变的ALS患者带来了具有针对性的疗法，对基于生物标志物加速神经退行性疾病的疗法开发也具有重要意义。

45岁前四分之一患者发生中风！这款治愈性基因疗法完成上市申请

bluebird bio近日宣布已向FDA提交了治疗镰状细胞贫血（SCD）患者的lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）基因疗法的生物制品许可申请（BLA）。这项申请包括优先审评资格的请求。根据新闻稿，此BLA的递交是基于迄今最大型的SCD基因疗法临床项目的结果。若获批，lovo-cel将成为bluebird bio获FDA批准的第三种用于罕见遗传病的体外基因治疗产品，也是其获批的第二种用于治疗遗传性血红蛋白疾病的产品。

杨森创新抑郁症疗法在中国获批上市

日前，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司宣布，中国国家药监局（NMPA）已批准其盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂上市，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。公开资料显示，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine）是一种N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。

蓝鸟生物镰状细胞基因疗法提交上市申请

日前，蓝鸟生物发（Bluebird）布公告称，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交其慢病毒基因疗法lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）的生物制剂许可申请（BLA），用于有血管闭塞事件（VOEs）病史的10岁及以上镰状细胞病（SCD）患者。

恒瑞医药IL-17A单抗申报上市

近日，CDE官网显示，恒瑞医药的夫那奇珠单抗注射液（Vunakizumab，代号：SHR-1314）上市申请获药监局受理。根据临床进度，推测申报适应症为成人中重度慢性斑块型银屑病或成人强直性脊柱炎患者。

石药集团普卢格列汀片申报上市

近日，国家药品监督管理局药品审评中心网站信息显示，石药集团欧意药业有限公司用于治疗2型糖尿病的普卢格列汀片上市申请获得正式受理。普卢格列汀片是一种新型口服二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，对DPP-4具有高选择性和强抑制性。

阿尔茨海默病全新治疗策略，RNAi疗法首获人体概念验证

近日，Alnylam和再生元（Regeneron）公司宣布，其在研RNAi疗法ALN-APP在首个人体临床试验中获得积极中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA）。试验结果显示，ALN-APP不但表现出良好的安全性和耐受性，而且将单剂治疗快速持久降低脑脊液中与APP相关的生物标志物，最高剂量治疗降低幅度可高达90%。新闻稿指出，这一结果为Alnylam将RNAi递送到中枢神经系统（CNS）的C16技术平台提供了人体概念验证，有望打开RNAi疗法治疗多种神经退行性疾病的大门。

炎性肠病2期试验达主要终点！口服抑制剂展现积极疗效

近日，Morphic Therapeutic公司今天发布了关于其在研药品MORF-057于EMERALD-1临床2a期试验主要队列的积极顶线数据。分析显示，试验达成主要终点，患者的溃疡性结肠炎（UC）症状显著缓解。MORF-057是一种口服小分子α4β7整合素（integrin）抑制剂，用于治疗中度至重度UC成人患者。根据此积极结果，Morphic公司预计持续推进药品至2b期临床试验。

反义寡核苷酸疗法达到所有3期临床终点，有效中止疾病进展

阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals公司近日联合宣布，在研反义寡核苷酸（ASO）疗法eplontersen在治疗转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）患者的3期临床研究中，与外部安慰剂组相比，在66周时达到了所有共同主要终点和次要终点。这款疗法目前正在接受美国FDA的审评。

潜在“first-in-class“合成致死疗法达到90%疾病控制率，有望改变治疗范式

近日，IDEAYA Biosciences公司宣布，评估darovasertib和克唑替尼（crizotinib）合成致死组合疗法的2期临床试验获得积极结果。Darovasertib是一款潜在“first-in-class”蛋白激酶C（PKC）抑制剂，克唑替尼是已经获批的cMET抑制剂。试验结果显示，在初治转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中，这一组合疗法达到45%的客观缓解率（ORR）和90%的疾病控制率（DCR），具有显著临床意义。新闻稿指出，这可能代表着MUM患者治疗范式的转变。

