新闻动态

聚焦生物医药动态(0115~0121)


引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局综合司公开征求《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)》意见

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通知:https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20220118191726193.html


02


国家药监局药审中心关于发布《长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则(试行)》的通告(2022年第10号)

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知原文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0ca0b670772fceaa687936303e6e5767


03


国家药监局药审中心关于发布《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(试行)》的通告(2022年第9号)

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知原文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/150e64f9a351d8640d7ade736d7e9d66


04


国家药监局药审中关于进一步加强放射性药品管理有关事宜的通告(2022年 第5号)

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知原:https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20220114170855106.html








药物监管获批情况

01


 辉瑞BCMA/CD3双抗在中国获批临床,针对多发性骨髓瘤

中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站公示显示,辉瑞(Pfizer)申报的elranatamab获得一项临床试验默示许可,拟用于以下适应症:单药或联合达雷妥尤单抗,用于既往接受过至少1线抗多发性骨髓瘤治疗(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的多发性骨髓瘤患者。公开资料显示,elranatamab是一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体药物,在全球已进入3期临床研究阶段。


02


泽璟制药PD-1/TIGIT双抗获FDA批准临床

1月20日,泽璟制药宣布,其在研产品ZG005粉针剂临床试验申请获得FDA批准,用于治疗实体瘤患者。


03


正大天晴「阿达木单抗」生物类似药获批上市

2022年1月20日,中国国家药监局(NMPA)官网最新公示,正大天晴申报的阿达木单抗生物类似药已在中国获批上市。公开资料显示,这是中国获批上市的第五款阿达木单抗生物类似药。


04


恒瑞医药递交抗PD-L1单抗上市申请

2022年1月19日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,恒瑞医药递交了抗PD-L1单抗阿得贝利单抗注射液的上市申请并获得受理。根据恒瑞医药此前新闻稿,推测本次其提交上市申请的适应症为联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌


05


一线治疗显著延长肺癌患者生命,PD-1抑制剂组合疗法离获批再近一步

2022年1月19日,再生元公司(Regeneron)宣布,美国FDA已接受PD-1抑制剂Libtayo(cemiplimab)的补充生物制品许可申请(sBLA),用于联合含铂双重化疗,一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


06


提前6年预测阿尔茨海默病?创新血检获FDA突破性医疗器械认定

2022年1月19日,Diadem公司宣布,美国FDA已授予AlzoSure Predict检测突破性医疗器械资格(Breakthrough Device Designation),这是Diadem基于血液的生物标志物的预后检测方法,旨在高精度地识别50岁以上有认知障碍迹象的个体在症状明显之前是否会进展为阿尔茨海默病。新闻稿指出,这一检测可提前6年判定疾病是否会进展为阿尔茨海默病。


07


复宏汉霖引进的BRAF V600E小分子抑制剂获批临床

2022年1月18日,复宏汉霖宣布,中国国家药监局已批准其从润新生物引进的创新BRAF V600E小分子抑制剂HLX208的临床试验申请(IND)。根据新闻稿,本次获批的是一项1b/2期临床试验,拟评估HLX208单药或联合治疗BRAF V600E或BRAF V600突变阳性的晚期实体瘤的效果。


08


曾获BMS公司超36亿美元合作,IL-2免疫刺激疗法在中国获批临床

2022年1月18日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示显示,Nektar Therapeutics申报的bempegaldesleukin已获得临床试验默示许可,拟开发用于头颈部鳞状细胞癌。公开资料显示,这是一种靶向IL-2信号通路的激动剂,曾获FDA授予突破性疗法认定,研发代号为NKTR-214。


09


华奥泰生物抗PD-L1/TIGIT双抗在美获批临床

2022年1月18日,华海药业发布公告表示,美国FDA已批准其下属子公司华奥泰生物的抗PD-L1/TIGIT双抗HB0036注射液的临床试验申请。公开资料显示,HB0036由华奥泰生物自主研发,是一款靶向PD-L1和TIGIT的双特异性抗体。


10


泰励生物CDK8/19抑制剂获批临床

2022年1月18日,CDE官网显示,泰励生物TSN084片的临床试验申请获药监局批准,用于治疗晚期或转移性恶性肿瘤。TSN084是全球首创的多激酶抑制剂,靶向CDK8/19以及其他几种与肿瘤增殖和免疫逃逸密切相关的激酶。


11


二线治疗HER2阳性乳腺癌,抗体偶联药物Enhertu获FDA优先审评资格

2022年1月17日,阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)宣布,美国FDA已接受其抗体偶联药物(ADC)Enhertu(trastuzumab deruxtecan)的补充生物制品许可申请(sBLA),用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。该sBLA申请也获得了优先审评资格,PDUFA日期为2022年的第二季度。


12


绿叶制药镇痛药在中国申报上市

2022年1月17日,绿叶制药集团宣布,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)已受理其羟考酮纳洛酮缓释片(LY021702)的上市申请。LY021702是绿叶制药开发的一款在研镇痛药,拟用于治疗非阿片类药物不能有效控制的中重度慢性疼痛


13


FDA批准索元生物开展CNS领域首个生物标志物指导下的国际多中心临床试验

2022年1月17日,索元生物宣布,美国FDA批准索元生物抗难治性抑郁症(TRD)新药DB104(liafensine)的国际2b期临床试验IND申请。索元生物将根据FDA的批准启动这一国际2b期临床试验,以评估DB104在TRD患者中的安全性和有效性。索元生物新闻稿表示,该临床试验是索元生物继DB102淋巴瘤国际3期、脑胶质瘤临床3期后,开展的第三个国际临床试验,也将是公司在中枢神经系统(CNS)领域开展的首个生物标志物指导下的临床试验。


14


靶向PD-L1!罗氏寡核苷酸药物在中国申报临床,治疗慢性乙肝

2022年1月17日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示显示,罗氏(Roche)已在中国递交了RO7191863注射液的临床试验申请,并获得受理。公开资料显示,RO7191863是一种肝脏指向性、靶向PD-L1的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)修饰单链寡核苷酸候选药,拟开发治疗慢性乙肝



15


加科思药业Aurora A抑制剂在美国获批临床

2022年1月17日,加科思药业宣布,该公司自主研发的创新药Aurora A(极光激酶A)抑制剂JAB-2485在美国获批新药临床试验申请(IND),将在美国开展针对多种晚期实体瘤的1/2a期临床试验。根据新闻稿,目前全球还没有同类产品商业化,加科思药业自主研发的JAB-2485是第3款在美国进行临床试验的Aurora A抑制剂。


16


FDA批准艾伯维JAK抑制剂,治疗特应性皮炎

2022年1月15日,美国FDA宣布批准艾伯维(AbbVie)的Rinvoq(upadacitinib)扩展适应症,治疗成人或12岁及以上儿童的中度至重度特应性皮炎——这些患者对于先前的治疗没有响应,并无法通过其它疗法控制病情,或是不宜使用其它疗法。这也是今天FDA批准治疗特应性皮炎的又一款JAK抑制剂。


17


FDA批准今年第二款新药,治疗特应性皮炎

2022年1月15日,辉瑞(Pfizer)宣布美国FDA批准其JAK1抑制剂Cibinqo(abrocitinib)上市,用于治疗患有复发性中度至重度特应性皮炎成人患者——他们不宜使用现有的全身性疗法,或是这些疗法无法控制他们的病情。作为一款每日口服一次的特应性皮炎疗法,Cibinqo有望为该疾病的治疗带来新的变革。它也是FDA于2022年批准的第二款新药。


18


iPSC衍生创新CAR-NK疗法步入临床,靶向实体瘤前沿靶点

近日,Fate Therapeutics公司宣布,美国FDA已批准FT536IND申请。FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“即用型”嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞疗法。


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1

亦诺微医药溶瘤病毒疗法1期临床获初步良好结果

2022年1月19日,亦诺微医药宣布,其静脉注射疱疹溶瘤病毒MVR-T3011 IV,已于近日顺利完成美国临床1期试验前2个剂量组的爬坡试验,研究招募了胰腺癌、结肠癌、肺癌和子宫内膜癌晚期等患者,并取得良好的安全性和耐受性结果,未出现剂量限制毒性(DLT)以及治疗相关的严重不良事件(SAEs)。


