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国家药监局药审中心关于发布《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》的通告（2022年第4号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/34d91794def0eed2bb15c48ac496c76a
02
国家药监局药审中心关于发布《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》的通告（2022年第8号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/eb048d5c509f06e705e84e49a3434423
03
国家药监局药审中心关于发布《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》的通告（2022年第7号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/33fcebca87d9142d59173d4e96ca5955
04
国家药监局药审中心关于发布仿制药参比制剂目录（第五十批）的通告（2022年第2号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/feb0db745840e2119766214e37614824
05
国家药监局药审中心关于发布《抗狂犬病病毒单克隆抗体新药临床试验技术指导原则》的通告（2022年第6号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/feb0db745840e2119766214e37614824
06
国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》的通告（2022年第5号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/402c511b46bfa8c472fd6aad6e164557
07
国家药监局药审中心关于发布《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》的通告（2022年第3号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a7b81292e7c15e331ece179580019112
08
国家药监局药审中心关于发布《药物非临床依赖性研究技术指导原则》的通告（2022年第2号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/3aa4564491cd73c5e581dd228c8aee34
09
国家药监局药审中心关于发布《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》的通告（2022年第1号）
通知原文：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/837a9b355dcc7f1724194e97c2fa3a29
01
微芯生物「西达本胺」II期临床获批，联合替雷利珠单抗治疗NSCLC
1月13日，微芯生物发布公告，称其西达本胺联合替雷利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期临床试验申请获药监局批准。这是一项随机、双盲、对照、多中心的II期临床研究。
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西比曼生物双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格
2022年1月12日，西比曼生物宣布，美国FDA授予C-CAR039再生医学先进疗法认定（RMAT）与快速通道资格，用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。C-CAR039是一款同时靶向CD19和CD20抗原的新型自体双特异性CAR-T细胞疗法，能够在体内和体外有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。2021年6月，FDA还授予了C-CAR039孤儿药资格，用于治疗滤泡性淋巴瘤（一种惰性非霍奇金淋巴瘤），并在同年12月批准了C-CAR039的IND申请。
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改变肿瘤微环境！靶向PD-1的自递送RNAi在法国获批临床
2022年1月11日 ，Phio Pharmaceuticals，一家专有自递送 RNAi (INTASYL™) 治疗平台，开发下一代免疫肿瘤治疗药物的生物技术公司，近日宣布 PH-762 获得法国国家药品和健康产品安全局的临床试验授权 (CTA)。PH-762治疗黑色素瘤的首次人体试验将在 Gustave Roussy 研究所进行，公司预计将在 2022 年第一季度对第一名患者进行给药。
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石药集团抗癌药「盐酸米托蒽醌脂质体注射液」获批
2022年1月11日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，石药集团中诺药业递交的“盐酸米托蒽醌脂质体注射液”上市申请已获得批准。根据优先审评公示信息，该药本次获批的适应症为复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。
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TPO受体激动剂「罗普司亭」在中国获批
2022年1月11日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，由日本协和麒麟（Kyowa Kirin）申报的注射用罗普司亭（曾用名：注射用罗米司亭）已获得批准。公开资料显示，罗普司亭是安进（Amgen）研发的一款血小板生成素（TPO）受体激动剂，协和发酵麒麟拥有该产品在大中华区、韩国、新加坡、马来西亚等地区的开发权。此前，罗普司亭已在全球数十个国家和地区获批上市，用于免疫性血小板减少症（ITP）。
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恒瑞「海曲泊帕」III期临床获FDA批准
1月11日，恒瑞发布公告，称FDA已批准海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的III期临床试验。恒瑞计划在美国、欧洲和澳洲开展相关临床试验。
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贝达药业递交新一代多靶点激酶抑制剂上市申请
2022年1月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，贝达药业递交了1类新药伏罗尼布片的上市申请并获得受理。根据贝达药业官网资料，伏罗尼布（CM082，vorolanib）是具有全新化学结构的新一代多靶点激酶抑制剂，此次其递交NDA的适应症推测为：与依维莫司联合用于治疗晚期肾癌患者。
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首个国产CD20新药！博锐生物「泽贝妥单抗」申报上市