针对慢性偏头痛，艾伯维口服CGRP拮抗剂关键3期临床结果积极

近日，艾伯维（AbbVie）宣布其3期ELEVATE试验的积极数据，该试验评估了Qulipta（atogepant）用于预防性治疗曾在二至四类口服预防药物上失败的发作性偏头痛患者。结果显示，在12周的治疗期间，服用每日一次60毫克atogepant的成人患者，在平均每月偏头痛天数（MMDs）上减少了4.20天，这一结果在统计学上显著优于安慰剂组所观察到的1.85天（p<0.0001）。

实体瘤＆血液瘤共进，TCR-T开拓肿瘤治疗新格局

近日，TCR-T作为是一种极具实体瘤治疗优势的新型疗法，备受业内巨头青睐。去年12月，Adaptimmune已向FDA滚动提交了Afami-cel的BLA，预示着首款TCR-T细胞疗法即将步入商业化阶段。而自2023年以来，国内外在这一领域均取得了不少突破性进展，不少临床阶段的企业公布了临床数据，并有多款产品正在向临床推进，TCR-T疗法或将迎来新一轮发展浪潮。

Nature | 低免疫CAR-T有望实现真正通用！一览通用型CAR-T疗法升级策略

近日，Sana Biotechnology宣布在Nature Communications上发表了一篇题为“Hypoimmune anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells provide lasting tumor control in fully immunocompetent allogeneic humanized mice”的论文，公布了SC291的临床前数据，证实这种低免疫（HIP）的同种异体CD19 CAR-T细胞能够避免免疫排斥，并且不影响CAR-T细胞的特异性、损害T细胞毒性功能，甚至产生更持久的抗肿瘤反应。

更多解读：

研究人员通过CRISPR-Cas9敲除了T细胞的TRAC、B2M和CIITA基因，构建出了一种HIP工程化T细胞，敲除B2M和CIITA基因可以消除人类白细胞抗原（HLA），从而避免免疫排斥反应，但也使得这些CAR-T细胞容易被先天免疫杀伤。CD47这种“别吃我”信号则可以阻止CAR-T细胞被先天免疫杀伤，因此，研究人员使用慢病毒载体使这些T细胞过表达CD47和CD19的CAR，成功构建异基因HIP CD19 CAR-T细胞。

在临床前试验中，研究团队证实HIP修饰不影响CAR-T细胞功能，HIP工程化编辑在包括TIM3、TIGIT、LAG3、CLTA-4、CD39或PD-1在内的多个因素方面不会影响CAR-T细胞特异性、损害细胞毒性功能、加速T细胞耗竭或削弱抗肿瘤功效。

在免疫缺陷小鼠模型中，接受HIP CAR-T细胞治疗的小鼠与未修饰的allo CAR-T细胞治疗小鼠相比，其骨髓和脾脏中的CAR+细胞数量显著增加，并且更有效地减少了骨髓中的CD19+癌细胞，在CAR-T细胞耗竭方面，两组没有表现出明显差异。

随后，研究人员尝试使用CD47靶向融合蛋白“隐藏”CD47的过表达，以此作为清除HIP CAR-T细胞的“安全开关”，临床前研究表明，CD47靶向融合蛋白的给药可以实现高度特异性的HIP CAR-T细胞快速清除，只针对这种HLA缺陷的的细胞。

最后，在免疫功能正常的人源化小鼠中，HIP CAR-T表现出了持久的肿瘤杀伤能力，而未经修饰的allo CAR-T细胞只能暂时减缓肿瘤生长的进程，最终无法控制癌症的进展。在首次给药83天后，研究人员对小鼠重新注入了肿瘤细胞，接受HIP CAR-T细胞的小鼠实现了肿瘤细胞的快速清除，而未修饰的allo CAR-T细胞则表现出了低持久性和高复发率。

CAR-T疗法作为过继性细胞疗法中的代表药物，一直是研发大势，也是持续受到资本青睐的前沿方向，这种有望匹敌自体CAR-T疗法疗效、可实现大规模批量生产、可及性更高的细胞治疗药物是一种非常理想化的肿瘤治疗方案。然而，其研发过程却并不那么顺利，这种治疗方案具有较高的技术壁垒，其中，移植免疫排斥反应是阻碍通用型CAR-T发展的主要挑战。