2

一线NSCLC!基石药业PDL1单抗III期临床达到总生存期研究终点

2022年1月19日,基石药业宣布, 舒格利单抗注射液(商品名:择捷美)一线治疗转移性(IV期)非小细胞肺癌(NSCLC)III期临床研究GEMSTONE-302达到总生存期(OS)的研究终点。结果显示,舒格利单抗联合化疗可显著延长患者的OS并具有临床意义。它是全球首个联合化疗显著改善鳞状和非鳞状IV期初治非小细胞肺癌患者总生存期的PD-L1单抗。


3

IL-17A/F抑制剂达到3期临床主要终点,有望造福广泛脊柱关节炎患者

2022年1月18日,优时比(UCB)公司宣布了抗IL-17A/F抗体Bimzelx(bimekizumab)的一项3期临床试验的积极中期分析结果。试验达到其主要终点和所有重要次要终点,表明bimekizumab能有效改善活动性非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)成人患者的临床症状。这项试验与该药在强直性脊柱炎患者中开展的另一项试验,共同证明了bimekizumab在整个疾病谱系中的治疗潜力。基于获得的数据,优时比计划在今年第三季度提交bimekizumab治疗中轴型脊柱关节炎(axSpA)的监管申请。


4

显著延长OS!阿斯利康PD-L1联合疗法一线治疗胆道癌、肝细胞癌两项研究结果积极

2022年1月18日,阿斯利康宣布抗PD-L1单抗Imfinzi (durvalumab,度伐利尤单抗)联合标准护理化疗一线治疗晚期胆道癌(BTC)III期TOPAZ-1研究获得积极结果。与单独化疗(吉西他滨+顺铂)相比,BTC患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)具有统计学意义和临床意义改善。


5

肝细胞癌二线治疗!Keytruda临床结果积极

2022年1月18日,默沙东公布代号为KEYNOTE-394III期临床试验最终结果。该项研究旨在评估Keytruda联合最佳支持治疗(BSC)在先前接受过索拉非尼治疗的亚洲晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中的疗效。


6

科霸生物首个原研单抗SPX-101在美启动I期临床试验

2022年1月17日,科霸生物宣布在美国启动其自主研发的单克隆抗体药物SPX-101I期临床试验,主要探索SPX-101治疗晚期胰腺癌胃癌胆管癌、和卵巢癌病人的安全性和疗效。该临床试验由约翰霍普金斯大学教授和弗吉尼亚癌症专家亚历山大·斯皮拉博士牵头任主任研究员(PI),同时在弗吉尼亚、芝加哥等地的3个研究中心进行。预计第一个病人在今年3月份入组,根据斯皮拉教授的既往入组记录,预计临床试验在2022年底完成。


7

让膝盖重生健康软骨!治疗关节炎新曙光,动物实验取得成功

近日,美国康涅狄格大学(UConn)的研究团队成功使兔子的膝盖重新长出了软骨!这项飞跃为治愈人类关节炎带来了希望。


8

显著改善干眼症症状,新作用机制眼药水2期临床结果积极

近日,Aldeyra Therapeutics公司宣布,在研疗法reproxalap滴眼液治疗干眼症患者的一项2期临床试验获得积极顶线数据。试验的两个终点表明,与活性药物对照组相比,接受reproxalap治疗患者报告的眼部不适(p=0.002)和瘙痒症状(p=0.01)评分都显著更低。


9

显著延长子宫内膜癌患者生命,Keytruda/Lenvima组合疗法3期试验公布完整结果

日前,默沙东(MSD)和卫材(Eisai)在《新英格兰医学杂志》上公布了一项关键性3期临床试验的积极结果。试验结果达到其双重主要终点,即与化疗相比,接受抗PD-1疗法Keytruda与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联合治疗晚期子宫内膜癌患者,在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面均表现出显著改善。


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01


 Nat Commun | 何爱彬/刘兵/兰雨合作揭示造血干细胞起源的表观遗传层级调控

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2022年1月17日,北京大学分子医学研究所北京大学-清华大学生命科学联合中心何爱彬团队、解放军总医院第五医学中心刘兵团队、暨南大学兰雨团队在Nature Communications杂志在线发表研究论文Pre-configuring chromatin architecture with histone modifications guides hematopoietic stem cell formation in mouse embryos从跨尺度的染色质三维结构、组蛋白修饰及造血相关转录因子RUNX1的表观调控维度,揭示了HSC起源的命运决定机制

更多解读:

为了探究哺乳动物胚胎中多维表观遗传层级如何调控HSC发生这一科学问题,该研究突破了少量细胞检测的技术瓶颈,应用少量细胞sisHi-C(small-scale in situ Hi-C)技术【3】和何爱彬团队早期开发的少量细胞itChIP-seq(indexing and tagmentation-based chromatin immunoprecipitation sequencing)技术【4】,分别在数百个细胞中,检测染色质互作结构、组蛋白修饰及转录因子结合图谱。根据兰雨/刘兵/汤富酬团队前期精准鉴定的功能高度富集细胞群体的表面标志【1,2】,作者从小鼠胚胎的主动脉-性腺-中肾区和胎肝中分别收集了HSC发育路径上相邻的四种细胞类型:eAEC、HEC、pre-HSC以及LT-HSC。结合团队近期发表的单细胞转录组数据【1,2】,以大范围到小范围的不同层级染色质空间结构发育变化为主线,进行HSC起源的多维表观遗传调控机制解析。


促进造血发生的染色质互作变化发生在拓扑结构域(topologically associated domain, TAD)内部。在大尺度的染色质区室层级(100 Mbp),基因组被划分为转录活跃性高的A类区室和转录活跃性低的B类区室。仅有约10.78%的基因组区域存在任两个时期之间的A/B类区室互换的现象。TAD为染色质区室的下一级结构,其边界富集了H3K4me3信号,存在阻隔强度的动态变化,但并未直接影响TAD边界附近基因的表达。而进一步探究发现,TAD内部的调控元件互作及伴随的组蛋白修饰变化,直接与造血发育进程相关。

HSC特异的增强子在eAEC中已经处于一定程度的激活状态。与以往的从无到有的增强子激活认知不同的是,在EHT初期的eAEC中,造血过程相关TAD中的增强子已经显著富集激活性组蛋白修饰(H3K27ac和H3K4me1)。从eAEC经过HEC,到pre-HSC,增强子的活性信号并没有变化,仅在pre-HSC至LT-HSC这一阶段才进一步增强。这提示在eAEC中,已经初步准备好了造血发生的相关染色质修饰基础,但需要染色质互作结构及转录因子的结合,驱动促进HSC产生。

染色质互作在早期变化最显著。EHT初期(eAEC-HEC),TAD内部染色质互作大幅度变化,造血相关基因所在区域的互作显著增强。在EHT末期pre-HSC到LT-HSC转变中,TAD内互作只是小幅度增强,但标记活性增强子的组蛋白修饰H3K27ac则一定程度显著提升。整个过程中,相应的抑制性组蛋白修饰H3K27me3逐步减弱,为造血发生创造活跃染色质环境。


令人意外的是发现早在eAEC时期,RUNX1蛋白已富集结合于增强子-启动子(E-P)互作的锚点区域。RUNX1 是一个重要造血发育相关转录因子【5】,一般认为它为驱动HSC的发生所必须,其表达时间与HSC一致,它的缺失会造成胚胎造血异常或致死【6,7】。受限于检测技术对细胞数目的要求,很多已有研究只能使用体外分化样品或细胞系进行RUNX1的ChIP-seq实验【8-10】,以探究RUNX1如何调控HSC细胞命运。利用新开发的高灵敏度itChIP-seq技术,该研究以100-500个分选细胞为起始样品,检测了eAEC、HEC、pre-HSC和LT-HSC的RUNX1全基因组结合图谱。研究发现,HSC发生过程中,RUNX1参与了约40.9%的E-P互作。其中,互作强度暂时或持续上升的E-P互作与造血及免疫过程显著相关。基于RUNX1结合互作的启动子及增强子区域,该研究预测出与RUNX1协同调控染色质互作的其它转录因子,如GFI1b、PU.1、IRF家族蛋白、SMAD家族蛋白等。该预测结果为RUNX1协同其它转录因子共同调控EHT的机制探究提供了指示方向。


简而言之,该研究突破了体内样品细胞数目限制的技术瓶颈,整合了多层级染色质结构、不同组蛋白修饰及转录因子RUNX1的多组学数据,揭示了HSC起源的表观遗传层级调控新机制。

北京大学分子医学研究所博士李晨、军事科学院博士生张广雨为论文共同第一作者,何爱彬教授、刘兵研究员、兰雨研究员为本文的通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41467-022-28018-z

参考文献:

1. Hou S, et al. Embryonic endothelial evolution towards first hematopoietic stem cells revealed by single-cell transcriptomic and functional analyses. Cell Res 30, 376-392 (2020).