1月11日，CDE官网显示，博锐生物/海正生物自主研发的1类创新型CD20单抗泽贝妥单抗（研发代号：HS006，商品名：安瑞昔）用于初治CD20阳性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）适应症上市申请获国家药监局受理。这是博锐生物获得NMPA受理的第一个1类创新型生物药上市申请，也是博锐生物继安佰特（英夫利西单抗） 、安健宁（阿达木单抗） 、安佰诺（注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白） 、安舒正（托法替布）获批上市后，第5个申请上市的产品。
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国内首款！三生国健申报PSGL-1单抗
1月10日，CDE官网显示，三生制药旗下子公司三生国健靶向PSGL-1的单抗SSGJ-617的临床申请获国家药监局受理。SSGJ-617是国内首个申报临床的抗PSGL-1单抗。
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2022年首批，FDA今日批准创新失眠疗法
2022年1月10日，Idorsia公司宣布，美国FDA已批准Quviviq（daridorexant），用于治疗失眠症成人患者。失眠症是一种严重的睡眠障碍，其特征是入睡和/或睡眠维持困难。Quviviq是一款双重食欲素受体（orexin receptor）拮抗剂。与一般镇静大脑的疗法不同，它通过阻断促觉醒神经肽食欲素的结合，抑制过度活跃的不眠状态。
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靶向EGFR，百力司康递交创新ADC临床申请
2022年1月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，百力司康生物递交了1类新药注射用BB-1705的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，BB-1705为百力司康生物研发的以EGFR为靶点的抗体偶联药物（ADC）。
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科济药业又一CAR-T产品获FDA再生医学先进疗法资格
2022年1月10日，科济药业宣布，其自主研发的CAR-T产品CT041被美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2（CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。根据新闻稿，CT041是继BCMA CAR-T产品CT053后，科济药业第二个获得RMAT资格的产品。
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歌礼在美国递交口服PD-L1小分子抑制剂临床申请
2022年1月10日，歌礼宣布，该公司已在美国递交其完全自主研发的在研口服PD-L1小分子抑制剂ASC61的临床试验申请（IND），用于治疗晚期实体瘤。
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1.2亿美元引进！北海康成胆汁淤积性肝病药物拟优先审评
1月10日，CDE官网显示，北海康成的马昔巴特口服液（maralixibat）因“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”拟纳入优先审评审批程序，用于治疗1岁及以上Alagille综合征 (ALGS) 患者胆汁淤积性瘙痒。这是FDA批准的首个也是唯一一个治疗ALGS罕见病的药物。
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阿斯利康2款潜在“first-in-class”新药在中国申报临床
1月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，阿斯利康（AstraZeneca）同时递交了两款1类新药的临床试验申请，并获得受理。它们分别是：抗CD73抗体oleclumab，及抗NKG2A抗体monalizumab。CD73和NKG2A均是肿瘤免疫疗法的新兴靶点。
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再鼎医药引进的HER2靶向疗法在中国申报上市，治疗乳腺癌！
1月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示显示，再鼎医药已联合其它公司提交了马吉妥昔单抗注射液的新药上市申请，并获得受理。马吉妥昔单抗（margetuximab）是再鼎医药从MacroGenics公司引进的一种作用于HER2的Fc优化型单克隆抗。根据再鼎医药新闻稿，该药本次申请的适应症为联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌成人患者，这也是再鼎医药第6个被CDE受理的新药上市申请。
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治疗囊性纤维化，吸入式ASO核酸药物彰显潜力
以色列生物制药公司SpliSense近日宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品机构 (EMA) 均已授予SPL84-23-1孤儿药资格 (ODD)，用于治疗囊性纤维化。SpliSense预计将在2022年下半年将其推进临床。
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针对社交焦虑障碍！潜在“first-in-class”新药在中国获批临床
近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示，一款名为PH94B鼻用喷雾剂的1类新药已获得临床试验默示许可，拟开发用于：成人社交焦虑障碍（SAD）的焦虑症状。公开资料显示，PH94B是VistaGen公司在研的一款潜在“first-in-class”、速效神经类固醇候选药物，艾迈医疗拥有其在大中华区、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。目前，该产品在全球范围内已进入治疗SAD的3期临床研究阶段。
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菲律宾批准瑞科生物新冠肺炎疫苗ReCOV开展II/III期临床研究
近日，菲律宾已批准江苏瑞科生物技术股份有限公司（以下简称“瑞科生物”或“公司”）研发的重组双组分新冠肺炎疫苗（CHO细胞）（以下简称“ReCOV”）开展II/III期临床研究。此研究为一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在进一步评估ReCOV疫苗对18岁及以上成人受试者的有效性、安全性和免疫原性。公司将于近期完成首批受试者入组。目前，瑞科生物已向全球多个国家提交ReCOV疫苗II/III期临床试验申请。
利用血红细胞广泛刺激免疫系统，创新抗癌疗法步入临床
2022年1月13日，Rubius Therapeutics公司宣布，其旨在广泛刺激免疫系统的血红细胞疗法RTX-224的1/2期临床试验已完成首例患者给药，用于治疗某些复发/难治性或局部晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、皮肤黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮（膀胱）癌和三阴性乳腺癌。
基石药业PDL1单抗治疗复发难治淋巴瘤临床达到主要终点，拟报上市
1月13日，基石药业宣布，舒格利单抗（PDL1单抗，商品名：择捷美）治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的II期临床研究(GEMSTONE-201)达到主要研究终点，有望成为全球首个针对该适应症获批的免疫治疗药物。基石药业计划近期向NMPA递交舒格利单抗针对R/R ENKTL适应症的新药上市申请。
提高免疫检查点抑制剂疗效，创新癌症疫苗步入2/3期临床试验