来自健康供者的T细胞中的TCR会识别患者体内细胞表面HLA，引发移植物抗宿主病（GvHD），而这些外源T细胞表达的HLA也会被宿主免疫系统识别清除，引发宿主抗移植物反应（HvGA）而被迅速清除，从而影响通用型CAR-T疗法的有效性。

aβ T细胞占T细胞95%以上，是CAR-T疗法中使用最广泛的T细胞类型，其TCR受体识别细胞表面的MHC-肽复合物，随即进一步克隆性增殖和分化形成细胞毒T细胞来攻击受体靶器官，由此造成GvHD。

因此，使用基因编辑手段敲除或敲减TRAC或TRBC等TCR的保守区基因，是一种有效的降低GvHD风险的手段，这也是目前的主流策略之一。

目前，基因编辑技术已经取得了不少突破性的进展，也广泛应用于通用型CAR-T细胞疗法这一领域。例如，Cellectis以及Allogene采用TALEN技术，其中，Allogene特异性破坏了T细胞受体α链和CD52基因座；CRISPR Therapeutics使用CRISPR技术敲除B2M和TCR；Poseida Therapeutics的Cas-CLOVER基因编辑技术结合了第一代CRISPR和TALEN等专性二聚体核酸酶系统的精确特异性；Precision BioSciences使用其专有的ARCUS基因编辑平台对T细胞进行编辑和改造。

Science | 十年过去，CAR-T疗法能够治愈癌症吗？《自然》子刊一文读懂

近日，知名学术期刊《自然》杂志的子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇综述，系统整理总结了CAR-T治疗患者的长期随访疗效和毒性数据。

更多解读：

（1）CD19靶向型CAR-T治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病

研究人员分析了临床试验中CD19靶向型CAR-T治疗的长期疗效数据，这些临床研究主要在复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中进行。患者在CAR-T治疗后≥2年病情仍持续缓解，并且后续无需任何巩固性治疗。这些长期、持久的缓解效果存在于所有目前获批的CD19靶向型CAR-T产品，且适用于所有血液恶性肿瘤——包括侵袭性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、以及CLL。

在最新的随访中，部分患者接受axicabtagene ciloleucel治疗后完全缓解（CR）持续时间超过43个月，最长可达113个月。接受tisagenlecleucel治疗的患者超半数在5年后仍然保持缓解。总体而言，这些结果表明，接受CD19靶向型CAR-T治疗的某些复发和/难治性B细胞淋巴瘤患者有望在不需要进一步干预的情况下实现完全治愈。

（2）CD19靶向型CAR-T治疗B细胞急性淋巴细胞白血病

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者在接受CAR-T治疗后的初始CR率非常高（62%到86%），其中大部分为微小残留病（MRD）阴性缓解。中位无事件生存期（EFS）在各研究之间有所不同，这可能是因为大多数研究所纳入患者的异质性较大造成的。此外，一些患者在缓解期间接受了巩固性异基因造血干细胞移植（HSCT）治疗，这些患者的治愈是否因CAR-T细胞治疗引起变得难以判断。

Tisagenlecleucel和brexucabtagene autoleucel的疗效相似，但与其他B细胞恶性肿瘤患者相比，大多数B-ALL成年患者的缓解时间较短。在当前获批的几种CAR-T疗法中，目前只有tisagenecleucel被批准用于25岁以下的B-ALL患者。接受CD19靶向型CAR-T细胞疗法的年轻（儿童和年轻成人）患者与成年人群相比，生存结果更具优势。

目前，关于B-ALL患者在CAR-T细胞治疗后是否需要采用巩固性异基因HSCT以获得持久缓解仍有争议。与其他CD19靶向型CAR-T相比，未接受HSCT的儿童患者使用tisagenecleucel的长期缓解率更高。但在成年患者中，巩固性异基因HSCT通常被推荐用于那些在接受CD19靶向型CAR-T细胞治疗后达到CR的患者。

