新闻动态

一周资讯NO.102 | 聚焦医药动态0211~0303


引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布


01


国家药监局药审中心关于发布《成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则》的通告(2023年第10号)

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药物监管获批情况



01


ADX-2191具潜力成为首个获FDA批准用以治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者的药物

Aldeyra Therapeutics今日宣布其在研药物ADX-2191的新药申请(NDA)获FDA接受,用以治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(Primary Vitreoretinal Lymphoma),并授予优先审批资格。审批结果预计在2023年6月21日前公布。


02


重磅ADC疗法【德曲妥珠单抗】在中国获批,治疗乳腺癌

近日,中国国家药监局(NMPA)官网最新公示,阿斯利康(AstraZeneca)第一三共(Daiichi Sankyo)联合开发的注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。公开资料显示是,优赫德(英文商品名:Enhertu,通用名:德曲妥珠单抗)是一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC),已在海外获批多种适应症。本次为该药物首次在中国获批,针对的适应症为:单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移HER2阳性成人乳腺癌患者。


03


全球首个HPV治疗性DNA疫苗3期数据公布,有望中美同步上市

美国时间2023年3月1日,DNA治疗药物龙头企业Inovio Pharmaceuticals布了其自主研发的全球首个针对HPV感染相关宫颈癌前病变的治疗性DNA疫苗VGX-3100的3期临床试验(REVEAL 2),最新数据结果结合此前已公布的2b期与3期REVEAL 1数据,VGX-3100已经充分展现出了对患者有HPV相关宫颈癌前病变女性患者的临床益处,有望在补充相关数据后尽快通过监管审核进入市场。


04


潜在best-in-class PD-L1单抗上市申请获FDA受理

3月2日,Checkpoint Therapeutics公司宣布FDA已受理其PD-L1抗体cosibelimab的生物制品许可申请(BLA),用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(cSCC)患者。PDUFA日期定为2024年1月3日。

05


首款硬纤维瘤疗法上市申请获FDA优先审评

2月27日,SpringWorks Therapeutics宣布其y-分泌酶抑制剂nirogacestat用于治疗成人硬纤维的新药申请(NDA)已获FDA优先审评。


06


诺华【卡马替尼】在华申报上市

2月25日,CDE官网显示,诺华盐酸卡马替尼片的新药上市申请获受理,用于治疗MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。


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1

总生存率达94%,2款同种异体“鸡尾酒”细胞疗法在多种血液瘤中展现潜力

近日,Orca Bio在2023年移植与细胞疗法大会上进行了口头汇报、公布了其在研高精度细胞疗法Orca-T和Orca-Q的临床研究数据,结果表明这两款候选细胞疗法具有治疗多种血液恶性肿瘤的潜力。


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专注罕见病!REGENXBIO衣壳平台助力多条管线齐头并进

近日,REGENXBIO宣布了一项关于AAV基因疗法RGX-111在I/II期临床试验的中期积极数据。该药物主要用于治疗严重I型黏多糖贮积症(MPS I),目前已获得美国FDA的孤儿药物资格认定、儿科罕见病资格认定和快速通道资格。


3

IN8bio新一代CAR-γδT实现“差异化”杀瘤,γδT疗法全面提速

近日,致力于开发创新γδT细胞疗法的领军企业IN8bio宣布其开发的新型非信号γ-δCAR-T平台(nsCAR)的临床前数据显示该平台技术能够选择性靶向白血病肿瘤细胞,同时保留健康的B细胞。


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01

 

Lancet | 利用CAR-T细胞成功治疗第二种自身免疫性疾病


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2023年2月15日,来自德国埃尔朗根大学附属医院的研究人员在Lancet期刊上发表了论文标题为“CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome”的文章。


更多解读:

  • 特发性炎症性肌病是一组罕见的免疫介导疾病,主要影响骨骼肌,但也可能累及其他器官,如肺、皮肤和关节。1抗合成酶综合征包括一簇主要的此类疾病,其特征是针对各种tRNA合成酶的适应性免疫应答的发展,包括组氨酸(形成抗Jo-1抗体)、酪氨酸(抗PL7)、丙氨酸(抗PL12)、甘氨酸(抗EJ)、异亮氨酸(抗OJ)、天冬酰胺(抗KS)、苯丙氨酸(抗Zo)和苏氨酸(抗HA)。2抗合成酶综合征患者的组织病理学研究表明,在受影响的肌肉中存在与 T 细胞相邻的 B 细胞和浆母细胞,3并且这种情况还与外周B细胞谱的变化有关。3根据这些发现,利妥昔单抗的B细胞耗竭治疗在一部分抗合成酶综合征患者中有效,支持自身反应性B细胞的致病作用。4尽管有几种治疗选择(包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、T 细胞靶向药物和 B 细胞靶向药物),抗合成酶综合征仍可能难治,因此与死亡率增加有关。