2022年1月13日，Gritstone bio宣布，其评估个体化癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂，作为一线维持疗法，治疗新确诊微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS-CRC）患者的2/3期临床试验已经完成首例患者注册。这一名为GRANITE的新抗原癌症疫苗已经获得美国FDA的快速通道资格，用于治疗MSS-CRC患者。
David Liu团队开发碱基编辑递送新工具——病毒样颗粒，可实现多器官靶向编辑
1月11日，在Cell杂志上发表的新研究中，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所David Liu实验室的研究团队开发了一种工程化无DNA病毒样颗粒（eVLP），能有效包装和递送碱基编辑器或Cas9核糖核蛋白。在小鼠体内单次注射eVLP可将降低78%的血清PCSK9蛋白水平，而且能部分恢复遗传性失明的小鼠模型的视觉功能，此外，体外和体内实验中几乎没有检测到eVLP的脱靶编辑。
辅助治疗IB-IIIA期肺癌，KEYNOTE-091研究获得阳性结果
1月10日，默沙东宣布III期KEYNOTE-091研究到达了双主要终点中的一个。期中分析结果显示，Keytruda（帕博利珠单抗）作为IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂对照，对总体人群（无论患者PD-L1表达水平如何）的无病生存期（DFS）具有统计学和临床意义上的显著改善。
国产mRNA疫苗异军突起，艾美mRNA新冠疫苗（LVRNA009）I期临床试验结果大获业界点赞
1月8日，艾美疫苗在树兰（杭州）医院举行mRNA新冠疫苗（LVRNA009）I期临床试验数据分析报告会。树兰（杭州）医院I期临床试验研究室陈桂玲主任公布I期临床试验安全性数据，结果显示安全性和耐受性良好。同时会上由中科院武汉病毒研究所单超博士公布活病毒中和抗体检测结果，“成人低剂量组第56天的GMT为576.6，成人中剂量组第56天的GMT为1591.2，成人高剂量组第56天的GMT为845.7”。相比同类产品的I期临床试验结果，显示出非常好的安全性和免疫原性。目前国内3个mRNA疫苗的I期临床试验，均在树兰（杭州）医院I期临床试验研究室开展，并且首个开展的mRNA疫苗已经在国外进行Ⅲ期临床试验。
NEJM全文发表LAG-3/PD-1组合疗法首个III期数据
Relatlimab是一种人源IgG4淋巴细胞激活基因3 ( LAG-3 ) 阻断抗体，纳武利尤单抗是一种程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 阻断抗体——两者均来自百时美施贵宝（BMS）。
降低出血率85%，血友病基因疗法3期临床试验长期效果积极
日前，BioMarin Pharmaceutical公司宣布，valoctocogene roxaparvovec在一项正在进行的3期临床试验中获得积极结果。这是一款使用AAV5病毒载体，递送表达凝血因子VIII的转基因的在研基因疗法，用于治疗严重血友病A成人患者。该疗法已经获得美国FDA授予的再生医学先进疗法认定（RMAT）和突破性疗法认定。试验结果表明，接受一次基因疗法治疗的患者在接受治疗两年后，年出血率（ABR）较基线降低85%，优于凝血因子VIII预防治疗。基于试验数据，BioMarin计划在2022年第二季度重新向FDA递交生物制品许可申请（BLA）。
旨在功能性治愈乙肝，新型免疫疗法2期试验完成首例给药
日前，VBI Vaccines公司宣布，与腾盛博药（Brii Biosciences）共同开发的新型重组蛋白免疫疗法VBI-2601（BRII-179），其第二项2a/2b期临床试验已完成首例患者给药。这项试验旨在评估VBI-2601作为乙肝标准治疗的附加疗法，治疗非肝硬化乙肝病毒感染患者的安全性和有效性。
神州细胞2价变异株新冠疫苗临床研究国内外同步推进
自获批SCTV01C在国内开展未接种新冠疫苗人群的临床I/II期研究以来，神州细胞国内疫苗研发团队快速行动，顺利完成了医院伦理和遗传办审批等各项临床启动准备工作。在国内新冠疫苗接种超过28亿剂的条件下，项目团队克服各种困难，已顺利完成临床I期18-59周岁年龄人群入组，即将启动临床II期入组和接种。
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Sci Adv | 余佳/兰雨/刘兵/王栋合作解析RNA可变剪接在造血干细胞发生中的表达及功能
2022年1月7日，中国医学科学院基础医学研究所余佳团队、暨南大学兰雨团队、解放军总医院第五医学中心刘兵团队、南方医科大学王栋团队合作在Science Advances在线发表题为Single-cell architecture and functional requirement of alternative splicing during hematopoietic stem cell formation的研究论文。该研究首次在单细胞水平系统性描绘了小鼠HSC发育全程的RNA剪接图谱，并对EHT过程的关键可变剪接（alternative splicing, AS）事件及其上游调控因素进行探究，鉴定出Srsf2通过调控造血细胞特异性AS事件促进HSC发生的新机制。
更多解读：
2016年，刘兵/汤富酬/袁卫平合作组在国际上首次采用单细胞孵育诱导移植，结合细胞表面标志CD201的特异性高表达，实现了单个pre-HSC高达30%成功率的高效捕获，同时联合单细胞全长转录组测序技术，系统揭示了HSC生命周期全程的分子表达规律【2】。在此基础上，兰雨/余佳/刘兵合作组首次描绘了HSC发育全程的单细胞lncRNA表达图谱，并系统阐述了lncRNA-H19在HSC发生中的重要功能【3】。2020年，兰雨/汤富酬/刘兵合作组进一步通过分析连续发育阶段的内皮细胞亚群，鉴定出具有HSC潜能的HEC，进一步细化和完善了HSC发育全过程的时序特征【1】。基于以上单细胞全长转录组数据，该研究构建了基于转录本层面的基因表达图谱，鉴定出一系列HEC、T1 pre-HSC阶段特异性表达的转录本。值得注意的是，某些基因仅仅呈现某个特殊转录本的造血阶段特异性表达，而这种表达差异在基因层面由于其他转录本干扰被掩盖（图1）。提示目前转录组研究以“基因”为中心的分析模式存在不足，而将同一基因的不同转录本纳入分析范畴，将为深入理解和剖析基因功能提供更多参考和依据。
在上述发现基础上，作者进一步从AS角度解析T1 pre-HSC所呈现的最为显著的转录本多样性。在整个EHT过程中，共鉴定出超过一万多个AS事件，并且AS事件的发生频率在T1 pre-HSC阶段达到峰值，与其显著的转录本多样性吻合。借助单细胞测序的优势，作者在随后分析中引入“modality”的概念，即：根据AS事件在同一细胞群体内的分布情况将其分为5种模式：i. “included”，表示该AS事件在大多数细胞中都倾向于被保留下来；ii. “excluded”，表示该AS事件在大多数细胞中都倾向于被排除；iii. “middle”，表示该AS事件在大多数细胞中倾向于半保留状态；iv. “bimodal”，表示该AS事件呈现两极化状态（在半数细胞中倾向于被保留，半数细胞中倾向于被排除）；v. “multimodal”，用来表示不能归为以上4种模式的其他分布情况。作者有趣地发现，伴随细胞命运从内皮向造血的逐步转换，“included”类型的AS事件也呈现分阶段产生的特征，包括分别鉴定出的979个HEC阶段开始出现的“included”AS事件，以及822个T1 pre-HSC阶段开始出现“included”AS事件。由于上述AS事件均特异性发生在具备造血潜能的细胞群体中，我们将其统称为造血细胞特异性“included”AS事件，而这些事件很可能为HSC产生所必需（图2）。