总的来说，来自B-ALL患者的研究数据表明，CD19靶向型CAR-T治疗后的CR率非常高，在许多研究中甚至超过80%。但在接受tisagenecleucel治疗的儿童患者中，实现长期EFS的比例不到一半。与那些患有B细胞淋巴瘤的人相比，B-ALL患者更有可能实现CR，但较低比例的CR患者可以在没有后续治疗的情况下被治愈。

（3）BCMA靶向型CAR-T治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

相较于CD19靶向型CAR-T，BCMA靶向型CAR-T治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的研究相对较少，RRMM患者所报告的总缓解率（ORR）为73-100%，CR或严格CR为33%-83%，其中以MRD阴性缓解较为常见。部分患者无需巩固或维持治疗就能维持超过1年的无进展生存期（PFS）。

在一项针对具有仅重链抗原识别结构域的人源BCMA靶向型CAR的试验中，RRMM患者的中位PFS持续时间为18个月，并且没有进行任何维持治疗。这种CAR-T单一治疗与基于单克隆抗体的方法形成鲜明对比，后者需要持续治疗。

针对所有已上市CAR-T产品的长期随访研究（＞1年）结果显示，RRMM患者在BCMA靶向型CAR-T治疗后可以在无维持治疗的条件下获得长期缓解，尽管随着时间的推移疾病进展的风险持续存在。

与长期缓解相关的因素

根据现有的资料，研究人员将影响CAR-T治疗持久缓解的相关因素归纳为六点：肿瘤缓解程度（depth of response），肿瘤类型，肿瘤负荷及位置，淋巴细胞清除性化疗，以及体内CAR-T的水平。

（1）肿瘤缓解程度

多项研究表明，初始缓解程度较深的患者更有可能出现长期缓解，这一发现在多种血液肿瘤，包括B细胞淋巴瘤、CLL、B-ALL和MM的研究中得到了证实。

患有B细胞淋巴瘤的患者，如果最佳缓解程度仅为部分缓解，那么他们不太可能在之后实现长期的治愈性缓解。相反，那些获得CR的患者可以实现治愈性缓解。需要注意的是，MM和B-ALL患者通常可以获得MRD阴性缓解，但后来仍会出现疾病复发。由此看来，在CAR-T治疗后实现长期缓解，深度初始反应似乎是必要的，但却不足以保证长期缓解。

（2）肿瘤类型

恶性肿瘤的类型和特征在一定程度上也预测了病情缓解的持久性。与B-ALL或MM相比，B细胞淋巴瘤患者实现CR的可能性较小；然而，B细胞淋巴瘤患者获得持久缓解的可能性高于其他病种。

（3）肿瘤负荷

基线时肿瘤负荷是预测恶性肿瘤对CAR-T治疗反应的另一个因素。与所有恶性肿瘤（包括B细胞淋巴瘤、B-ALL和MM）中肿瘤负荷较低的患者相比，治疗开始时肿瘤负荷较高的患者不太可能获得并保持深度缓解。此外，其他共性的因素还包括淋巴结外B细胞淋巴瘤和髓外病变（包括髓外B-ALL和髓外MM），这些因素的存在预示着较差的预后。

（4）淋巴细胞清除性化疗

接受淋巴细胞清除性化疗是一个与病情缓解相关的确证因素。研究数据显示，在进行CAR-T治疗前接受淋巴清除性化疗的B细胞淋巴瘤和B-ALL患者表现出更好的缓解效果。对于MM患者来说，在CAR-T治疗前清除淋巴细胞可以创造一个有利的免疫环境，使得移植到体内的CAR-T细胞具有最佳的增殖能力和功能，这一机制已得到了动物模型研究和人类临床试验的数据支持。

（5）CAR-T细胞水平

治疗后CAR-T细胞水平是预测反应持久性的重要因素。CAR-T细胞在注入体内后迅速扩增达到峰值水平，然后以相对低的水平持续数年。较高的血CAR-T细胞峰值水平通常与初始缓解和持久缓解有关。

