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01
国家药监局药审中心关于发布《药物临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》的通告（2021年第59号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/fd11efbec362c91dd980d8d44656449e
02
国家药监局药审中心关于发布《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》的通告（2021年第58号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/dd64c730cd3ade5a9e3b08c953c63ee8
03
国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第57号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a66b960eeb9fc96a3a954f454031129f
04
国家药监局药审中心关于发布《晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则》的通告（2021年第56号）
通知原文：
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c4d107d3c32695a87e28a6ce7a578ac8
01
缓解率达62%，杨森递交双特异性抗体上市申请
2021年12月30日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森公司（Janssen）宣布向美国FDA提交teclistamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发性或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。Teclistamab是一种在研“即用型”T细胞重定向双特异性抗体，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和T淋巴细胞表面CD3受体。
02
悦康药业PED5抑制剂「爱地那非」获批上市
2021年12月29日，中国国家药监局（NMPA）公示显示，悦康药业的枸橼酸爱地那非片上市申请已获得批准。公开资料显示，枸橼酸爱地那非是一款5型磷酸二酯酶（PED5）抑制剂，该药本次获批的适应症为男性勃起功能障碍。
03
美国FDA批准今年第50款新药！治疗特应性皮炎
2021年12月29日，LEO Pharma宣布，美国FDA已批准IL-13抑制剂Adbry（tralokinumab），用于治疗18岁或以上、疾病无法通过局部处方疗法充分控制或治疗的中重度特应性皮炎成人患者。Adbry可选择是否与外用皮质类固醇联用。新闻稿指出，Adbry是美国FDA批准的首款能够特异性结合并抑制IL-13细胞因子的生物制品，这是特应性皮炎的关键驱动因子。
04
今日，康希诺生物四价流脑结合疫苗在中国获批
12月29日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，康希诺生物申报的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（CRM197载体）已获得批准。公开资料显示，这是由康希诺生物自主研发的四价流脑结合疫苗曼海欣，曾被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，拟用于预防A群、C群、Y群和W135群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。
05
绿叶制药抗肿瘤创新制剂戈舍瑞林微球上市申请获CDE受理
12月29日，绿叶制药集团宣布其自主研发的抗肿瘤创新制剂——注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）用于治疗前列腺癌的上市申请已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，有望成为全球唯一的戈舍瑞林微球制剂。
06
ADHD创新药！爱科百发引进FDA最新批准的多动症新药
12月28日，爱科百发生物宣布，其子公司Ark Biopharmaceutical Limited与Gurnet Point Capital（GPC）旗下的Commave Therapeutics（Commave）签订了独家许可协议，交易一款新药Azstarys用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）。该协议授予爱科百发对Azstarys在大中华区的独家开发、生产及商业化权利。根据协议条款，爱科百发支付给Commave公司包括预付款和开发销售的里程碑付款，总金额为1.055亿美元，此外还包括每年基于Azstarys在大中华区年度销售额的提成。