为了进一步验证上述造血细胞特异性“included”AS事件，作者首先利用RNA/蛋白共染色的IF/FISH方法，确认其在小鼠胚胎AGM区的T1 pre-HSC细胞中表达。随后利用shRNA实现对上述AS事件中特异性保留外显子的干扰，验证了其对体外内皮细胞诱导产生造血细胞的重要作用。为了探究调控这些AS事件的上游因素，作者通过对其旁侧序列的RNA motif分析，预测出若干剪接因子结合位点，并结合候选剪接因子在EHT过程的表达变化，选定Srsf2为后续研究对象。作者随后构建了条敲小鼠模型，发现内皮细胞Srsf2缺失导致主动脉内造血簇数量的显著减少，HEC比例也显著降低。继而，作者通过AGM区的组织块培养及后续移植发现，Srsf2突变胚胎的嵌合率显著降低，同时伴随髓系、B细胞和T细胞的重建缺陷。最后，作者对Srsf2缺失的HEC群体进行少量细胞RNA-seq分析，结果显示，Srsf2缺失造成HEC细胞AS谱的整体改变，其中不乏调控HSC发生的关键转录因子，如：Runx1和Myb等。因此，Srsf2可以通过改变EHT过程中关键基因的剪接模式，在HSC发生中发挥不可或缺的作用。
该研究拓展了我们对于HSC发育过程转录组认识的深度和广度，使我们从RNA可变剪接角度重新审视EHT过程，并证明可变剪接可通过改变基因特定转录本的表达发挥调控细胞命运的重要作用。
中国医学科学院基础医学研究所余佳教授、暨南大学兰雨研究员、解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、南方医科大学王栋教授为本文的共同通讯作者。中国医学科学院基础所王芳教授、任悦博士，南方医科大学谭普文博士，军事医学研究院张鹏程博士为本文的共同第一作者。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg5369
参考文献：
1. S. Hou et al., Embryonic endothelial evolution towards first hematopoietic stem cells revealed by single-cell transcriptomic and functional analyses. Cell Res 30, 376-392 (2020).
2. F. Zhou et al., Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution. Nature 533, 487-492 (2016).
3. J. Zhou et al., Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals that H19 Is Pivotal for Embryonic Hematopoietic Stem Cell Development. Cell Stem Cell 24, 285-298 e285 (2019).02
NCB | 朱孝峰/邓蓉团队发现PKCβII感知脂质过氧化促进铁死亡及其在肿瘤治疗中的作用
2022年1月13日，中山大学肿瘤防治中心朱孝峰和邓蓉团队在Nature Cell biology发文题为PKCβII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis的研究成果。该研究鉴定了铁死亡过程中脂质过氧化物的感知分子PKCβII；揭示PKCβII通过磷酸化ACSL4 Thr328位点促进ACSL4激活，进而诱导脂质过氧化迅速扩增及铁死亡的分子机制；明确了增强PKCβII-ACSL4轴显著提高肿瘤细胞铁死亡及肿瘤免疫治疗疗效的作用，提示脂质过氧化-PKCβII-ACSL4正反馈可为铁死亡相关的疾病治疗提供分子标志物及新靶标。
更多解读：
在该研究中，作者通过CRISPR-Cas9及激酶抑制剂库筛选，发现抑制PKC显著降低肿瘤细胞铁死亡的发生。进一步研究确定了PKC的亚型PKCβII发挥促进铁死亡的作用。发现在铁死亡诱导过程中，起始的脂质过氧化物激活PKCβII。进一步，作者在肿瘤细胞敲除PKCβII的基础上，回复野生型及激酶失活型PKCβII，发现激酶失活型PKCβII失去促进铁死亡的能力。提示PKCβII是脂质过氧化物的感知分子，PKCβII的激活是铁死亡执行所必需的。
为阐明PKCβII诱导肿瘤细胞铁死亡的分子机制，作者利用免疫共沉淀等实验发现，铁死亡诱导剂显著增强PKCβII与ACSL4的结合，提示PKCβII可能通过磷酸化ACSL4来促进铁死亡的发生。进一步，作者利用磷酸化位点预测、体外激酶及特异性磷酸化抗体制备等方法证实，PKCβII磷酸化ACSL4 T328位点，促进ACSL4激活。脂质组学的数据显示，ACSL4 T328磷酸化显著促进含不饱和脂肪酸磷脂的合成，诱导脂质过氧化物的产生。结合以上结果显示，起始的脂质过氧化物激活PKCβII，激活的PKCβII通过磷酸化ACSL4来促进脂质过氧化物的进一步产生。这样脂质过氧化-PKCβII- ACSL4正反馈轴的持续运转，启动了脂质过氧化的扩增过程，最终诱导铁死亡的发生。
作者在铁死亡相关的动物模型中进一步证实PKCβII磷酸化ACSL4扩增脂质过氧化的过程在铁死亡中的作用。作者的研究发现，在临床样本中，ACSL4高表达的肿瘤对免疫治疗更敏感。进一步，作者将ACSL4-WT及ACSL4-T328A（磷酸化失活突变）的B16肿瘤细胞接种于小鼠皮下，并给予小鼠PD-1抗体处理。发现与ACSL4-WT相比，ACSL4-T328A肿瘤对PD-1抗体敏感性下降。同样，敲除PKCβII显著抑制肿瘤对PD-1抗体的敏感性，过表达PKCβII能回复肿瘤的免疫治疗疗效，且铁死亡抑制剂显著抑制PKCβII介导的免疫治疗疗效增强。这表明PKCβII-ACSL4通过促进铁死亡来增强免疫治疗疗效，提示PKCβII及ACSL4可作为肿瘤免疫治疗疗效的分子标记物。
综上所述，本研究发现了铁死亡过程中脂质过氧化感知分子PKCβII，起始的脂质过氧化物激活PKCβII，激活的PKCβII通过磷酸化ACSL4 Thr328位点促进ACSL4活化，进而诱导脂质过氧化扩增及铁死亡的发生。抑制PKCβII-ACSL4介导的脂质过氧化放大过程可显著抑制肿瘤细胞铁死亡及肿瘤免疫治疗疗效。提示脂质过氧化-PKCβII-ACSL4正反馈为铁死亡相关的疾病治疗提供分子标志物及新靶标。
中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室的张海亮博士是本论文的第一作者，中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室的朱孝峰教授和邓蓉教授是本论文通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-021-00818-303
PNAS | 尚红团队揭示新冠病毒受体分子NRP-1抑制艾滋病病毒新机制
近日，中国医科大学尚红院士团队的梁国新教授课题组发现NRP-1是髓系细胞特异性的艾滋病病毒（HIV）宿主限制因子，在PNAS发表题为Neuropilin-1, a myeloid cell-specific protein, is an inhibitor of HIV-1 infectivity的文章。
更多解读：
研究发现，在病毒量相同的条件下，髓系细胞产生的子代HIV-1病毒的侵染能力明显弱于CD4+ T细胞，这说明髓系细胞中存在未知的宿主限制因子影响了子代病毒的侵染能力。在这项研究中，研究者对巨噬细胞和活化的CD4+ T细胞产生的子代病毒进行蛋白组学分析并鉴定出跨膜蛋白NRP-1，同时阐明了NRP-1通过包装进入病毒颗粒中阻断病毒粘附靶细胞进而阻断子代病毒对靶细胞的感染。研究者还发现C末端即跨膜区和胞质区缺失后（NRP-1mut-2），NRP-1不能再被包装进入病毒颗粒中，同时丧失抗病毒作用，说明NRP-1的抗病毒活性依赖于其包装进病毒颗粒。除HIV-1外，NRP-1对HIV-2和SIV同样具有抗病毒活性。进一步阐明NRP-1与HIV-1、HIV-2和其他病毒的相互作用可能有助于开发针对病毒感染的治疗策略。