2. Zhou F, et al. Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution. Nature 533, 487-492 (2016).

3. Du Z, et al. Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development. Nature 547, 232-235 (2017).

4. Ai S, et al. Profiling chromatin states using single-cell itChIP-seq. Nat Cell Biol 21, 1164-1172 (2019).

5. Chen MJ, Yokomizo T, Zeigler BM, Dzierzak E, Speck NA. Runx1 is required for the endothelial to haematopoietic cell transition but not thereafter. Nature 457, 887-891 (2009).

6. Lacaud G, et al. Runx1 is essential for hematopoietic commitment at the hemangioblast stage of development in vitro. Blood 100, 458-466 (2002).

7. Yokomizo T, et al. Runx1 is involved in primitive erythropoiesis in the mouse. Blood 111, 4075-4080 (2008).

8. Wilson NK, et al. Combinatorial transcriptional control in blood stem/progenitor cells: genome-wide analysis of ten major transcriptional regulators. Cell Stem Cell 7, 532-544 (2010).

9. Gilmour J, Assi SA, Noailles L, Lichtinger M, Obier N, Bonifer C. The Co-operation of RUNX1 with LDB1, CDK9 and BRD4 Drives Transcription Factor Complex Relocation During Haematopoietic Specification. Sci Rep 8, 10410 (2018).

10. Nottingham WT, et al. Runx1-mediated hematopoietic stem-cell emergence is controlled by a Gata/Ets/SCL-regulated enhancer. Blood 110, 4188-4197 (2007).


02


 Science | 微管相关蛋白MAP7调控驱动蛋白-1的结构和功能机制

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2022年1月21日,Science杂志在线发表了美国加州大学伯克利分校Ahmet YildizEva Nogales团队的合作研究论文,题为Structural and functional insight into regulation of kinesin-1 by microtubule-associated protein MAP7(第一作者:Luke S. Ferro博士、方强林博士、Lisa Eshun-Wilson博士以及Jonathan Fernandes;通讯作者:方强林博士、Eva Nogales教授以及Ahmet Yildiz教授),综合运用冷冻电镜技术、Rosetta建模、分子动力学模拟和荧光显微术等,阐明了MAP7的微管结合结构域(microtubule binding domain:MTBD)与微管结合的分子机制,揭示了MAP7对驱动蛋白的双相调控机制

更多解读:

为了理解MAP7调控驱动蛋白的分子机制,团队解析了全长MAP7-微管复合物的冷冻电镜结构。运用对称扩展(symmetry expansion)和基于微管原丝的冷冻电镜密度扣除(protofilament-based density subtraction)法,该冷冻电镜结构的最终分辨率被提高到3.3Å,被用于原子模型搭建。MAP7用一段螺旋结构结合在微管原丝的外脊和相邻微管原丝横向接触部位的中间位置。由于MAP7区域的局部分辨率比整体的3.3Å略差,MAP7区域原子模型的残基序列无法直接被确定。

团队进一步解析了MAP7 MTBD(残基60-170)结合后的微管冷冻电镜结构,该结构中MAP7区域冷冻电镜密度的形状以及结合在微管上的位置与前一个结构相比没有明显变化,表明全长MAP7-微管复合物上观察到的MAP7冷冻电镜密度对应MAP7 MTBD中的一段序列。然而,依然无法唯一确定MAP7原子模型的序列。于是作者使用蛋白质设计软件Rosetta,通过Rosetta建模的方法找到了MAP7原子模型的序列。并通过实验对Rosetta所确定序列进行了实验验证,最终获得全长MAP7-微管复合物的原子结构模型,阐明了MAP7 MTBD与微管相互作用的分子机制。


通过测定MAP7及其截短体对驱动蛋白及其截短体在微管上运动性的影响,团队发现MAP7对驱动蛋白存在双相调控。MAP7的MTBD抑制而其投射结构域激活驱动蛋白。将MAP7 MTBD与微管结合的结构信息同之前报道的驱动蛋白与微管结合的结构信息进行比较,发现驱动蛋白和MAP7 MTBD在结合微管时可能会相互冲突。团队将微管与MAP7、驱动蛋白孵育,解析了孵育后微管结构,并对该结构上MAP7和驱动蛋白在微管上推定的结合位点附近进行了聚焦三维分类,结果显示MAP7 MTBD和驱动蛋白不能同时结合在同一个微管蛋白二聚体上。可见MAP7 MTBD和驱动蛋白与微管的结合存在竞争关系。接着团队验证了MAP7 MTBD对驱动蛋白的抑制是由于其与驱动蛋白竞争结合微管,并研究了驱动蛋白如何在结合了MAP7的微管上“行走”(MAP7 MTBD结合在微管上会对驱动蛋白与微管的结合产生阻碍)。团队发现MAP7的投射结构域对于驱动蛋白绕过MAP7 MTBD形成的障碍至关重要。

最后,团队提出了驱动蛋白在有MAP7修饰的微管上步进的模型。MAP7将驱动蛋白招募到微管并激活随后的运动。与此同时,MAP7与微管结合也阻碍了驱动蛋白沿着原丝的步进,从而导致驱动蛋白从微管分离。然而,MAP7的投射结构域将驱动蛋白栓系到微管表面,允许驱动蛋白重新结合在未被MAP7 MTBD占据的附近微管位点。当MAP7趋于饱和时,由于缺少空的微管结合位点,驱动蛋白在解离后难以重新结合到微管表面,致使驱动蛋白运行的频率和长度变小。这种双相调控机制也许可以使细胞能通过改变微管上MAP7的密度来精确控制驱动蛋白驱动的物质转运。


美国加州大学伯克利分校的Ahmet Yildiz教授、Eva Nogales教授以及方强林博士(现任中山大学公共卫生学院(深圳)教授)是本研究论文的共同通讯作者。美国加州大学伯克利分校的Luke S. Ferro博士、方强林博士、Lisa Eshun-Wilson博士以及Jonathan Fernandes是本研究论文的共同第一作者。

方强林博士先后师从于许瑞明教授,普渡大学病毒结构生物学先驱之一Michael G. Rossmann教授,加州大学伯克利分校冷冻电镜领域先驱之一Eva Nogales教授。于2021年初加入中山大学公共卫生学院(深圳)任教授。方博的课题组主要利用冷冻电镜技术,结合以Rosetta建模为基础的蛋白质设计,从事病毒结构生物学的基础研究(如病毒组装机制、病毒与宿主的相互作用机制)和应用研究(如疫苗设计开发、药物设计开发)。迄今发表学术期刊文章15篇,其中6篇以第一或共同第一作者发表在Science、NSMB、Nature Communications、eLife等期刊。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/science.abf6154


03


 STTT | 四川大学李炯等团队发现结直肠癌新的潜在治疗靶点

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2022年1月20日,四川大学李炯藤秀共同通讯在在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18)在线发表题为“Interleukin-37 promotes colitis-associated carcinogenesis via SIGIRR-mediated cytotoxic T cells dysfunction”的研究论文,该研究发现 IL-37 转基因 (IL-37tg) 小鼠对结肠炎相关的结直肠癌 (CAC) 高度敏感,并且结肠肿瘤负担显著增加。该研究结果强调了 IL-37 在通过灭活细胞毒性 T 细胞来利用抗肿瘤免疫中的作用,并在癌症免疫周期中建立了一个新定义的抑制因子 IL-37/SIGIRR 作为 CRC 的治疗靶点

更多解读:

结直肠癌是全球发病率和死亡率的主要原因。CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 是攻击癌症的首要免疫细胞。一些研究已经确定了肿瘤和侵袭性边缘的 CD8+ CTLs 密度以评估 CRC 的复发风险。CD8+ CTL 浸润可以作为 CRC 患者良好生存结果的独立预测因子。CD8+ CTL 浸润对免疫检查点阻滞剂的反应率很高。这些发现表明 CD8+ CTL 是 CRC 的关键防御者。