  • 考虑到抗合成酶综合征的病理生理学,使用识别 CD19⁺ B 细胞的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗可能对难治性疾病有效。在过去的2年中,CAR-T细胞已成功治疗难治性系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。6, 7在这里,我们报告了一名患有特发性炎性肌病的患者的病例,他成功地用CD19 CAR T细胞治疗。一名 41 岁男性因难治性抗合成酶综合征就诊,表现为肌酐激酶浓度升高、MRI 显示肌肉炎症、间质性肺疾病、雷诺综合征、眶周水肿和抗 Jo-1 自身抗体。肌肉活检显示抗合成酶综合征征象,伴束周肌萎缩和坏死肌纤维。MHC-1表达在肌纤维上普遍存在,主要在束周边界。在神经病理学检查中还发现了肌周碎裂、肌纤维用 C5b9 的肌膜装饰和侵入肌内膜隔室的 T 细胞浸润。在过去18个月中,患者持续性活动性肌炎,肌酐激酶浓度始终大于1000 U/L。口服糖皮质激素(10个月病程的大部分时间每天250-18mg泼尼松龙)治疗不成功,而静脉使用利妥昔单抗(2×1g)最初导致短暂改善(图B).然而,接下来的静脉注射利妥昔单抗(1×1g)疗程不成功。静脉注射免疫球蛋白(2mg / kg)然后口服他克莫司(10mg /天,持续4个月)治疗导致疾病的第二次短暂改善,但复发很快。此后,即使在静脉注射利妥昔单抗(2×1g)和静脉注射环磷酰胺(1g/m2)的第三个疗程后,也无法达到缓解。患者总体状况不佳,伴有严重的肌无力、疼痛和呼吸短促,需要高达 50 L/min 的鼻腔吸氧。排除了病毒或细菌感染,包括SARS-CoV-2。胸部 CT 扫描显示肺泡炎和间质性肺疾病的体征,这在 Jo-1 相关抗合成酶综合征中经常观察到。患者肌酐激酶(9305 U/L;正常<190 U/L)、肌红蛋白(2148 μg/L;正常<70 μg/L)和C反应蛋白(21.7 mg/L;正常<5 mg/L)浓度升高。

  • CAR-T细胞治疗是在讨论治疗方案后开始的。在白细胞去除术时(CAR T 细胞给药前 10 天),糖皮质激素逐渐减量至 13 mg/天。在白细胞去除术前4周内没有给予其他免疫抑制治疗或抗合成酶综合征特异性治疗。使用CD19 CAR慢病毒载体生产CAR-T细胞(Miltenyi Biotech;Bergisch Gladbach,德国),调理和CAR T细胞给药如前所述。6, 7每公斤体重转移1×106个CAR-T细胞后,体内CAR-T细胞的数量大大增加(>600倍)(第2天,每μL0.1个细胞;第8天,每μL60.3个细胞),随后快速下降。循环B细胞在100天内完全耗尽,此后重建)。白细胞计数、单核细胞、中性粒细胞、CD4 T 细胞和 CD8 T 细胞在预处理化疗后迅速恢复。

  • CAR-T细胞治疗后,患者意外出现肌痛假性增高,肌酐激酶浓度升高至13 600 U/L。这种效应可能是由于体内B细胞的杀伤和CAR-T细胞活化导致肌肉中的虚假局部炎症。据报道,肌酐激酶浓度升高和肌痛是细胞因子释放综合征的一部分。8在这种短暂的恶化之后,根据所有国际肌炎评估和临床研究组的核心测量,患者的身体功能显着改善。他恢复了肌肉力量,基线时的手动肌肉测试得分为115/150,在CAR T细胞给药后第149天为150/180(几乎完全肌肉力量)。这种改善与恢复的肌肉耐力同时进行:患者拿着一个装满 700 mL 的玻璃水瓶(重 1.3 kg),一只伸出手臂,基线时平均 5 秒,第 33 天平均 180 秒。在30秒坐立测试(基线零重复,第180天重复10次)和最大步行距离(基线5米,第180天>13公里)中看到了进一步的改善。肌酐激酶浓度从600 102 U/L降至2148 U/L,肌红蛋白浓度从70 μg/L降至1 μg/L;丙氨酸氨基转移酶也恢复到正常浓度。高浓度的抗Jo-331抗体(5 U / L)在CAR T细胞处理后完全消失。在第46天和第180天