近年来，HIV性传播途径尤其是男男性传播比例攀升，巨噬细胞和树突状细胞在生殖道黏膜和直肠黏膜中大量存在，在病毒的初始感染和全身性传播中具有重要作用。这一最新研究成果揭示了髓系细胞全新的抗病毒机制，也为HIV感染提供了一种新的治疗策略。如前所述，NRP-1对HIV的抗病毒作用是“浪子回头”，它促进新冠病毒感染的作用不容忽视，因此，在以NRP-1为靶点开发新冠病毒治疗策略时需谨慎考虑是否适用于感染新冠病毒的艾滋病患者，因为虽然抑制NPR-1能够抑制新冠病毒复制，但会促进艾滋病病毒的复制，那么NRP-1的抑制剂就不适合给感染新冠的艾滋患者使用，这是值得注意一个重要问题。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/119/2/e2114884119.04
Cell | 刘如谦团队开发蛋白复合物递送新工具—改造逆转录病毒实现治疗性蛋白的体内高效递送
2022年1月11日，美国哈佛大学刘如谦（David Liu）实验室在Cell杂志上发表了题为Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins的论文。文章以逆转录病毒为基础进行多重改造优化，成功获得类病毒样蛋白递送体系eVLPs，可用于基因编辑蛋白RNP复合物的体内高效递送。优化后的第四代eVLPs可实现治疗性蛋白RNP复合物向原代细胞和小鼠多种组织的高效递送，并在多种疾病模型中取得了良好的治疗效果。此外，与DNA递送体系AAV病毒系统或质粒系统相比，eVLPs的脱靶效应明显降低并接近本底水平，这证实了eVLPs的安全性。
更多解读：
早期研究指出，将目标蛋白融合于逆转录病毒gag蛋白的C末端，可将目标蛋白包裹进逆转录病毒颗粒，从而实现有效递送。多个实验室曾成功将该技术用于Cas9蛋白RNP复合物的递送【1,2】，但该策略在单碱基编辑工具蛋白RNA复合物的递送效果仍有待验证。为此研究者将单碱基编辑工具ABE8e融合于FMLV逆转录病毒的gag蛋白C末端，两者之间有连接肽介导，由此开发出的工具命名为v1 BE-eVLP蛋白递送系统。逆转录病毒颗粒成熟过程中，连接肽会被FMLV蛋白酶切割，从而释放ABE8e蛋白RNP复合物。研究证实，该策略可实现功能性ABE8e蛋白复合物在细胞内的高效递送并实现目标位点的精准编辑。不过在血红蛋白病的治疗性位点BCL11A增强子区域，v1 BE-eVLP系统的编辑效率仍有很大的提升空间。
考虑到连接肽的切割效果对ABE8e蛋白RNP复合物的有效释放至关重要，这会影响后续的基因编辑效果，因此研究者对连接肽体系进行了优化。逆转录病毒MMLV中蛋白酶对连接肽的切割机制研究更为深入，研究者首先将FMLV系统替换为MMLV系统，随后优化连接肽序列以改造BE-eVLP系统。筛选后的v2.4 BE-eVLP系统有更优的碱基编辑效率。
单碱基编辑工具中会添加入核信号NLS以增强其入核能力和碱基编辑效率，但逆转录病毒颗粒的包装发生在细胞质中，因此入核信号NLS会干扰BE-eVLP系统的包装效率。为此研究者在v2.4 BE-eVLP系统的基础上，通过添加出核信号NES以提升逆转录病毒颗粒的包装效果。研究发现将3xNES序列融合于MMLV gag蛋白与连接肽之间获得的v3.4 BE-Evlp系统有更优的碱基编辑效率。
此外，逆转录病毒包装过程中，不同包装质粒间的化学计量比也会影响BE-eVLP系统的编辑效果。研究者发现，MMLV的gag–pro–pol辅助质粒与gag-3XNES-ABE8e质粒的摩尔比例为1:3时获得的v4 BE-eVLP系统有最佳的碱基编辑效率。
通过对连接肽、出核信号NES以及各包装质粒化学计量比的优化，研究者最终获得v4 BE-eVLP蛋白递送系统。该系统在血红蛋白病的基因治疗位点BCL11A增强子的编辑效率提升至95%。此外， v4 BE-eVLP系统在小鼠来源的3T3细胞系及人源的HEK293T细胞系中的多个位点处均能实现高效精准的碱基编辑，并可同时实现多位点的高效精准编辑。通过改变逆转录病毒包装时所用的包膜糖蛋白，研究者还可改变BE-eVLP系统对细胞的选择性，从而实现治疗性蛋白的细胞特异性递送。
单碱基编辑工具在应用中最引人关注的安全风险是DNA水平的脱靶效应。蛋白RNP复合物的直接递送可减少其在细胞内的存留时间，因此有望降低脱靶效应及安全风险。研究发现，与传统的质粒转染相比，v4 BE-eVLPs蛋白递送系统在DNA水平的多种脱靶效应均有明显降低，且接近本底水平，这表明v4 BE-eVLPs系统在安全性上有明显提升。
为进一步证实v4 BE-eVLPs蛋白递送系统的应用前景，研究者在各类原代细胞中验证了系统的编辑效果。研究指出，v4 BE-eVLPs系统能有效修复患者和小鼠模型来源的原代成纤维细胞中的致病点突变，其修复效率>95%。在人原代T细胞中，v4 BE-eVLPs系统能同时编辑B2M和CIITA两种基因的剪接位点，从而破坏其表达。
最后，研究者在小鼠中验证了v4 BE-eVLPs蛋白递送系统的体内编辑效果。研究者首先在P0小鼠的脑室注射v4 BE-eVLPs系统，发现在小鼠中枢神经系统中能实现目标位点的高效精准编辑（阳性细胞编辑效率>50%）。研究者还在6-7周龄小鼠中通过后眼窝注射在小鼠肝脏中成功的编辑了Pcsk9基因的剪接位点（编辑效率为63%），编辑后1周小鼠血清中Pcsk9蛋白水平降低了78%，证实了编辑的有效性。此外，研究者还在4周龄rd12失明小鼠模型中通过视网膜下注射证实，v4 BE-eVLPs系统能有效修复小鼠模型中的致病点突变并部分恢复其视力。研究还指出，在小鼠体内的基因编辑过程中，v4 BE-eVLPs系统在DNA和RNA水平的脱靶风险均明显降低，甚至接近本底水平。
总体而言，本研究以逆转录病毒为基础，成功地开发出类病毒样的蛋白递送工具eVLPs，实现了治疗性蛋白/蛋白RNP复合物在细胞和动物体内的高效安全递送。研究指出，eVLPs介导的单碱基编辑工具蛋白RNP复合物递送可在细胞和动物水平实现高效安全的基因编辑。虽然eVLPs蛋白递送系统依然有诸多不足有待进一步的改进和优化，但全新的蛋白体内递送系统让基因治疗的递送难题有了新的解决思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.021
参考文献：
1. Hamilton, J.R., et al. (2021). Targeted delivery of CRISPR-Cas9 and transgenes enables complex immune cell engineering. Cell Rep 35, 109207.
2. Mangeot, P.E., et al. (2019). Genome editing in primary cells and in vivo using viral-derived Nanoblades loaded with Cas9-sgRNA ribonucleoproteins. Nat. Commun. 10, 45.05
Mol Cell | 江鹏课题组报道瓜氨酸代谢调控巨噬细胞炎症反应
2022年1月10日，该课题组在Molecular Cell杂志上以Article的形式发表了题为“Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses（ASS1对瓜氨酸的消耗是促炎症巨噬细胞激活和免疫反应所必需的）”的研究论文。在本项研究工作中，研究人员揭示了尿素循环代谢酶ASS1及其产物瓜氨酸在先天免疫反应中的重要作用。
诱导小鼠骨髓来源的巨噬细胞发生促炎症极化后，可导致ASS1的表达显著升高，与之相伴随的是其代谢底物瓜氨酸的消耗，而尿素循环中的其他代谢物的水平没有发生显著的变化。深入的机制探究发现，在巨噬细胞的促炎症极化过程中，JAK-STAT信号通路的活化上调了ASS1的转录表达，同时在短时间内迅速磷酸化ASS1的Y87位点，从而提高了ASS1的酶活性和导致细胞内瓜氨酸快速和剧烈消耗。更深入的研究发现，ASS1的敲除会导致巨噬细胞中瓜氨酸的累积，而高水平的瓜氨酸会与JAK2直接结合，从而削弱JAK2与IFNγR2和STAT1的结合，抑制JAK2-STAT1信号通路的活性，从而抑制巨噬细胞的促炎极化以及小鼠的抗拒感染能力。
综上所述，该项工作揭示了ASS1在通过消耗细胞瓜氨酸控制炎症巨噬细胞活化和抗菌防御方面的核心作用，并进一步确定瓜氨酸是一种先天免疫信号代谢物，参与促炎症反应的代谢检查点。
清华大学生命学院2016级博士生毛优翔为本论文的第一作者，清华大学生命学院、生命科学联合中心研究员江鹏为论文的通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.006