CD8+ CTLs 主要通过 IFN-γ 介导或穿孔素介导的机制杀死肿瘤细胞。IFN-γ 作为一种 CD8+ CTL 衍生的细胞毒性细胞因子,可以通过激活 JAK-STAT1-caspase3 级联来启动肿瘤细胞的凋亡。穿孔素介导的肿瘤杀伤机制是通过CD8+ CTLs的脱颗粒实现的,例如释放脱颗粒的货物,包括细胞毒性蛋白穿孔素和颗粒酶。穿孔素促进跨膜孔的形成,导致颗粒酶进入肿瘤细胞并引发细胞凋亡。

细胞因子作为分泌蛋白,可以为免疫细胞提供关键线索,因此它们是癌症免疫治疗的有吸引力的候选靶点。IL-18 是 IL-1 家族的成员,通过由 IL-18Rα 和 IL-18Rβ 亚基组成的异二聚体受体驱动 MyD88–IRAK4–JNK 信号传导。先前的研究报告称,IL-18 与 IL-12 协同作用可刺激 CD8+ T 细胞中细胞毒性细胞因子 IFN-γ 的产生。先前已观察到重组 IL-18 在 CRC 的临床前模型中抑制肿瘤进展。此外,重组 IL-18 作为抗癌药物在临床试验中具有良好的安全性和良好的耐受性。这些发现重新定义了 IL-18 作为一种抗肿瘤细胞因子的关键作用,它从根本上改变了免疫肿瘤微环境。

白细胞介素37(IL-37)是一种新的IL-1家族成员,作为最近发现的IL-18抑制因子,在肾小管上皮细胞中干扰IL-18依赖性炎症因子(TNF-α、IL-1β 和 IL-6)的表达。先前的研究证明,由 IL-37、SIGIRR 和 IL-18Ra 组成的三方复合物对于 IL-37的功能是必不可少的。SIGIRR 是一种孤儿受体,SIGIRR 的过表达抑制Jurkat 和 HepG2 细胞中的 IL-18 信号传导。这些发现表明 SIGIRR 可能在 IL-37 抑制 IL-18 信号传导方面发挥关键作用。IL-37 监测自然免疫,并作为获得性免疫的关键调节分子出现。


IL-37 减弱了 Th1 反应,但促进了 ConA 中 Th2 细胞因子(IL-13 和 IL-4)的产生,从而导致肝损伤。IL-37 刺激提高了患有传染病和过敏症的受试者的 Tregs 细胞比例。这些发现表明 IL-37 是 T 细胞免疫反应的重要调节因子。考虑到 IL-37 的抗炎特性,已经发现 IL-37 可以影响一些癌症的发展,例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、宫颈癌和结肠癌。然而,IL-37的免疫学作用和功能机制在肿瘤微环境中仍然难以捉摸。具体而言,IL-37 对 CD8+ CTL 肿瘤免疫监视的作用尚不清楚。

发现和理解关键分子和生物过程将为开发有效的癌症疗法提供宝贵的指导。许多 IL-1 家族成员在抗肿瘤免疫反应中表现出至关重要的调节作用,从而影响肿瘤免疫逃逸。新型 IL-1 家族成员 IL-37 在肿瘤微环境中的功能机制尚不清楚。

在这里,该研究证实抗炎细胞因子 IL-37 可以作为功能失调的细胞毒性 CD8+ T 细胞的关键诱导剂,从而促进结肠炎相关的癌变。此外,该研究表明,IL-37 通过其抑制性受体 SIGIRR 拮抗 IL-18 诱导的 CD8+ T 细胞的细胞毒活性。这些发现增强了对肿瘤微环境中 IL-1 家族的认识,突出了 IL-37 在利用抗肿瘤免疫中的作用。此外,癌症免疫周期中新定义的抑制因子 IL-37/SIGIRR 被确立为结直肠癌的治疗靶点。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00820-z


04


Cell Res | 陆路/姜世勃团队联合多家单位开发基于新型佐剂的β属冠状病毒B谱系候选通用疫苗

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2022年1月19日,复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室上海市重大传染病和生物安全研究院陆路/姜世勃团队联合多家单位在Cell Research杂志在线发表了题为“A novel STING Agonist-Adjuvanted Pan-Sarbecovirus Vaccine Elicits Potent and Durable Neutralizing Antibody and T Cell Responses in Mice, Rabbits and NHPs”的研究论文,报道了一种基于新型非核苷酸类STING小分子激动剂为佐剂,以最原始的新冠病毒刺突(S)蛋白受体结合域(RBD)偶联的人IgG Fc片段(RBD-Fc)为抗原而构建的一个β-CoV-B(Sarbecovirus)候选通用疫苗。该候选疫苗可在多种动物模型(包括小鼠、兔以及恒河猴)诱导出针对SARS-CoV-2、SARS-CoV-2变异株、SARS-CoV以及来自于蝙蝠的SARSr-CoV的广谱、强效、长效的体液和细胞免疫应答。从而,提出了一种应对新发病毒大流行的疫苗研发策略:在新发病毒首次出现后,基于新型佐剂辅以第一代原始病毒抗原,开发出对未来可能出现的变异株及同类相关病毒新变种,均有高效保护潜力的广谱疫苗。该“以不变应万变”的策略为解决新发病毒变异对疫苗研发提出的挑战,提供了新思路

更多解读:

在前期研究中,姜世勃/陆路团队构建了新冠病毒的RBD-Fc二聚体蛋白,该蛋白与弗氏佐剂可在小鼠体内诱导较强的抗新冠病毒的中和抗体,同时所诱导的抗体对SARS-CoV以及SARSr-CoV也展现出了较弱的中和作用(Signal Transduct Target Ther,2020)。该研究提示基于原始新冠病毒RBD-Fc二聚体蛋白有潜力诱导出广谱中和抗体,但如何激发更高效的交叉中和抗体反应成为了研发Sarbecovirus通用疫苗的瓶颈。

佐剂在提升重组亚单位疫苗和灭活病毒疫苗的免疫应答过程中起到至关重要的作用,但目前在中国长期使用的铝佐剂对于提升蛋白质疫苗诱导的中和抗体和细胞免疫反应的能力非常有限。在先前研究中,陆路/姜世勃团队联合哈佛大学医学院麻省总医院Mei X Wu教授的团队发现基于STING激动剂cGAMP设计的肺部仿生纳米颗粒可作为通用流感疫苗的潜在粘膜佐剂(Science,2020),提示STING激动剂作为新冠病毒疫苗佐剂也有希望诱导广谱、高效和长效的免疫保护。

在本研究中,研究人员设计并合成了多种非核苷酸类STING小分子激动剂。通过比较在体外细胞上激活STING通路的能力,选取了四种STING激动剂作为SARS-CoV-2 RBD-Fc二聚体蛋白的佐剂。首先,利用小鼠动物模型评价了这些佐剂的效果。结果显示这些STING激动剂都可以显著地提升SARS-CoV-2的结合抗体和中和抗体反应,其中STING激动剂CF501展现了最强的佐剂效应。免疫两次后,CF501/RBD-Fc疫苗所诱导的SARS-CoV-2 RBD特异性的IgG、IgG1和IgG2a比不含佐剂的RBD-Fc疫苗所诱导的相应抗体分别高出1000、100和1000倍。同时,CF501较铝佐剂和cGAMP可诱导的针对SARS-CoV-2更高的中和抗体。最重要的是,CF501/RBD-Fc可诱导高滴度的针对SARS-CoV、SARSr-CoV Rs3367以及SARSr-CoV WIV1的交叉中和抗体反应。除了抗体免疫应答,CF501/RBD-Fc也可以诱导针对SARS-CoV-2强效的T细胞免疫应答。