然而，在B细胞淋巴瘤患者中，研究者们观察到无需CAR-T细胞的长期持续存在也可以实现持久缓解。同样地，在一些MM患者中，即使没有可检测的长期CAR-T细胞，患者依然获得了病情持久缓解。当然，这个结论不能一概而论，CAR-T细胞水平的持久性对B-ALL患者的持久缓解十分重要。

尽管如此，从现有数据来看，持久缓解所需的CAR-T细胞维持时间和程度尚不清楚，并且可能因不同的CAR结构和肿瘤类型而异。

正在进行中的研究

目前的研究旨在优化CAR-T细胞治疗过程，以期改善CR率和长期PFS的关键指标。

癌症复发是CAR-T治疗过程中面临的首要挑战，其中的主要复发机制便是抗原逃逸——当癌细胞不再表达目标抗原时，CAR-T治疗不再有效，从而导致癌症卷土重来，它也是影响CAR-T疗效持久性的最重要因素之一。为解决这一问题，科学家们正在开发双重抗原的CAR-T，除了CD19之外，研究最为广泛的是CD20和CD22——它们都在恶性B细胞中高表达。现阶段这类双重靶向CAR-T已进入临床试验阶段，临床数据表明，靶向一种以上的抗原并不能百分百规避抗原逃逸的问题，这种策略可能需要与CAR-T的其他方面改进相结合。

另一热点研究方向是改善CAR-T的抗原结合域可以增强其功能。大多数批准的CAR-T细胞产品使用小鼠衍生的成分，由于抗CAR免疫反应，输注后可能会限制CAR-T细胞水平。现在，多个研究小组已经开发出全人源化的CAR-T，并在临床试验中进行了测试。抗原结合结构域的另一个潜在改进是用仅重链的可变域取代单链可变片段。仅重链的结构域具有尺寸更小、更易于遗传操作、低免疫原性的优点。在临床试验中，与接受含有单链可变片段的CAR-T的患者相比，接受包含仅重链可变域CAR-T治疗的患者显示出更高的ORR和更长的缓解持续时间。

此外，目前的CAR-T治疗可能需要数周时间才能实施，这对于那些对一线化学免疫疗法有抗性的恶性肿瘤患者不太可行，这一问题也是制约细胞疗法发展的瓶颈之一。正如细胞治疗行业的资深专家、Notch Therapeutics的总裁兼首席执行官David Main先生在接受药明康德迅猛新分子访谈时指出，“我们从患者身上获取免疫细胞并进行一些改造，然后把这些细胞输回患者体内来攻击癌细胞。这种方法只能用于很少的患者，不是所有的患者都能健康地提供自己的免疫细胞。而且细胞疗法的生产过程很长，当我们准备给患者输回他们的细胞时，患者的疾病可能已经发生了进展。此外，生产过程中的波动，也会让细胞的表现不如预期。”因此，如果能从任意来源的多能干细胞中获得均一的T细胞，制备成“现货型”CAR-T产品，供患者取用将有效解决这类问题。

此外，还有学者提出，如果在治疗恶性肿瘤的过程中更早地输入CAR-T细胞可能会避免这些问题并提高缓解率。在临床试验中，仅在两个周期的一线化学免疫治疗后，高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者便接受CAR-T作为二线治疗，随后获得了高达78%的CR率。其中，86%的CR患者获得了持久的缓解，其中位随访时间为16个月。采用这种“早治”策略的患者，其体内的循环CAR-T细胞数量也高于“晚治”患者。现阶段，还有更多针对CAR-T“早治”策略的研究仍在进行中。

CAR-T的实施流程是另一个需要优化的领域，具体包括采血前、桥接治疗阶段、以及淋巴细胞清除性化疗。目前的实践基于以前的试验方案和专家指导，关于这些药物如何影响CAR-T反应的数据有限，迫切需要进行更多研究来帮助我们了解特定药物在CAR-T治疗的所有步骤中的确切作用。

最后，需要优化的还有CAR-T细胞制造方案。T细胞可能呈现一系列具有异质性功能的分化状态，而输注的CAR-T细胞特征与随后的治疗反应之间存在联系，找到理想的T细胞组成是科学家们的又一努力方向。研究结果显示，分化程度较低的幼稚T细胞或中央记忆T细胞对于有效的过继细胞治疗似乎很重要。此外，更长的体外培养时间会导致T细胞衰竭和不利的表型。因此需要进一步的研究以缩短CAR-T细胞制造时间、产出性能更优的细胞。

Nature | 才半个月蛋白设计规则又被颠覆了...