07
圣和药业第三代EGFR-TKI申报上市
12月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，圣和药业已在中国递交1类新药甲磺酸奥瑞替尼片的上市申请，并获得受理。公开资料显示，甲磺酸奥瑞替尼是圣和药业自主研发的第三代EGFR-TKI。
08
国内首个！君实生物CD39单抗首次获批临床
12月28日，CDE官网显示，君实生物JS019注射液的临床试验申请获批准，用于治疗晚期恶性肿瘤。这是国内首个进入临床阶段的CD39单抗。
09
国内第7款！君实生物申报Claudin18.2 ADC
12月28日，CDE官网显示，君实生物注射用JS107临床申请获NMPA受理，JS107是由君实自主研发的注射用重组人源化抗 Claudin18.2 单克隆抗体- MMAE偶联剂，是靶向肿瘤相关蛋白Claudin18.2的抗体偶联药物（ADCs），拟用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤。
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针对脑转移患者，先声药业自研1类抗癌新药获批临床
12月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，先声药业自研乳腺癌创新药SCR-6852胶囊（SIM0270）已获得临床试验默示许可，拟用于雌激素受体阳性（ER+），人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。公开资料显示，SIM0270为新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），有望穿透血脑屏障，为乳腺癌脑转移患者提供新的疗法。
11
基石药业精准抗癌药在中国香港获批
12月28日，基石药业宣布，精准靶向药AYVAKIT（avapritinib，阿伐替尼）在中国香港地区获批上市，用于治疗携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。新闻稿指出，这是中国香港地区第一个针对携带PDGFRA D842V 突变GIST患者的精准靶向药物。此前，该药已在中国大陆和中国台湾地区获批治疗特定类型的GIST患者。
12
治疗白血病，FDA授予“即用型”胎盘来源NK细胞疗法快速通道资格
2021年12月27日，Celularity公司宣布，美国FDA已授予自然杀伤（NK）细胞疗法CYNK-001快速通道资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）。CYNK-001是一款冷冻保存、基于同种异体人类胎盘来源造血干细胞的“即用型”NK细胞疗法。
13
泽璟制药KRAS G12C抑制剂首次获批临床，治疗实体瘤
12月27日，CDE官网显示，泽璟制药ZG19018片的临床试验申请获批，用于治疗KRAS G12C突变的晚期恶性实体瘤。
14
通化东宝双胰岛素临床申请获受理
12月27日，通化东宝宣布，其可溶性甘精赖脯双胰岛素注射液（THDB0207 注射液）临床试验申请获CDE受理。
15
国内首家！北恒生物通用型CAR-T临床申请获受理
12月24日，北恒生物宣布，其自主研发的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）细胞注射液产品新药临床试验申请获CDE受理（受理号：CXSL2101509）。这是国内首个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品，也是国内首个“现货型”异体来源的CAR-T创新药，属治疗用生物制品1类新药。
16
HER3靶向ADC获突破性疗法认定，治疗耐药非小细胞肺癌患者
2021年12月24日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，美国FDA已授予patritumab deruxtecan（HER3-DXd）突破性疗法认定（BTD）。这是一款潜在“first-in-class”的HER3靶向在研抗体偶联药物（ADC），用于治疗接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂疗法治疗期间或治疗后，发生疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
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两天两款！又一款口服抗新冠疗法获美国FDA紧急使用授权