在新西兰大白兔动物模型上,CF501/RBD-Fc仍然可诱导广谱且强效的免疫应答,且显著性地优于Alum/RBD-Fc和cGAMP/RBD-Fc。在恒河猴动物模型上,在免疫第一次后,研究人员共监测了长达191天的恒河猴血清中的SARS-CoV-2特异性结合抗体和中和抗体。结果发现,在免疫第一次14天后,CF501/RBD-Fc就可在恒河猴上产生强效的针对SARS-CoV-2的中和抗体(PRNT50 = 515)和T细胞免疫应答,而Alum/RBD-Fc未能有效的诱导出针对SARS-CoV-2的中和抗体。在免疫两次后的7天,CF501/RBD-Fc在恒河猴上产生了强效的中和抗体(PRNT50 = 43,381)比Alum/RBD-Fc所诱导的中和抗体高出22倍。同时,CF501/RBD-Fc免疫两次后第7天的恒河猴血清对9种SARS-CoV-2变异株(包括Alpha,Beta,Gamma,Delta,Epsilon,Zeta,Eta,Iota,Kappa)和41种SARS-CoV-2单点自然突变的假病毒都展现了强效的中和作用(NT50 = 29,584 -172,466)。在免疫三次后的第7天,CF501/RBD-Fc所产生的中和滴度进一步大幅度的提升(PRNT50 = 131,120)。同时对Alpha、Beta、Delta以及Eta活病毒的中和滴度分别达到了186,529、 82,890、 91,469、46,615。CF501/RBD-Fc所免疫的恒河猴血清对SARS-CoV以及SARSr-CoV Rs3367以及SARSr-CoV WIV1都产生了强效的中和抗体。在所监测的191天内,CF501/RBD-Fc所免疫的恒河猴血清一直都保持较高的中和滴度。该团队最近也联合香港大学袁国勇团队,评估了CF501/RBD-Fc所免疫的恒河猴血清对奥秘克戎(Omicron)变异株假病毒和活病毒的中和作用,该研究论文尚在评审过程中。

人ACE2转基因小鼠在免疫三次CF501/RBD-Fc疫苗的第38天和第6个月都可以几乎完全免受SARS-CoV-2的感染。而免疫三次Alum/RBD-Fc的小鼠在第6个月对SARS-CoV-2的保护较弱。提示了CF501/RBD-Fc可提供长效的免疫保护。

恒河猴攻毒实验表明,即使在第三次免疫后的第108天进行攻毒,CF501/RBD-Fc仍然可以有效的保护恒河猴免受SARS-CoV-2的感染。值得注意的是,CF501/RBD-Fc还可以有效降低鼻甲以及鼻粘膜中的病毒载量,这可能对防止病毒传播和突变起到重要作用。

综上,该研究发现了新型STING激动剂CF501可以强效激活机体的免疫应答,提升机体对基于最原始新冠病毒的RBD抗原设计的亚单位疫苗的细胞和体液免疫应答,诱发对Sarbecoviruses高效、广谱、且长效的免疫保护反应。为防控现在流行的及未来可能出现的新冠病毒变异株,以及将来可能新发与再现的SARS-CoV或SARSr-CoV提供新的策略。同时,该佐剂有望发展作为一种通用佐剂,应用于其它疫苗上来诱发更加强效的免疫应答。

据悉,目前该团队正在与上海博沃生物科技有限公司和美国Fulgent Genetics Inc [NASDAQ: FLGT] 合作,希望能尽快的将这个高效广谱的Sarbecovirus通用疫苗推入临床。

复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室刘泽众博士、周洁博士、徐巍博士,中国医学科学院实验动物研究所邓巍博士,广州医科大学王延群博士以及中国食品药品检定研究院王美玉博士为该论文共同第一作者,陆路研究员、姜世勃教授、秦川教授、袁正宏研究员、赵金存教授、王佑春教授以及张宜龙博士为共同通讯作者。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00612-2


05


Mol Cancer | 四川大学曾勇/袁克非发现肝内胆管癌的潜在治疗靶点

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2022年1月17日,四川大学曾勇袁克非共同通讯在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“CircNFIB inhibits tumor growth and metastasis through suppressing MEK1/ERK signaling in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文,该研究表明,cNFIB 通过调节 MEK1/ERK 信号传导在 ICC 生长和转移中起关键作用。鉴于 cNFIB 调节对 ICC 抑制和曲美替尼敏感性的功效,cNFIB 似乎是 ICC 治疗的潜在治疗分子

更多解读:

肝内胆管癌 (ICC) 作为第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤,约占所有原发性肝癌的 10-15%。由于非酒精性脂肪性肝炎和丙型肝炎的患病率增加,ICC 的发病率在全球范围内呈上升趋势,过去 10 年平均每年增长 4.4%。ICC早期一般无症状。大多数 ICC 患者被诊断为晚期,可用的治疗选择有限,导致临床结果不佳。目前,根治性切除仍然是治愈 ICC 的基石,然而,60% 接受手术的患者会出现复发或转移性疾病。因此,迫切需要更好地了解 ICC 转移的分子机制并确定抑制转移的新治疗靶点,以改善 ICC 患者的生存结果。

环状 RNA (circRNA) 以单链和共价闭合的环状结构为特征,通常由前 mRNA 的外显子反向剪接产生。以前,circRNA 被认为是低丰度剪接错误的副产物。然而,通过深度 RNA 测序和生物信息学,已证明 circRNA 在转录组中广泛且大量存在。它们具有比亲本线性RNA更高的稳定性、跨物种高度保守的表达以及组织或发育阶段特异性表达的突出特征表明circRNA可能具有多种生物学过程。

circRNA 在肿瘤发生和发展中的重要作用,包括肝细胞癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和胆管癌。从机制上讲,一些 circRNA 通过海绵化 microRNA 或结合蛋白质来操纵基因表达,一些作为蛋白质相互作用的平台,而另一些则可以编码功能肽。然而,关于circRNA在ICC转移中的贡献知之甚少。

丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 由三个主要亚家族组成:细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-jun N 末端激酶或应激活化蛋白激酶 (JNK 或 SAPK) 和 MAPK14 。ERK 信号通路,包括激酶 RAS、RAF、MEK 和 ERK,被认为是一个三层或四层的磷酸化级联反应,将来自膜受体的上游信号传递到一系列下游效应底物。具体而言,细胞外信号蛋白与特定的细胞表面受体结合,如细胞因子受体、受体酪氨酸激酶 (RTK) 和 G 蛋白偶联受体,并激活一系列涉及 RAS、RAF 和 MEK 的信号级联反应。


作为双特异性激酶,活化的 MEK 可以磷酸化 ERK 活化环内保守的苏氨酸和酪氨酸残基,然后调节其他一些参与细胞增殖、细胞存活、细胞迁移和细胞分化的蛋白激酶和转录因子。RAS/RAF/MEK/ERK 通路的失控激活或增强依赖性是许多人类癌症的共同特征,包括 ICC。然而,这种信号传导是否以及如何被 circRNA 调节仍然难以捉摸。

在该研究中,通过对人类 ICC 组织的深入分析,确认了一个 circRNA(cNFIB,circBase ID:hsa_circ_0086376)作为参与 ICC 转移的肿瘤抑制因子。cNFIB 的缺失通过激活 MEK1/ERK 信号传导和下游靶基因有利于 ICC 细胞在体外和体内的侵袭和转移。此外,cNFIB 与 MEK1 完全结合,从而阻碍 ERK磷酸化和转录活性。更重要的是,cNFIB 的外源性过表达还增强了曲美替尼(一种特定的 MEK 抑制剂)的抗肿瘤作用,这意味着其作为抗 ICC 转移的治疗分子的潜力。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01482-9


06


 Nat Genet | UGT2A1/UGT2A2与新冠患者嗅觉/味觉丧失有关

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2022年1月17日,美国基因检测公司23andMeAdam Auton领导在Nature Genetics上发表了文章The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste通过对69841位感染新冠患者(47298位丧失嗅觉或味觉,占68%;22543位未丧失嗅觉和味觉,占32%)调查发现UGT2A1/UGT2A2基因位点与嗅觉/味觉丧失有关

更多解读:

研究人员审核了在23andMe的超过100万个受试者的数据,挑选出69841位新冠病毒感染阳性患者,并通过患者自述确定了47298位新冠感染患者丧失嗅觉或味觉(占68%),22543位患者未丧失嗅觉和味觉(占32%)。通过分析,发现女性比男性更容易出现嗅觉/味觉丧失(72% vs 61%),出现嗅觉/味觉丧失的患者平均年龄比未出现的要早(41岁 vs 45岁),在不同人群中(欧美、拉丁、非洲、东亚、南亚等人群)新冠患者出现嗅觉/味觉丧失的比例在63%~70%之间,并且再次确定了嗅觉/味觉丧失在新冠患者中的比例要比感冒、流感等更普通。