    患者大腿MRI显示提示肌炎的病变完全消退,例如股四头肌和腘绳肌的肌肉和筋膜炎性改变。患者的呼吸道症状有所改善,无需补氧,胸部CT扫描显示肺泡炎完全消退。关于安全性,患者在CAR-T细胞治疗后38-39天出现发热(1-3°C,对血压没有影响),用扑热息痛和3×720mg托珠单抗治疗。这种轻度(1 级)细胞因子释放综合征在 3 天内消退。患者的免疫球蛋白浓度在CAR-T细胞治疗前已经很低(IgG 4.57 g/L),治疗后进一步略有下降,导致静脉注射IgG替代(10 g/月)。未观察到与CAR-T细胞疗法相关的其他毒性。

  • 综上所述,该病例显示了CAR-T细胞疗法治疗特发性炎症性肌病的可行性,耐受性和有效性。尽管停止了所有免疫抑制药物,我们仍观察到该患者的抗合成酶综合征完全消退,即使在B细胞重建后,这种消退仍能维持。虽然不能完全排除短期影响,但所有造血谱系在 1 周内快速完全恢复,对既往环磷酰胺治疗无反应,即使在 B 细胞恢复后仍存在深度和持续反应,这表明预处理治疗可能对治疗反应没有实质性贡献。用于治疗细胞因子释放综合征的托珠单抗似乎不太可能影响缓解,因为发现该药物在治疗抗合成酶综合征方面无效。9需要长期随访来评估CAR-T细胞治疗是否可能永久解决该患者的抗合成酶综合征。


02

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心力衰竭(HF)和心房颤动(AF)是常见的心血管疾病,常使2型糖尿病(T2DM)复杂,并对CV死亡率、HF住院、临床状况、运动耐受性和生活质量产生不利影响。尽管在一般人群中,心衰作为房颤的主要危险因素,其患病率持续增加,但无论患者年龄和性别如何,T2DM仍然是促进心脏不良重塑和心衰表现和房颤发生风险的有力干预因素。


更多解读:

令人惊讶的是,尽管伴随HF伴射血分数降低(HFrEF)的患者房颤患病率增加,但在HF伴射血分数轻度降低(HFmrEF)和保持(HFpEF)的患者中,其与更差的CV结局的相关性显著,但在HFrEF患者中则没有。考虑到T2DM患者更常表现为HFpEF而非HFrEF, AF可能是伴有HFpEF/HFmrEF的糖尿病患者的重要预后因素。最后,HF和T2DM可加重或由AF加重,特别是当它们对应于其持续性或永久形式时。然而,AF是伴有HF表型的T2DM患者全身血栓栓塞并发症的最重要预测因子之一。在T2DM患者中,活性氧也会增加晚期糖基化终产物,导致内皮功能障碍并破坏血管稳态。蛋白激酶C活性增加导致内皮素-1合成增加,导致血管收缩加剧和血小板聚集。此外,蛋白激酶C的激活改变了一氧化氮信号传递过程,并刺激血管收缩。最后,胰岛素抵抗和高血糖都有助于以血小板活化和凝固增加为特征的促血栓状态的发展。为了更新我们的知识,目前还没有强有力的证据表明,使用大量传统的循环生物标志物(包括脑利钠肽)来预测房颤的发病和房颤相关并发症的发生。

到目前为止,糖尿病相关房颤的潜在分子机制尚不完全清楚,但它们影响心脏结构和电性重构、机电心肌改变、心脏和血管的自体/旁分泌失调、预适应和后处理以及高凝状态。有人认为,房颤引起的血液动荡,以及包括心衰和2型糖尿病在内的几种情况,都会导致循环中的各种细胞外小泡(EV)从母细胞释放。EVS被定义为具有30-4000 nm范围大小的异质性脂质双层亚细胞颗粒群。大多数循环中的EV来自红细胞(RBC)和血小板,它们在血栓形成和房颤相关并发症中的作用存在争议。血小板来源的EV已被认为是外周动脉血栓形成的生物标志物,RBC来源的EV是否能够携带促凝血剂磷脂,如磷脂酰丝氨酸被认为是全身血栓形成和靶器官损害的媒介。此外,高血糖通过提高红细胞内精氨酸酶活性和精氨酸酶I蛋白表达,使红细胞失去变形能力,并增加红细胞来源EVS中促凝血磷脂的含量。也许,在T2DM缺血再灌注过程中,通过RBC来源的EVS改变的红细胞可能导致内皮功能障碍,并增加心脏损伤。然而,在伴有心力衰竭和房颤的T2 DM患者中,血糖控制对许多RBC来源的EV的影响却鲜为人知。