参考文献：
1. Li, L., Mao, Y., Zhao, L., Li, L., Wu, J., Zhao, M., Du, W., Yu, L., and Jiang, P. (2019). p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature 567, 253–256.06
Nat Cancer | 孙倍成/胡志斌/王守宇合作揭示癌-睾lncRNA促进肝癌发生发展的新机制
2022年1月10日，南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授、南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌教授和南京大学医学院王守宇教授合作（南京大学医学院附属鼓楼医院博士生夏安亮、博士后王强、南京医科大学博士生袁雯雯和淮安市第一人民医院徐建波博士为共同第一作者）在Nature Cancer在线发表了文章The cancer-testis lncRNA lnc-CTHCC promotes hepatocellular carcinogenesis by binding hnRNP K and activating YAP1 transcription，揭示了癌-睾lncRNA促进肝癌发生发展的新机制。
更多解读：
研究人员利用TCGA和GTEx数据库筛选得到一个全新的、物种间超级保守的癌-睾lncRNA lnc-CTHCC，并且利用CRISPR-Cas9技术，首次构建了lnc-CTHCC基因敲除小鼠，在多种小鼠肝癌模型中证实了lnc-CTHCC促进小鼠肝癌的发生发展。此外，在人HCC类器官模型中也进一步证明了lnc-CTHCC显著促进HCC类器官的生长。机制上，作者首次阐明lnc-CTHCC可直接结合hnRNP K，并募集hnRNP K至YAP1启动子区域，促进YAP1转录。METTL3介导的m6A修饰以及IGF2BP1/IGF2BP3识别lnc-CTHCC上的m6A位点，从而维持lnc-CTHCC稳定性并增加其在HCC中的表达。在HCC人群样本中，作者发现lnc-CTHCC可以作为判断HCC患者预后的独立指标。作者通过细胞模型和人群样本，利用多种分子生物学技术证明了METTL3-IGF2BP1/IGF2BP3-lnc-CTHCC-hnRNP K-YAP轴在HCC的发生发展过程中发挥重要作用。这项研究创新性地提出了CT-lncRNA是驱动HCC发生的新的靶标，将为HCC的个性化治疗提供了新靶点。
该工作由南京大学医学院附属鼓楼医院和南京医科大学生殖医学国家重点实验室的研究人员共同完成。南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授课题组长期从事肝癌发生和肝癌免疫微环境研究，近期在Immunity,2021;54(6):1168；Cancer Cell, 2021;39(5):678；Nature Reviews Clinical Oncology, 2021;18(5):261连续发表多篇高质量论文。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00315-407
NBE | 瘤内注射与明矾佐剂绑定的细胞因子可引发更有效和更安全的局部及全身抗肿瘤反应
2021年1月10日，来自麻省理工学院的K. Dane Wittrup团队和Darrell J. Irvine团队在Nature Biomedical Engineering杂志上合作发表了一篇题为Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity的文章，研究人员开发了一种用于细胞内位点特异性蛋白质磷酸化的方法，以合成与磷酸化明矾结合肽 (alum-binding peptide, ABP) 标签融合的生物活性蛋白。利用这种方法产生一系列ABP标记的细胞因子，吸附到明矾上后能在肿瘤中保留大于一周时间，增加抗肿瘤功效的同时还可以消除注射游离药物引发的全身毒，还能加强对转移灶和远处未治疗病灶的控制。因此，用明矾锚定细胞因子进行肿瘤内治疗代表了一种更安全的可改善局部和全身抗癌免疫策略。
激酶Fam20C负责大多数哺乳动物分泌的磷酸化蛋白质组的磷酸化，如果将Fam20C与含有激酶共有基序（ABP）的治疗性蛋白共表达将能引起ABP的特异性磷酸化（图1）。基于此原理，作者纯化出单体磷酸化的IL-12-ABP蛋白，体外共孵育后脾细胞活化检测显示IL-12-ABP-p在吸附到明矾颗粒时仍能保持生物活性和很高的稳定性。
为了测试与明矾结合的IL-12-ABP-p在体内的生物分布和药代动力学，作者将明矾颗粒与IL-12-ABP-p分别用不同的AlexaFluor染料标记后，通过皮下注射至小鼠B16F10黑色素瘤中。明矾颗粒与IL-12-ABP-p共定位且分布于整个肿瘤床中，在注射144小时之后，在肿瘤中的IL-12残留量相较于注射的游离IL-12-ABP-p组别增加了>400倍（图2）。注射明矾结合的IL-12-ABP-p小鼠未出现游离组小鼠表现出的体重减轻、血清IFN-γ和丙氨酸转氨酶（ALT，表明肝毒性）显着升高的情况。此外，瘤内注射明矾-IL-12-ABP-p结合全身性抗PD1治疗在23只小鼠中的12只中引发完全反应，而未与明矾锚定的处理仅引起适度的肿瘤生长延迟并且没有长期存活，且在MC38结肠癌模型中也能达到类似效应。这些数据提示IL-12通过磷酸化的ABP锚定到明矾上可以达到有效的i.t.保留和治疗功效，且显著提升全身耐受性。
除了原发灶之外，临床疗效还取决于其促进全身抗肿瘤反应以控制远端未治疗病灶和转移灶的能力。研究人员在小鼠的两侧建立Ag104A肿瘤或B16F10肿瘤，并仅用单剂量的明矾-IL-12-ABP-p治疗其中一个肿瘤，值得注意的是，在不存在全身免疫检查点阻断治疗的情况下，这种处理可以消除已建立的远端未治疗肿瘤。
为了进一步确定持续性i.t. IL12相关的细胞和分子效应器，作者对B16F10肿瘤TME中产生的细胞因子和趋化因子进行了量化。明矾-IL-12-ABP-p治疗三天后，IL-6、TNF-α、IL-1β、CXCL9和CXCL10等明显上调，IFN-γ的产生相较于对照组而言增加了5倍。如果加入IFN-γ中和抗体，则能完全消除明矾-IL-12-ABP-p的功效和对肿瘤生长的控制。此外，适应性免疫相关的CD8+ T细胞、CD4+ T细胞以及先天免疫相关的NK细胞和NKT细胞等得以大量诱导。接下来，作者通过流式细胞术分析稳定表达荧光蛋白Zsgreen43的B16F10肿瘤引流淋巴结（draining lymph nodes, dLNs）。在用明矾-IL-12-ABP-p处理后，几种抗原呈递骨髓细胞类型保持高度活化，同时在肿瘤dLNs中呈递抗原并增强肿瘤特异性T细胞启动。
总的来说，这项研究开发了一种将表达Fam20C的稳定细胞系瞬时转染任何ABP 融合蛋白（细胞因子）的细胞内磷酸化策略，通过与明矾颗粒结合进行原位接种，可以再几种不同的小鼠肿瘤模型中达到持久有效的局部和全身抗肿瘤反应并减少毒性。ABP方法的可制定性也可以使人们能够在体内精确控制和调整蛋白质从明矾中的释放，并最终对治疗时间进行编程，以达到最有效的抗肿瘤效应。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00831-908
Sci Immunol | 彭华团队开发新一代高效低毒的肿瘤特异性IL-12前体药物
2022年 1月 7日，Science Immunology杂志在线发表中国科学院生物物理研究所彭华研究员与德克萨斯大学西南医学中心傅阳心教授的合作研究论文A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors，该研究开发了新一代高效、低毒的肿瘤特异性白介素12前体药物，并探究了该药物分子的抗肿瘤机制。
更多解读：
为了解决IL-12临床应用上述问题，研究人员首次设计了一种能在肿瘤微环境中特异性释放活性的IL-12前体药物（pro-IL-12），该设计策略同样可以应用于其它细胞因子药物的修饰或改造。