接下来,研究人员对其中的56373例患者的样本进行了全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)和多祖先荟萃分析(multi-ancestry meta-analysis),发现只有chr4q13.3上的一个基因座具有显著性,可信区间在其中一段44.6kb的区域内。在该区域所在的150kb区间内,有4个基因—UGT2A1、UGT2A2、UGT2B4和SULT1B1,其中UGT2A1、UGT2A2与可信区间存在很高的重合区,并且UGT2A1、UGT2A2编码的蛋白属于尿苷二磷酸糖基转移酶家族,可代谢亲脂性底物,且动物实验表明嗅觉上皮中这些酶参与味道的清除。

之前有研究解释新冠患者嗅觉丧失可能是因为感染后纤毛或者嗅觉上皮受损,或者是因为SARS-CoV-2通过ACE2或者TMPRSS2受体感染病积累于嗅觉支持细胞中。然而UGT2A1/UGT2A2与嗅觉丧失的具体分子机制仍需进一步探究。

总之,这项研究通过对大规模的新冠感染人群进行基因分析,发现了UGT2A1/UGT2A2与嗅觉/味觉丧失有关。但是这项研究也存在一些缺陷,比如依赖于患者自述、未能详细区分嗅觉丧失和味觉丧失,并且在人群属性上存在有欧美人群偏向性。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00986-w


07


STTT | 四川大学多单位合作,李为民/陈路/张康发现肺腺癌及肺鳞癌异质性的分子机理

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2022年1月14日,四川大学李为民陈路澳门科技大学张康共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18)在线发表题为“Integrated single-cell RNA sequencing analysis reveals distinct cellular and transcriptional modules associated with survival in lung cancer”的研究论文,该研究建立了一个多组学图谱,整合了 52 个单细胞 RNA 测序和 2342 个公共批量 RNA 测序。该研究探索了它们在基因扩增、细胞组成和表达模块方面的差异。该研究包括亚群标记 AQP5 和 KPNA2 在内的 10 个基因的过表达分析进一步表明了它们的功能作用,为肺癌的早期诊断和治疗提供了潜在的靶点

更多解读:

肺癌仍然是全球恶性肿瘤相关死亡率的主要原因,其病因和生物学异质性显著导致治疗失败和进一步不利的生存结果。肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC 占肺癌病例的 85%,主要由肺腺癌 (LUAD) 和肺鳞状细胞癌 (LUSC) 组成,这两种亚型是根据肿瘤的临床和组织学特征综合定义的。

遗传、表观遗传和微环境特征可能会影响细胞程序并导致 NSCLC 的不同疾病发病机制。由于潜在的异质性,统一的治疗策略可能会失败,导致预后不良。LUAD 和 LUSC 患者的治疗反应存在二分法,表明这两种肿瘤亚型中的细胞成分不同。然而,LUAD 和 LUSC 之间异质性和细胞组成的差异以及这些细胞组成对患者生存的影响程度在很大程度上仍未得到探索。因此,更好地了解肺癌异质性的各种来源,包括遗传、表观遗传、细胞和微环境特征,是对治疗具有广泛意义的关键目标。

单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 已成为全面探索 NSCLC 切除标本的细胞类型组成的有力方法,从而克服了阻碍了解非小细胞肺癌内部异质性的技术障碍。以前在单细胞水平上探索肺癌的研究主要集中在免疫和浸润细胞群或专门针对易于识别的细胞类型的子集。


最近的一项研究使用批量 RNA 测序对 305 名东亚 LUAD 患者的基因和转录进行了表征,但由于缺乏单细胞分辨率下的细胞组成信息,因此没有表征肿瘤细胞类型,留下了哪些细胞类型构成肿瘤块的问题。虽然 scRNA-seq 可以解决这些挑战,但它受到样本量有限和高昂的财务成本的阻碍。将有限数量的代表性肿瘤的 scRNA-seq 结果与来自大型队列的现有批量数据相结合,可以帮助破译两种主要 NSCLC 亚型之间的差异。

在这里,该研究使用综合方法来了解 NSCLC 异质性,结合来自多个肿瘤阶段的 LUAD 和 LUSC 患者的 scRNA-seq,以及公共批量 RNA-seq、全基因组测序 (WGS) 和 ATAC-seq 数据集。该研究的 scRNA-seq 鉴定了已知存在于肺癌中的各种细胞类型,包括 II 型肺泡细胞 (AT2)、基底细胞以及各种骨髓和淋巴样细胞。该研究揭示了主要肺癌亚型中不同的细胞组成,并研究了已确定的与预后不良相关的亚组。基因模块分析和过表达实验揭示了几个重要基因,这些基因可能在肿瘤进展的早期阶段或 AT2 和基底细胞的亚群中发挥功能作用,为潜在的肺癌早期干预铺平了道路。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00824-9


08


Mol Cancer | 山东大学李刚/薛皓发现胶质瘤的潜在治疗新靶点

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2022年1月14日,山东大学李刚薛皓共同通讯在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“EWSR1-induced circNEIL3 promotes glioma progression and exosome-mediated macrophage immunosuppressive polarization via stabilizing IGF2BP3”的研究论文,该研究工作揭示了 circNEIL3 在促进胶质瘤发生、恶性进展和巨噬细胞肿瘤促进表型极化方面发挥着不可忽视的多方面作用,强调 circNEIL3 是胶质瘤潜在的预后生物标志物和治疗靶

更多解读:

胶质瘤是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的原发性恶性肿瘤,预后较差。多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种脑胶质瘤,WHO 分级为 IV 级,恶性程度最高。即使主动手术联合放化疗,胶质瘤的治疗效果仍然很差。因此,阐明胶质瘤进展的分子机制对改善患者预后具有重要意义。

环状 RNA (circRNA) 是一类特殊的非编码 RNA,没有 5' 端帽或 3' 端 poly(A) 尾;相反,它们通过共价键形成环状结构,具有高稳定性、丰度和保守性的特点。越来越多的证据表明,circRNA 在包括神经胶质瘤在内的各种癌症中发挥着关键作用。尽管有大量的 circRNA 似乎能够调节胶质瘤发生,但少数其他的功能仍有待确定。

异常神经胶质瘤相关信号的影响不仅限于癌细胞,而是延伸到与肿瘤微环境 (TME) 相互作用的复杂网络。胶质瘤 TME 的功能和组成受癌细胞内在信号通路和分泌因子的影响。反过来,TME 中的细胞可以通过调节多种肿瘤生物学特性来维持癌症标志,包括细胞增殖、存活、迁移和免疫逃逸。在胶质瘤微环境中,由骨髓来源的巨噬细胞 (BMDMs) 和脑驻留小胶质细胞 (MG) 组成的肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 构成了胶质瘤 TME 中最丰富的细胞群,并已被揭示为胶质瘤发生和恶性进展的关键细胞成分。


多项研究表明,源自多泡体 (MVB) 的外泌体 (50–1150 nm) 含有蛋白质、脂质和核酸,例如 miRNA、lncRNA 和 circRNA,可以作为信号载体在胶质瘤细胞和 TME 细胞之间相互作用中发挥多种功能。越来越多的证据表明,circRNA 参与了 TME 的多方面调控。然而,直到现在,关于外泌体中的 circRNA 调节胶质瘤中 TAM 的机制的细节仍然难以捉摸。了解神经胶质瘤和 TAM 之间的这些多方面交流可以为治疗开辟新途径。

在本研究中,通过分析神经胶质瘤组织中 circRNA 的表达谱,鉴定了一个源自 NEIL3 的 circRNA,hsa_circ_0001460,命名为 circNEIL3。受 EWS RNA 结合蛋白 1 (EWSR1) 调节的 circNEIL3 的表达随着胶质瘤分级的增加而增加。在功能上,该研究证实了 circNEIL3 在体外和体内促进了肿瘤发生和神经胶质瘤的进展。