2021年12月24日，美国FDA宣布授予molnupiravir紧急使用授权（EUA），用于治疗轻度到中度新冠疾病的成人患者。这也是继昨日辉瑞的Paxlovid之后，美国FDA在短短两天时间内给予授权的又一款口服抗新冠疗法。
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信达PD-1第7项适应症申报上市！针对EGFR-TKI耐药
12月24日，信达生物PD-1单抗信迪利单抗新适应症上市申请（受理号：CXSS2101085）获得NMPA受理，为该产品申报的第7项适应症。
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恒瑞又一款HIV-1感染新药首次获批临床
日前，恒瑞发布公告，称其HRS5685片的临床试验申请获药监局批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染者。
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治疗肾细胞癌，RTK抑制剂递交新药申请
近日，Allarity Therapeutics宣布已经向美国FDA递交新药申请（NDA），寻求批准受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂dovitinib，用于三线治疗肾细胞癌（RCC）。本次批准还支持其先前向FDA提交Dovitinib-DRP伴随诊断技术的上市前批准（PMA）。该技术能选择和治疗最有可能对dovitinib产生应答的RCC患者。
12月29日，迈威生物宣布，其抗ST2抗体9MW1911的1期临床研究，已在中国完成首组健康受试者入组。据新闻稿介绍，9MW1911是中国同靶点药物中首个开展临床研究的品种，目前全球尚无同靶点抗体药物上市。
复星医药终止SGLT-2抑制剂 I 期临床及后续开发
12月28日，复星医药发布公告，称其子公司江苏万邦决定终止SGLT-2抑制剂万格列净的临床试验及后续开发。目前，复星医药针对该药累计全部研发投入约为人民币5,523万元。万格列净是万邦医药在2014年1月从Sirona Biochem引进的一款SGLT-2抑制剂，拟用于II型糖尿病的治疗。
12月27日，BridgeBio宣布，正在进行的acoramidis用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的III期ATTribute-CM研究在12个月时未能达到主要终点。这一消息导致该公司股价截至收盘下跌72%。
近日，一家临床阶段的基因治疗公司Adverum Biotechnologies宣布，其玻璃体腔药物注射(IVT)基因疗法ADVM-022已完成剂量研究设计并进入2期临床试验。该药物用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），Adverum计划2022年上半年向FDA提交研究性新药 (IND) 申请修正案。
12月24日，康希诺生物宣布，日前已在国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）克威莎的全球多中心3期临床试验最终有效率和期中安全性分析结果。数据显示，在18岁及以上健康人群中接种1剂克威莎后安全、有效。14天后，重症保护率为96.0%，总体保护率为63.7%，无一例与疫苗相关的严重不良反应发生。
中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾美疫苗公司旗下艾美卫信生物药业（浙江）有限公司（以下简称“艾美卫信”）在中国启动了一项13价肺炎球菌多糖结合疫苗的3期临床试验，拟用于2月龄（最小满6周龄）至5周岁人群接种，预防由肺炎球菌引起的侵袭性疾病。
中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，天科雅生物已启动一项TC-E202注射液治疗HPV16阳性宫颈癌1期临床研究。据天科雅生物早前新闻稿介绍，TC-E202是一种潜在“first-in-class”的TCR-T疗法，可以通过结合免疫检查点抑制剂（ICI）疗法来改善过继性T细胞治疗。
01
Blood | 上海交通大学郑俊克团队发表骨髓微环境组分维持造血干细胞干性新成果
2021年12月20日，上海交通大学郑俊克团队在Blood （IF=22）在线发表题为“Endothelial cell-derived angiopoietin-like protein 2 supports hematopoietic stem cell activities in bone marrow niches”的研究论文，该研究表明，内皮细胞衍生的 ANGPTL2 是维持 HSC 干性的关键生态位成分，这可能有助于理解骨髓生态位中的干细胞生物学，并有助于开发一种独特的 HSC 离体扩增策略。
更多解读：