为了延长IL-12的半衰期，研究人员首先构建了重组IL-12-Fc融合蛋白。在此基础上进一步设计了pro-IL-12：用IL-12天然细胞受体的胞外结合域封闭IL-12的活性，受体与IL-12之间是由可切割的基质金属蛋白酶底物多肽连接。该药物在外周保持无活性状态，当药物到达肿瘤，肿瘤中特异性高表达的基质金属蛋白酶（MMP14）切割pro-IL-12释放IL-12的生物活性，发挥抗肿瘤效果。在多种小鼠以及人源化小鼠肿瘤模型中均验证了pro-IL-12在降低毒性的同时提高了抗肿瘤效果。
进一步机制研究发现，pro-IL-12可直接作用于肿瘤中的杀伤性T细胞（CTL），促进其分泌IFNγ发挥抗肿瘤作用。临床中由原癌基因驱动的肿瘤往往对免疫治疗没有响应，靶向药物治疗虽然有效但后期很容易复发。研究人员观察到pro-IL-12 可以与 TKI 靶向治疗产生协同作用，提高了肿瘤的治愈率。如何克服免疫检查点阻断药物（ICB）的耐药性是临床免疫治疗面临的挑战。研究人员提出并证明了通过 pro-IL-12 提供T细胞活化的第三信号，在解除T 细胞免疫抑制的同时增强其活性，最终克服 anti-PDL1耐药性。
中国科学院生物物理研究所的薛娣媛博士和德克萨斯大学西南医学中心的Benjamin Moon博士是本论文的共同第一作者；中国科学院生物物理研究所彭华研究员，德克萨斯大学西南医学中心傅阳心教授是本论文共同通讯作者。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abi6899
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Nat Metab丨钟辉/魏从文/秦成峰/孙志伟等合作揭示新冠肺炎患者血糖异常升高的新机制及潜在的治疗靶标
2022年1月7日，军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员和秦成峰研究员，与北京舜景生物医药技术有限公司孙志伟、广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔教授等合作在Nature Metabolism杂志上发表文章GP73 is a glucogenic hormone contributing to SARS-CoV-2-induced hyperglycemia，发现新冠感染造成的高尔基体膜蛋白GP73的异常分泌是新冠病毒引发机体血糖异常升高的重要原因。
生理条件下，GP73是位于顺式高尔基体上的一个II型跨膜蛋白，起到维持高尔基体正常结构和功能的作用。近几年的研究进展表明，在炎症、肿瘤和病毒感染等病理情况下，GP73能够分泌至细胞质和细胞外，发挥更为广泛的作用。钟辉课题组在前期的研究中发现GP73的表达和分泌受机体营养状态的调控，在饥饿和高脂饮食等状态下，GP73以内分泌和自分泌的方式迅速聚集至肝脏，发挥 “升糖激素”的作用。GP73处理小鼠原代肝细胞的磷酸化蛋白质组学结果显示，和胰高血糖素一样，GP73能够激活以PKA为核心的cAMP-PKA-CREB信号通路，显著提高肝脏的糖异生能力。
研究表明在新冠感染病人的血清中检测到了GP73水平的明显升高，并且与病人的空腹血糖呈正相关。意外的是，新冠恢复患者的血清中GP73仍然维持在较高水平，提示病毒感染造成的肝损伤和细胞因子激活也是GP73异常分泌的原因。细胞学实验研究发现GP73水平的升高是由新冠病毒S蛋白和N蛋白与GP73的蛋白间相互作用介导。利用鼠新冠适应株MASCp6感染小鼠后【1】，研究人员也发现了血糖异常升高伴随着血清GP73水平的升高，证实了新冠病毒感染造成循环中GP73升高这一病理特征。最后，研究人员利用自主研发的GP73单克隆抗体，成功抑制了新冠病毒感染小鼠肝细胞的糖异生作用，并且能够使小鼠空腹血糖水平恢复正常。
总之，该研究发现了一个全新的糖异生调控激素——GP73，新冠病毒感染会诱导 GP73 的产生和分泌，从而导致过度的糖异生。持续升高的GP73可能直接使宿主发生糖代谢异常，利用抗体阻断循环系统中的GP73，则有可能减轻新冠感染期和恢复期的血糖异常和病死率。
军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员和秦成峰研究员，北京舜景生物医药技术有限公司孙志伟，广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔教授和军事医学研究院博士后杨小盼为本文的共同通讯作者；军事医学研究院万禄明助理研究员，北京舜景生物医药技术有限公司高琦，军事医学研究院邓永强研究员，解放军疾病预防控制中心柯跃华研究员，清华大学医学院博士研究生麻恩浩，军事医学研究院硕士研究生杨欢、林浩天为本文的共同第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00508-2
参考文献：
1 Gu, H. et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science 369, 1603-1607, doi:10.1126/science.abc4730 (2020).
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Gut | 浙江大学姬峻芳团队发现女性优先表达的细胞色素 P450 家族成员可以阻断肝癌发生
2022年1月7日，浙江大学姬峻芳团队在Gut（IF=23）在线发表题为”Blocking hepatocarcinogenesis by a cytochrome P450 family member with female-preferential expression“的研究论文，该研究发现具有女性优先表达的肝脏特异性 CYP39A1 是 HCC 发展的强抑制因子。上调 CYP39A1 的策略可能是未来女性和男性 HCC 治疗的有希望的方法。
许多癌症的发病率和死亡率的性别差异在世界范围内都很明显，男性的发病率通常比女性高得多。肝细胞癌 (HCC) 是恶性程度最高的实体瘤之一，具有明显的性别差异。不同地区男性的 HCC 发病率是女性的 2 至 5 倍。在各种 HCC 动物模型中，雄性小鼠也往往比雌性小鼠长出更多的肿瘤。
调查女性 HCC 低发病率机制的研究主要集中在性激素和性染色体基因上。众所周知，雌激素可以预防，而雄激素可以促进肝癌。雄激素受体 (AR) 通过调节 HBV RNA 转录促进乙型肝炎病毒 (HBV) 诱导的肝癌发生。雌激素受体 (ER) 抑制 HBV 复制，雌激素抑制 IL-6，一种介导慢性肝脏炎症的细胞因子。ER HCC 的依赖性预防和 AR 介导的促进作用也取决于 Foxa1/2 和致癌物暴露的发生。
同时，一些 X 失活基因也有助于 HCC 的性别二态性特征。DDX3 和 LncRNA FTX 逃避 X 失活并抑制 HCC 增殖和转移。TSPY 和 TSPX 是一对分别位于 Y 和 X 染色体上的同源基因。TSPY 促进细胞增殖，但 TSPX 延缓细胞周期。在非肿瘤肝组织中，女性（常染色体上）的 miR-26s 表达高于男性，而 miR-26s 在肝癌发生中发挥显著的肿瘤抑制作用。
对于许多基因，观察到肝脏表达的性别差异。这些基因大部分位于常染色体上，它们在肝癌发生中的作用尚不清楚。一个悖论还注意到，雌激素和 X 失活基因阻止 HCC 细胞生长，但促进肝癌和 ER 阳性乳腺癌细胞的生长。因此，该研究旨在识别肝脏中的性别相关分子，并探索它们在肝癌发生中的功能作用，重点关注常染色体肝脏特异性候选基因。这些常染色体与性相关的肝脏特异性基因可能有助于发现对性激素影响有限且对其他器官副作用有限的HCC治疗和预防方法。
该研究使用了两个具有可用转录组和代谢组数据的 HCC 队列 (n=551)。多项组学数据的比较分析显示，女性和男性 HCC 患者的非肿瘤肝组织中有 861 个性别相关分子，这表明女性肝脏中的癌症相关疾病和功能比男性显著抑制。细胞色素 P450 家族的成员 CYP39A1 是肝脏特异性最高的候选者之一，在女性肝脏中的水平显著高于男性肝脏。