日前，华盛顿大学David Baker教授团队在顶尖学术期刊《自然》上发表了一种从头设计蛋白的新方法，为靶向不可成药靶点开辟了全新突破之路。刚过去半个月，这一团队在《科学》杂志上再度发布重磅研究，这一次他们带来了设计蛋白复合体的全新策略，颠覆了以往从复合体亚基入手，构建蛋白复合体的设计策略。研究人员表示，这一突破可能带来更为有效的疫苗，并且开启蛋白设计的新时代。

更多解读：

大自然中存在的蛋白复合体由多个亚基组成，它们拼接在一起在完成生物功能方面起到关键性的作用，比如将DNA转录生成RNA和将RNA转译生成蛋白质均需要蛋白复合体的作用。在自然选择的筛选下，这些蛋白复合体的亚基几乎可以严丝合缝地拼接在一起，构建出行使功能的优化复合体结构。这给从头设计蛋白复合体提出了挑战。

此前的蛋白设计策略是从已经具有特定结构特征的蛋白亚基入手，从中选择合适的部件拼接在一起生成蛋白复合体。就好比用不同的乐高玩具模块搭建建筑。这种策略虽然已经促进了生物医药和免疫生物学的研究，但是由于已有蛋白亚基结构的多样性有限，它们能够构建的蛋白复合体类型也受到限制，而且难于在复合体的水平对其生物功能进行优化。

为了克服这些局限性，Baker教授团队决定从最终蛋白复合体的结构和功能入手，反向推出构成复合体的亚基应该具有什么样的结构特征，再根据这些特征去设计蛋白亚基。他们使用了名为强化学习（reinforcement learning，RL）的机器学习策略。这一算法已经被用于设计国际象棋和围棋软件。它可以对上百万种不同的下法进行评估，从下法的结果中学习到如何做出正确的选择。

为了让强化学习软件学会设计蛋白，科学家们给计算机上百万个简单分子作为起点，软件朝着一个指定的目标做出成千上万种随机的尝试，慢慢学会如何搭建和扭曲蛋白分子，让它们能够获得指定的构象。

“我们策略的独特之处在于使用强化学习来定制蛋白亚基的结构，让它们能够像拼图组件一样严丝合缝地拼接在一起。”这一研究的共同第一作者Isaac D. Lutz先生说，“这是以前的策略做不到的，它具有革新我们能够构建的分子类型的潜力。”

在这项研究中，科学家们制造了上百个人工智能设计的蛋白，利用电子显微镜和其它工具，他们确认了计算机创造的很多蛋白形状可以在实验室中实现。而且他们发现，AI设计出病毒衣壳蛋白亚基可以自动拼接成病毒衣壳。AI设计的衣壳结构和实验室中生成的衣壳结构几乎完全吻合，每个原子位置的偏差在一个原子直径以内。

进一步的研究发现，这种AI设计的病毒衣壳与以往设计的衣壳结构相比，能够更有效地激发针对它的免疫反应。这意味着它们可能成为更好的疫苗。

“这种方法不但非常精确，而且高度可定制。比如，我们可以要求软件制造一个球形结构，它上面可以没有孔，有个小孔或者一个大孔。它设计不同结构的潜力尚未得到充分的探索。”研究的另一名共同作者Shunzhi Wang博士说。

自从AlphaFold在精准解析蛋白质三维结构上获得突破以来，利用人工智能平台设计蛋白领域的突破接连不断。Baker教授团队所在的华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士曾在今年的药明康德全球论坛上指出，在人工智能的协助下，不仅能开发针对不可成药的药物，还可以开发筛选这些药物所用的工具。“现在的新技术让我们有能力去挑战任何类型的靶点，这是当下生物医药产业的幸运。”

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