造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）具有自我更新和分化成所有造血细胞的能力，是维持人类正常生命功能的重要成体干细胞之一。随着骨髓移植技术的发展，HSCs已被广泛应用于临床治疗各种血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤、贫血以及免疫性疾病等。
成体HSCs位于骨髓一个非常特殊的微环境（Niche），骨髓Niche中存在的各种类型细胞及其分泌的有关成分精细调控着HSCs的多种命运，包括自我更新、迁徙、分化和凋亡等。解析骨髓Niche相关成分及其调控HSCs命运的作用机制，有助于理解HSCs干性（即自我更新和分化能力）维持、衰老、恶性转化的分子基础，同时为HSCs的体外扩增和临床应用寻找新的突破口。
该研究通过特异敲除小鼠Niche内皮细胞、间充质干细胞和巨核细胞中血管生成素样蛋白2（angiopoietin-like protein 2，Angptl2）的表达，证实只有血管内皮细胞来源的ANGPTL2能够维持HSCs的自我更新能力。敲除内皮细胞来源Angptl2可导致HSCs在血管周微环境定位能力下降和静息状态的丧失。
在机制方面，内皮细胞来源Angptl2的缺失可导致细胞周期调控蛋白G0s2显著下调，并进一步影响核素定位而导致G0期逃逸；ANGPTL2主要通过维持PPARD水平而直接转录调控G0s2的表达以实现对HSCs干性精细调控。这些研究成果不仅有助于理解骨髓微环境中HSCs干性维持的微环境成分的特定组成和作用基础，也为HSCs的体外扩增与应用以及白血病的靶向治疗策略的开发提供新的
上海交通大学基础医学院病理生理学系于卓研究员和博士研究生杨文倩为该论文并列第一作者，郑俊克研究员、于卓研究员、张亚萍助理研究员和谢莉实验师为该论文共同通讯作者。该工作得到了上海交通大学基础医学院生化系刘俊岭教授的大力支持和帮助，并受到国家杰青项目、国家重点研发计划、上海市科委自然科学基金项目等资助。
原文链接：
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021011644/483187/Endothelial-cell-derived-angiopoietin-like-protein
02
Nature | 北京大学谢晓亮团队在Nature/Cell等发表7篇文章，在新冠等领域取得重大突破
2021年12月23日，北京大学谢晓亮，曹云龙，肖俊宇，中国食品药品检定研究院王佑春及中国科学院生物物理研究所王祥喜共同通讯在Nature 在线发表题为“Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies”的研究论文，该研究结果为开发针对 Omicron 和未来变体的 NAb 药物和疫苗提供了指导。
更多解读：
世界各国正在开展 COVID-19 疫苗接种浪潮，世界上 47.4% 的人口至少接种了一剂 COVID-19 疫苗。尽管疫苗接种塑造了 COVID-19 流行曲线、抗体水平下降和相对较短的已观察到当前 COVID-19 疫苗提供的持续时间保护，特别是针对 SARS-CoV-2 关注变种 (VOC) 和老年人。近 50 个国家/地区已启动加强剂量计划，初步评估表明，额外的剂量减少了突破性感染和有症状病例的数量。
世界卫生组织现在建议，对于科兴和国药灭活疫苗，免疫规划应为 60 岁及以上的人群提供额外的（第三剂）同源疫苗，作为扩展的主要系列，并且也可以根据疫苗供应和获取情况，考虑用于额外剂量的异源疫苗。异源初免-加强研究的中期结果表明，用异源疫苗加强可以显著提高中和抗体的滴度和更好的细胞免疫，为有计划地考虑替代同源加强疫苗提供证据。
先前的研究表明，与灭活疫苗和自然感染相比，ZF2001 是一种 RBD 亚单位疫苗，可以诱导体液免疫，对当前 VOC 表现出更好的耐受性，表明 ZF2001 是异源加强剂的理想候选者。为了评估异源第三剂 ZF2001 或同源第三剂 CoronaVac 对疫苗诱导的 VOC 抗体的影响，该研究在北京地坛医院的医疗保健专业人员中进行了一项单中心、开放标签、随机对照临床试验，参与的试验人员在 4-8 个月前以 28 天的间隔接受了两剂 CoronaVac。符合条件的参与者被随机分配接受一剂 CoronaVac 或 ZF2001 疫苗或不进行干预 (1:2:1)。
具体而言，164 名参与者被纳入并随机分配接受 CoronaVac（n = 41）、ZF2001（n = 81）或不接种疫苗（n = 42）。163 名参与者被纳入免疫原性分析（CoronaVac 41、ZF2001 81、对照 41），122 名参与者被纳入安全性分析（CoronaVac 41、ZF2001 81）。三组的平均年龄分别为38.1（标准差（SD） = 10.90）、40.7（SD = 8.70）、37.1（SD = 8.05）岁。各组之间的基线特征相似。该研究在第 0 天和第 14 天评估了针对真实原型 SARS-CoV-2 和 Beta、Gamma 和 Delta 变体的 SARS-CoV-2 抗刺突 IgG 抗体水平和几何平均滴度 (GMT)。