从机制上讲,circNEIL3 通过阻止 HECTD4 介导的泛素化来稳定已知的致癌蛋白 IGF2BP3 蛋白。此外,circNEIL3 过表达的神经胶质瘤细胞通过激活 YAP1 信号传导和分泌 CCL2 和 LOX(它们是强巨噬细胞趋化因子)来驱动巨噬细胞浸润到 TME 中。最后,circNEIL3 可以通过 hnRNPA2B1 包装到外泌体中并传递给浸润性 TAM,从而使它们能够通过稳定 IGF2BP3 获得免疫抑制特性,进而促进胶质瘤进展。因此,该研究数据提供了证据,表明 circNEIL3 可能作为胶质瘤的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01485-6


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Sci Adv丨柳夏林团队发现富含miR-204的外泌体可有效治疗干眼

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近日,中山大学中山眼科中心柳夏林教授团队在Science Advances杂志上以Research article发表题为miR-204-containing exosomes ameliorate GVHD-associated dry eye disease的研究论文,首次报道了富含miR-204的外泌体可有效缓解慢性移植物抗宿主病相关性干眼症状和体征,并发现间充质干细胞外泌体(MSC-exo)通过其富含的miR-204靶向调控眼表巨噬细胞,重塑眼表微环境,缓解慢性移植物抗宿主病相关性干眼,为干预这类难治性干眼疾病提供新策略

更多解读:

间充质干细胞(Mesenchymal stromal cells, MSC)具有潜在的免疫调节功能,可调控组织微环境,促进损伤后修复。既往研究认为MSC主要通过旁分泌机制发挥免疫调控作用。外泌体是一类直径30-150nm,具有完整膜结构的细胞外囊泡,含有mRNA、miRNA等多种小RNA、蛋白质、脂质等,负责细胞间的物质运输和信息传递,是细胞旁分泌作用的重要介质。该研究工作首次将MSC来源的外泌体(MSC-exo)制备成滴眼液,首先在动物模型中评估了MSC-exo滴眼液干预GVHD相关性干眼的作用,发现给干眼小鼠使用MSC-exo滴眼液后,角膜荧光素染色评分降低,泪液分泌量增高,干眼症状显著改善。


在组织病理上,研究人员发现MSC-exo滴眼液干预可以促进干眼小鼠角膜上皮层厚度的恢复,抑制了上皮细胞凋亡,促进其增殖;并且MSC-exo干预可以抑制巨噬细胞浸润角膜,降低炎症因子的表达。进一步在机制上,通过荧光示踪标记技术,研究人员证明MSC-exo主要与角膜巨噬细胞共定位,并发现MSC-exo 调控了巨噬细胞向抑炎的M2表型转化。这些结果提示,MSC-exo可能靶向调控巨噬细胞的浸润和免疫表型,调控角膜免疫微环境进而发挥治疗作用。

接下来,研究人员通过外泌体miRNA测序,发现MSC-exo富含miR-204。在功能获得研究中,通过在成纤维细胞过表达miR-204制备成L929- miR-204-exo,发现L929- miR-204-exo干预干眼的效应与MSC-exo相当。而在功能缺失研究中,通过antagomiR-204阻断MSC-exo中miR-204的功能后,MSC-exo缓解干眼的作用明显削弱。这提示miR-204可能是MSC-exo发挥抗干眼作用的有效成分。研究人员还进一步证明了外泌体中的miR-204靶向阻断IL-6/IL-6R/Stat3信号通路,从而抑制巨噬细胞M1表型形成,促进M2表型,从而改善了角膜免疫微环境。

由此,该研究完整阐释了MSC-exo通过其富含的miR-204,靶向调控眼表组织的巨噬细胞,阻断IL-6/IL-6R/Stat3信号通路,调控其免疫表型从促炎的M1向抑炎的M2表型转化,重塑眼表微环境,达到治疗GVHD相关性干眼的作用。


该研究开展了小样本前瞻性临床试验,纳入使用现有治疗药物3个月以上无明显缓解的难治性cGVHD相关性干眼患者,知情同意后,给予MSC-exo滴眼液治疗,发现他们应用MSC-exo治疗后,患者主观的干眼症状缓解,OSDI干眼评分降低,干眼体征显著改善,包括荧光素评分降低,泪膜破裂时间延长,泪液分泌增加,提示MSC-exo滴眼液用于治疗cGVHD相关性干眼是一种安全、无创和有效的无细胞疗法,具有良好的临床转化应用前景。


综上,该研究首次在动物模型及临床试验中发现,MSC-exo对cGVHD相关干眼具有良好的治疗效果,为MSC-exo在其他严重干眼症如干燥综合征等的推广应用提供了可能。提出富含miR-204的外泌体在干眼疾病中的治疗潜力,为外泌体这种无创的无细胞疗法的应用提供实验依据和基础。

周恬博士后是本论文的第一作者,柳夏林教授和何嫦医生是本论文通讯作者。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/sciadv.abj9617


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Nat Commun | 付丽教授团队研究发现高侵袭转移乳腺癌的相关基因

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2022年1月10日, Nature Communications发表了付丽教授带领团队联合华大基因研究所李贵波教授的IMPC最新成果: Genomic alterations and evolution of cell clusters in metastatic invasive micropapillary carcinoma of the breast。这一研究成功地绘制出了乳腺IMPC的基因组图谱,揭示了IMPC的基因组变异特征,发现了IMPC的肿瘤转移种子细胞并鉴定出其转移相关基因,为IMPC患者的精准诊治研究提供了关键靶点

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研究结果表明了IMPC高淋巴结转移率与基因组CNV的变异频率成正相关:纳入了17例IMPC肿瘤冰冻组织样本及29例IMPC石蜡组织样本。采用激光捕获显微切割技术(LCM)结合新型空间定位细胞团测序(TCCS)技术获取了442个肿瘤细胞团,对IMPC肿瘤细胞团的基因组学特征进行了深入解读。结果发现了IMPC肿瘤细胞团以单克隆转移种子演化、侵袭和转移:对IMPC原发灶及淋巴结转移灶中的肿瘤单细胞团进行定位细胞团测序,发现淋巴结转移灶中的肿瘤细胞团起源于原发灶中的单克隆转移种子。随后在淋巴结转移灶中继续增殖和侵袭。进一步分析发现这些具有高转移潜能的亚克隆具有高频基因组变异:包括免疫球蛋白超家族成员9(IGSF9)和PR域基因家族成员16(PRDM16)基因的拷贝数缺失,及乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因的拷贝数扩增。揭示了IGSF9、PRDM16和ALDH2是IMPC高侵袭、转移的关键驱动基因。并经临床组织样本验证发现IGSF9、PRDM16蛋白低表达及ALDH2蛋白高表达与IMPC高淋巴结转移及不良预后密切相关。

基于这一最新研究成果,付丽教授已带领团队将ALDH2和肿瘤细胞表面过表达的叶酸受体-α(Folate receptor-α,FR-α)联合标记进行影像在体可视化无创病理诊断研究。使乳腺癌转移种子细胞演进的关键分子ALDH2与FR-α的荧光影像特征与肿瘤细胞定位相关联,建立侵袭/转移性乳腺癌的功能分型指标体系,形成无创病理诊断乳腺癌和手术导航的新技术,致力于改善乳腺癌患者的生存和生活质量。


据悉,付丽教授带领团队经过26年来对乳腺IMPC的苦心钻研,发表了IMPC的系列研究成果:包括明确提出了“只要肿瘤组织中有IMPC成分即诊断”的病理诊断标准及乳房切除加淋巴结清扫的治疗原则,临床应用显著提高了患者的生存。研究成果被WHO分类收录引用、被以原文写入国际乳腺病理经典著作《Rosen’ Breast Pathology 2014》 六个节段,贯穿四个章节。同时,带领团队对IMPC高侵袭、转移的机制研究成果发表了系列SCI收录文章,并研究提出了“IMPC肿瘤细胞集团性生长、侵袭/转移”研究假说。本次在NC发表的研究成果,首次成功绘制出了IMPC的基因组图谱、揭示了IMPC的基因组变异特征、鉴定出了转移种子细胞基因。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27794-4


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Nat Commun丨北京大学吴虹课题组揭示将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤从而促进前列腺癌免疫治疗新机制

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2022年1月10日,北京大学吴虹团队在Nature Communications在线发表题为“Overcoming resistance to immune checkpoint therapy in PTEN-nullprostate cancer by intermittent anti-PI3Kα/β/δ treatment”的研究论文,该研究表明间歇性的PI3K抑制可以减轻Pten-null癌细胞固有的免疫抑制活性,并将冷肿瘤转化为T细胞炎症,为成功的ICT铺平道路