目的:该研究的目的是阐明T2 DM合并心力衰竭和房颤患者的血糖控制是否影响RBC来源的EV的循环数量。

方法:前瞻性纳入417例T2 DM合并心力衰竭患者,其中51例合并房颤,25例健康志愿者和30例T2 DM非心力衰竭患者。在研究基线时进行临床评估、超声心动图检查和生物标记物测量。流式细胞仪检测RBC来源的EV为CD235a+PS+颗粒。用双抗体夹心法测定NT-proBNP水平。

结果:糖化血红蛋白(HbA1c)<6.9%的房颤患者CD235a+PS+红细胞来源的囊泡水平低于HbA1c≥为7.0%的患者。HbA1c<6.9%和HbA1c≥为7.0%的患者CD235a+PS+RBC来源的囊泡数在全队列和非房颤亚组间差异无统计学意义。多因素线性回归分析显示,CD235a+PS+红细胞来源的囊泡≥545颗粒(OR=1.06;95%CI=1.01~1.11,p=0.044)独立预测≥的7.0%。

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图1.CD235a+PS+RBC来源的小泡的循环数量:(左图)描绘了PS+CD235a+RBS来源的小泡的流式细胞术测量结果;根据红细胞来源的小泡的大小(<0.5微米),在步态的第一步,利用前向散射和侧向散射点图(A)确定了区分RBC来源的小泡的群体。接下来,以CD235a+和PS+RBC来源的囊泡为双阳性标记,在T2 DM非心力衰竭(B)、T2 DM伴心力衰竭(C)患者与健康志愿者(D)进行比较。(右图)显示了CD235a+PS+RBC衍生的囊泡在不同的合格个体队列中的循环数量的可比比例。

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图2 2型糖尿病心衰患者CD235a+PS+RBC来源的囊泡数量取决于血糖控制情况。缩写:T2 DM,2型糖尿病;HF,心力衰竭;AF,心房颤动;RBC,红细胞;PS,磷脂酰丝氨酸;HbA1c,糖化血红蛋白

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图3 CD235a+PS+RBC来源的囊泡循环量对低血糖的预测能力控制接收操作特征曲线分析。

表1研究人群血糖控制不良的预测因素。单因素和多因素Logistic回归分析结果调整为HOMA指数和BMI。

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表2 NT-proBNP和CD235a+PS+RBC来源的EVS对血糖控制不良的鉴别能力的比较。

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结论:CD235a+PS+RBC来源的EV水平升高可以独立预测T2 DM合并心力衰竭和房颤患者血糖控制不良。

原文出处:Berezin AA,  Obradovic Z,  Kopp K,et al.The Association of Glucose Control with Circulating Levels of Red Blood Cell-Derived Vesicles in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Atrial Fibrillation.Int J Mol Sci 2022 Dec 31;24(1) 


03


Cell | 首次揭示了全长RsmZ结合RsmA调控铜绿假单细胞菌毒力的分子机制



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近日,川大华西医院生物治疗国家重点实验室苏昭铭研究员团队,联合成都大学抗生素研究与再评价四川省重点实验室赵克雷研究员团队在Cell Research(IF:46.351)杂志在线发表了题为“Structural basis of sRNA RsmZ regulation of Pseudomonas aeruginosa virulence”的研究论文。该研究采用单颗粒冷冻电镜技术首次解析了全长RsmZ结合RsmA的结构并揭示其调控铜绿假单胞菌毒力的分子机制。

更多解读:

近日,我院生物治疗国家重点实验室苏昭铭研究员团队,联合成都大学抗生素研究与再评价四川省重点实验室赵克雷研究员团队在Cell Research(IF:46.351)杂志在线发表了题为“Structural basis of sRNA RsmZ regulation of Pseudomonas aeruginosa virulence”的研究论文。该研究采用单颗粒冷冻电镜技术首次解析了全长RsmZ结合RsmA的结构并揭示其调控铜绿假单胞菌毒力的分子机制。