在使用 CoronaVac 初次免疫后 4-8 个月，针对三种变体的中和抗体水平接近检测下限。CoronaVac 或 ZF2001 疫苗的第三剂迅速诱导了体液免疫原性；ZF2001 诱导的体液免疫反应高于 CoronaVac。所有组中的 GMT 针对原型菌株都高于针对 Gamma、Beta 和 Delta 变体。
在 CoronaVac 组中，通过成对比较评估的 GMT 与原型相比从 34 增加到 794（23.3 倍），与 Beta 相比从 7 增加到 123（18.6 倍），与 Gamma 相比从 7 增加到 162（23.8 倍），以及Delta 从 5 增加到 86（18.4 倍）。在 ZF2001 组中，GMT 从 39 增加到 1306（33.9 倍），Beta 从 7 增加到 301a（44.5 倍），Gamma从 8 到 274（32.7 倍），Delta从 5 到 205（39.1 倍）。至于对照组，在 14 天的随访期间，中和效价对所有四种 SARS-CoV-2 病毒株均未显示出显著变化。
ZF2001 RBD 亚单位疫苗可诱导和富集 RBD 导向的中和抗体，这些抗体由于 RBD 结合的不同模式而对 SARS-CoV-2 突变更具抵抗力。事实上，ZF2001 和 CoronaVac 加强剂量之间的 GMT 倍数变化差异针对 Delta 和 Beta 菌株高于原型和 Gamma 菌株。此外，用 ZF2001 增强的参与者的 SARS-CoV-2 抗刺突 IgG 抗体滴度显著高于用 CoronaVac 增强的参与者。总之，该研究证明了 ZF2001 第三次剂量增强在针对 SARS-CoV-2 变体的体液免疫方面应该更有效，尤其是那些携带 NTD 抗原超位点突变的变体，例如 Delta 菌株。
此外，该研究在干预组中进行了亚组分析。在施用 CoronaVac 加强剂后 14 天，按性别对四种病毒株的体液反应没有差异，但有趣的是，在 ZF2001 后 14 天，女性接受者的反应更大。针对四种 SARS-CoV-2 毒株的体液免疫反应的差异不因年龄组（40 岁以上或 40 岁以下）而异。无论第二剂和第三剂之间的间隔是 4-5 个月还是 6-8 个月，疫苗类型的抗体水平增加没有差异。
重要的是，这两种三剂量方案的耐受性良好。最常见的不良反应是局部注射部位反应，所有不良反应均为 1 级。第三次给药后 14 天内的不良反应总体发生率在 CoronaVac 组中为 39.0%（41 名参与者中的 16 名）和在 ZF2001 组中23.5%（19 81) ；大多数发生在疫苗注射后 24 h 内。不同疫苗类型的任何不良反应没有显著差异。异源ZF2001加强剂组的不良事件比例与ZF2001二期临床试验结果相似（40/148，27.0%，P = 0.67），表明ZF2001加强剂的副作用比例没有增加。同源 CoronaVac 加强剂组的不良事件发生率高于两剂 CoronaVac 临床试验；然而，所有不良反应均为 1 级，不良反应比例较高可能是由于样本量较小。总之，这些结果表明，在短期随访期间，成年参与者对加强剂量的耐受性良好。需要进行长期的人群水平监测，以进一步提高加强剂量的安全性。
值得注意的是，该研究的参与者是年轻人，因此该结果不一定扩展到不同的风险群体，例如免疫抑制个体或老年人群。需要在更大样本量的多中心研究中评估这些高危人群的加强剂量有效性。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00596-5
03
Nature | 基于靶向SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的前列腺癌表观遗传治疗新策略
2021年12月22日，密歇根大学医学院的密歇根大学转化病理学中心(Michigan Center for Translational Pathology, MCTP) Arul M. Chinnaiyan博士团队在Nature发表题为Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer的研究论文。该研究报道了一种基于蛋白降解靶向嵌合体技术(proteolysis targeting chimera, PROTAC)开发的针对SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂(AU-15330)，并发现AU-15330能通过抑制增强子区域的染色质开放程度(chromatin accessibility)在体内及体外高效且选择性地抑制雄激素受体依赖型前列腺癌的生长。
更多解读：