在 HCC 肿瘤中，超过 90% 的 HCC 患者的 CYP39A1 表达显著降低。外源性 CYP39A1 显著阻断了雌性和雄性小鼠的肿瘤形成，并部分降低了肝癌发生的性别差异。CYP39A1 的 HCC 抑制作用不依赖于其已知的 P450 酶活性，而是依赖于其 C 末端区域，CYP39A1 通过该区域阻碍 c-Myc 的转录激活活性，从而显著抑制肝癌发生。
总之，该研究发现具有女性优先表达的肝脏特异性 CYP39A1 是 HCC 发展的强抑制因子。上调 CYP39A1 的策略可能是未来女性和男性 HCC 治疗的有希望的方法。
原文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-32605011
Hepatology丨中国药科大学杨勇等团队发现肝细胞癌的潜在新治疗靶点
2022年1月6日，中国药科大学杨勇及南京中医药大学Wang Zhuo共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Hepatic IRF8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti-PD-1 therapy”的研究论文，该研究将 IRF8 确定为 HCC 患者的重要预后生物标志物，可预测抗 PD-1 治疗的反应和敏感性，并揭示其作为增强免疫治疗疗效的新治疗靶点。
肝细胞癌 (HCC) 是最致命的人类恶性肿瘤之一，约占所有原发性肝癌的 90%。HCC 往往在疾病晚期被诊断出来，总体 5 年生存率仅为 14% 至 18%，已成为全球严重的健康问题。程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 检查点阻断剂通过阻断 PD-1和 PD-L1之间的相互作用，重新激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫 ，在一些多组织来源的转移性癌患者中是一种很有前景的临床抗癌治疗方式。
然而，临床试验表明，HCC 患者对抗 PD-1 治疗的持久反应率仍然相对较低，约为 15%-20%。目前，有证据表明干扰素（IFN）信号通路的程度反映了PD-1阻断治疗几种癌症的有效性，但机制尚不清楚。HCC 病变中经常出现 IFN 诱导基因的异常，并且使用 IFN 治疗与 HCC 患者的更好结果相关。因此，了解 IFN 信号通路上游调控的机制将揭示 HCC 免疫治疗的新靶点。
干扰素调节因子 (IRF) 是介导 IFN 和 IFN 诱导基因转录的细胞内介质。在哺乳动物中，IRFs 家族由九个成员组成 (IRF1-IRF9)。先前的研究表明，IRF 可能作为肿瘤抑制因子或致癌因子在调节几种癌症的进展中发挥功能作用。IRFs 主要被认为是调节 IFN 信号的转录因子，然而，它们是否能调节 HCC 的生长尚不清楚。
通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库和 Kaplan-Meier 生存分析探索了 IRF 成员在 HCC 患者中的表达、生存和预后。重要的是，在 IRF 的成员中，IRF8 的表达与 HCC 患者的较长总生存期相关。IRF8 也称为干扰素共有序列结合蛋白，可调节免疫细胞的分化以及先天免疫的功能。目前，大量证据表明IRF8在结肠癌、乳腺癌等中发挥致癌和抑癌作用。然而，迄今为止，肝脏IRF8在HCC发生和进展中的作用和潜在机制尚未见报道。
在这项研究中，使用免疫组织化学 (IHC) 染色和定量实时 PCR (qPCR) 来评估 IRF8 在人类 HCC 组织中的表达模式及其临床和病理学意义。该研究发现 IRF8 在 HCC 中下调，并且 IRF8 在肿瘤中的表达降低与参与 PD-1 信号传导和干扰素-γ 反应的基因富集受到抑制呈正相关。特别是，肝脏 IRF8 通过调节 CCL20 分泌来抑制巨噬细胞对肿瘤微环境 (TME) 的不良浸润，从而调节抗 HCC 免疫。
此外，腺相关病毒 8 (AAV8) 介导的肝脏 IRF8 表达挽救 (AAV8-IRF8OE) 是一种转化疗法，可在多种 HCC 小鼠模型中抑制 HCC 进展。值得注意的是，基于 AAV8-IRF8OE 的疗法增强了对抗 PD-1 阻断的反应。这些发现强调了 IRF8 在 HCC 发病机制和免疫反应中的关键作用。总之，该研究结果表明，肝脏 IRF8 是一种 TME 预后生物标志物，可以预测对抗 PD-1 治疗的反应，并强调 IRF8 激动剂在基于免疫检查点的 HCC 治疗中的治疗潜力。
原文链接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.3231612
Cell Metab | 免疫代谢检查点FAMIN通过调控嘌呤代谢抑制T细胞过度活化
2022年1月4日，来自剑桥大学的Arthur Kaser团队在Cell Metabolism上发表题为A purine metabolic checkpoint that prevents autoimmunity and autoinflammation的文章，发现树突状细胞中嘌呤代谢相关酶FAMIN可以抑制T细胞活化。FAMIN活性受损会增强肿瘤免疫监视功能。
作者首先利用H3N2 IAV感染小鼠，检测FAMIN在DC（树突状细胞）中的作用。检测发现表达完全激活型FAMIN的小鼠的疾病水平明显低于其他小鼠。疾病水平高的小鼠肺部损伤严重，血浆中IFNg和IL10水平上升。IL10来源于Tc1细胞（IFNg+ IAV-specific CD8+ T cytotoxic type 1 cells Tc1）。在感染的第七天，FAMIN功能缺失小鼠肺泡灌洗液中的CD8+T细胞数量是表达FAMIN完全激活型的小鼠的四倍。Tc1细胞表达细胞因子依赖于浸润到肺部的CD11c+DC。利用CD11c-cre构建特异性敲除FAMIN小鼠，病毒感染后发现病毒特异性CD8+T细胞数量上升。
进一步检测发现DC中FAMIN活性下降会导致DC通过增强I型和II型抗原提呈过程促进CD8+T细胞反应性，当细胞分化为抗原特异性T细胞和记忆效应T细胞，这种增强效应仍然存在。这一发现在体内和体外实验中都得到证实。作者检测发现FAMIN活性缺失会导致DC摄取抗原加工以及递呈速度加快。
FAMIN作为一个多功能酶，可以促进嘌呤核苷酸循环（purine nucleotide cycle PNC），即可以促进IMP-S-AMP-AMP-IMP循环。检测发现cDC1细胞中的IMP S-AMP AMP的水平随着FAMIN活性水平降低而降低。作者接下来开始探讨PNC循环如何影响抗原摄取以及向T细胞递呈过程。作者使用多种抑制剂阻止IMP-S-AMP-AMP循环发现抗原摄取速度增加。抗原摄取以及递呈过程受到GTP/GDP调控。鸟嘌呤核苷酸可以通过IMP-XMP-GMP循环合成。此循环由IMP脱氢酶IMPDH和GMP合酶催化。GMP还原酶GMPR可以将GMP转化为IMP。FAMIN功能受损的DC通过IMPDH和GMP合成酶增加循环通量，从而加速抗原摄取和抗原递呈。进一步检测发现FAMIN功能缺失会导致IMPDH将NAD+还原为NADH水平上升，造成腺嘌呤-鸟嘌呤核苷酸循环转换不平衡，增强抗原摄取以及递呈。
作者最后发现具有活性的FAMIN会在DC中释放高肌苷。肌苷是由细胞外的次黄嘌呤的磷酸核糖基化转化而来，这一过程依赖于FAMIN。肌苷会进一步放大抑制T细胞活化的信号。
最后作者在肿瘤模型中检测FAMIN对于CTL的作用。作者发现FAMIN活性缺失的小鼠的肿瘤体积明显小于FAMIN全活性或者部分活性的小鼠。分析发现外周血中CD8+T细胞的数量在FAMIN活性缺失的小鼠中明显升高。
本研究发现DC中FAMIN作为一个生化免疫检查点，通过参与调控嘌呤代谢，可以防止病毒感染中T细胞的过度活化。而在肿瘤中，FAMIN则会抑制CD8+T细胞活化，抑制抗肿瘤免疫反应。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.009其他最新文章推荐
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
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