更多解读:

免疫检查点疗法(ICT),如由抗PD-1或CTLA-4抗体介导的治疗,通过激活T细胞介导的抗肿瘤免疫,对某些类型的癌症显示出有希望的长期效果。ICT疗效与肿瘤浸润CD8+T细胞密度呈正相关。然而,大多数实体癌的CD8+T细胞浸润较差(冷型肿瘤),对ICT无反应。尽管癌症介导的T细胞排斥的机制在很大程度上还不清楚,但促进T细胞浸润可能会增加对ICT敏感的癌症范围已经变得很清楚。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤,也是西方国家男性癌症相关死亡的第二大原因。雄激素剥夺疗法(ADT)是目前前列腺癌的主流治疗方法。然而,尽管最初有所好转,但许多患者进展为高度侵袭性去势抵抗性前列腺癌(CRPC),这是一个治疗选择有限的疾病阶段。最近在CRPC患者身上的ICT试验显示了令人失望的结果,很可能是由于低突变负荷和T细胞介导的抗肿瘤免疫缺陷。据报道,超过90%的前列腺癌属于“冷”肿瘤。因此,能够促进T细胞浸润的治疗可能为有效的ICT治疗前列腺癌铺平道路。


PTEN肿瘤抑制因子的缺失或其控制的PI3K通路的激活与多种肿瘤类型的ICT耐药性相关。在前列腺癌中,PTEN突变在40-50%的原发性肿瘤和70-90%的转移性肿瘤中被发现。在PB-Cre+PTENloxP/loxP (PTEN -null)小鼠模型中,小鼠前列腺上皮中PTEN缺失模拟了与人类前列腺癌相关的分子和病理特征,包括上调的PI3K通路,侵袭性腺癌,以及对ADT的耐药性。在PTEN-null模型中,癌细胞内在PI3K的激活也促进了免疫抑制微环境,包括髓系抑制性细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)的增加,树突状细胞成熟的减少,以及T细胞浸润和激活的减少。这些结果表明,抑制PI3K激活引起的肿瘤细胞固有免疫抑制活性可能是促进T细胞浸润和实现抗肿瘤免疫的前提。


靶向PI3K通路并非易事,尤其是要实现与ICT的协同作用,PI3K通路在通道两侧都发挥着重要作用。作为最重要的致癌途径之一,PI3K的激活促进细胞增殖、生存、迁移、血管生成、代谢重编程以及免疫抑制环境;另一方面,PI3K也是肿瘤微环境中免疫细胞功能的关键调节因子,抑制这些免疫细胞中PI3K的活性可能对ICT有害。为了让事情更加复杂, PI3K蛋白家族包含四个亚型:PI3Kα/β在癌细胞中普遍表达,通常通过组成激活的PI3KCA突变或功能缺失的PTEN突变异常激活,而PI3Kδ/γ通常局限于白细胞,对免疫监测至关重要。肿瘤微环境中的各种免疫细胞都优先依赖于PI3K的不同亚型来促进或抑制肿瘤的发展。BAY1082439是一种选择性PI3K抑制剂,对PI3Kα/β/δ亚型具有同等效力。然而,BAY1082439对缓解肿瘤细胞固有免疫抑制活性以及对肿瘤微环境内各类免疫细胞,特别是CD8+T细胞的影响尚未被研究。

在这项研究中发现BAY1082439通过由每日给药转为间歇给药,可通过减轻肿瘤细胞固有的免疫抑制活性、直接抑制Treg细胞、促进IFNα/γ通路激活、CD8+细胞浸润和克隆扩张等途径产生良好的抗肿瘤免疫应答。总之,作为后续,BAY1082439的间歇性治疗为有效的ICT治疗铺平了道路。

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心吴虹教授为本文通讯作者。北京大学生命科学学院PTN项目博士研究生戚志为第一作者;生命科学学院李程课题组博士研究生徐子晗提供了重要的生物信息学支持,吴虹课题组张留珍为小鼠实验提供了支持,吴虹课题组其他研究人员也有参与。前拜耳公司研究员刘宁姝也为论文提供了重要指导。这项研究得到了北京大学生命科学学院、生命科学联合中心,深圳湾实验室重点项目的资金支持及北京大学和清华大学生命科学学院仪器中心的技术支持。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27833-0


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Nat Cancer | 孙倍成/胡志斌/王守宇揭示非编码RNA在肝细胞癌发生发展过程发挥关键作用

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2022年1月10日,南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授、南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌教授和南京大学医学院王守宇教授合作在Nature Cancer杂志在线发表了题为“The cancer-testislncRNA lnc-CTHCC promotes hepatocellular carcinogenesis by binding hnRNP K andactivating YAP1 transcription”的研究论文,该研究表明,Lnc-CTHCC与hnRNP K直接结合,通过激活YAP1的转录促进肝细胞的癌变和进展,提示Lnc-CTHCC是HCC潜在的生物标志物和治疗靶点

更多解读:

HCC占原发性肝癌诊断的90%以上,属于人类最常见的恶性肿瘤之一。每年诊断出约84万例肝癌新病例,死亡率在全球癌症相关死亡中排名第四。虽然手术切除、肝移植和综合治疗等肝癌治疗方式取得了很大进展,但由于肝癌患者的复发和转移率较高,其总生存期(OS)仍较低。因此,寻找新的分子靶点,开发有效的治疗方法,改善肝癌患者的预后是当务之急。

CT基因是一类代表配子发生和肿瘤发生之间相似性的基因。CT基因的表达通常局限于睾丸,但在肿瘤发生过程中,CT基因被重新激活并表现出高表达模式。这种独特的表达模式使它们成为潜在的癌症驱动基因和有希望的治疗靶点。研究表明,多种CT基因参与了癌症的发生和发展。例如,一种已知的CT基因LIN28B,在睾丸和肺腺癌中表现出异常高的表达水平。然而,CT基因在HCC发生发展中的作用尚不明确。

LncRNA的长度一般大于200个核苷酸,参与肿瘤的增殖、血管生成、迁移和侵袭等多种生物学过程。LncRNAs通过与蛋白质、DNA或RNA结合发挥作用,可作为支架或介导蛋白与蛋白/核苷酸之间的相互作用。最近的研究发现,某些LncRNAs的表达模式与CT基因相似,如THOR和LIN28B-AS1,这些LncRNA被认为是CT-LncRNA,与黑色素瘤和肺腺癌相关。在构建斑马鱼KO模型中,超保守CT-lncRNA THOR通过稳定多种癌基因的mRNA,从而促进黑色素瘤的生长和转移。因此,超保守CT-lncRNA可能会调控肿瘤相关基因的表达,调控肿瘤细胞的各种生物学过程,影响肿瘤的发生发展。但据目前的相关报道来看,CT-LncRNA在HCC中的研究尚未见报道。

在这项研究中,该研究发现了一个保守的CT-lncRNA,命名为Lnc-CTHCC,它在睾丸和HCC中高度表达。Lnc-CTHCC-knockout (KO)小鼠模型进一步证实,Lnc-CTHCC整体缺失可抑制HCC的发生和发展。体外和体内实验也显示Lnc-CTHCC促进HCC生长和转移。机制上,Lnc-CTHCC结合hnRNP K,招募到启动子上并激活YAP1基因的表达。此外,N6-methylladenosine (m6A)修饰由N6-腺苷甲基转移酶 (METTL3)介导,并被 IGF2BP1/IGF2BP3识别,从而维持Lnc-CTHCC在HCC中的稳定性并增加其表达。


总之,在该研究中发现了一个保守的CT-LncRNA,Lnc-CTHCC,它在导致肝癌发生发展的METTL3–IGF2BP1/IGF2BP3–Lnc-CTHCC–hnRNPK–YAP通路中发挥了关键作用,提示Lnc-CTHCC是HCC潜在的生物标志物和治疗靶点。

南京大学医学院附属鼓楼医院博士生夏安亮、博士后王强、南京医科大学博士生袁雯雯和淮安市第一人民医院徐建波博士为共同第一作者。南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授、南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌教授和南京大学医学院王守宇教授为通讯作者。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00315-4









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资料整理:西湖生物医药综合办公室

文章来源:公开信息搜集