通过比较前列腺癌和其他肿瘤中SWI/SNF染色质重塑复合物中各亚基编码基因的体细胞突变频率，Arul M. Chinnaiyan博士团队发现原发性前列腺和转移性的去势治疗抵抗前列腺癌中SWI/SNF染色质重塑复合物各亚基编码基因的体细胞突变频率明显低于其他常见恶性肿瘤，这提示前列腺癌的发生发展可能依赖于野生型SWI/SNF染色质重塑复合物的功能。通过与Aurigene Discovery Technologies Ltd合作，双方联合开发了一种基于蛋白降解靶向嵌合体技术的SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂(AU-15330)，并以此研究SWI/SNF染色质重塑复合物在前列腺癌中的生物学功能。实验表明,AU-15330是一种高效且特异性的靶向SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase亚基的蛋白降解剂，其能诱导靶蛋白在包括前列腺癌细胞在内的多种正常和肿瘤细胞中通过泛素-蛋白酶体途径快速降解。在来自于14种不同肿瘤类型的70余种肿瘤细胞系中筛选发现，AU-15330能高效且选择性地抑制雄激素受体阳性前列腺癌细胞系的增殖。
进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，AU-15330通过降解SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase亚基快速降低前列腺细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质开放程度，阻断多个转录因子（如雄激素受体(AR)以及雄激素受体共因子FOXA1和ERG）结合到其靶基因增强子区域的顺式作用元件上，从而显著抑制前列腺癌细胞中多条异常活化信号通路（如雄激素受体和Myc信号通路等）的活性。
更令人感兴趣的是，在转移性的去势治疗抵抗前列腺癌细胞中，包括雄激素受体在内的多个与前列腺癌密切相关的转录因子常呈现超生理水平(supra-physiologic)的高表达状态，且新进的研究提示这一现象与原发性前列腺癌向转移性的去势治疗抵抗前列腺癌的演进密切相关。通过ChIP-seq分析前列腺癌细胞中H3K27Ac的分布状态发现，AR、FOXA1、ERG和c-Myc等转录因子的超生理水平高表达与其相邻超级增强子(super enhancers)的gain-of-function密切相关。在本研究中，通过HiChIP-seq (H3K4Me3 and H3K27Ac) 实验发现AU-15330能通过破坏上述转录因子的超级增强子和启动子的相互作用，将AR、FOXA1和Myc等转录因子的表达量降低至正常生理水平，AU-15330从而能在顺式作用元件和反式作用因子两个层面协同抑制前列腺癌细胞中异常活化的信号通路。
最后，Arul M. Chinnaiyan博士团队在去势治疗抵抗的前列腺癌体内模型中系统性地评估了AU-15330的安全性和有效性。有效性方面，AU-15330单独使用能有效地抑制前列腺癌的肿瘤生长，与雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺(Enzalutamide)联合使用时能显著诱发去势抵抗型前列腺癌的消退。安全性方面，雄性小鼠对AU-15330耐受良好，且对造血系统、胃肠道以及生殖系统无显著毒性。
综上，本研究报道了基于蛋白降解靶向嵌合体技术开发的特异性SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂，AU-15330。体外及体内实验显示AU-15330能通过诱导靶蛋白的降解，抑制SWI/SNF染色质重塑复合物的功能，选择性的诱导了基因组中增强子区域的异染色质化(heterochromatinization)，在顺式作用元件和反式作用因子两个层面协同抑制前列腺癌细胞中异常活化的信号通路。该研究表明特异性降解SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase可能是一种新的前列腺癌表观遗传治疗策略。
密歇根大学转化病理学中心的Lanbo Xiao博士, Abhijit Parolia博士和Yuanyuan Qiao博士为该论文的共同第一作者，Arul M. Chinnaiyan博士为该论文的通讯作者。这项工作也得到了Aurigene Discovery Technologies Ltd，Dovetail Genomics以及英属哥伦比亚大学Yuzhuo Wang博士团队的大力支持。
密歇根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）是由Arul M. Chinnaiyan博士于2007年成立并领导的隶属于密歇根大学医学院的独立肿瘤研究中心（中心网址：https://www.pathology.med.umich.edu/mctp）。Arul M. Chinnaiyan是密西根大学医学院病理系S.P. Hicks冠名教授，泌尿学系教授，美国霍华德休斯医院研究所研究员（Howard Hughes Medical Institute Investigator）, 美国科学院院士，Cancer Cell、Cancer Discovery等国际著名学术期刊的编委。目前，密歇根大学转化病理学中心以前列腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌为主要研究对象，通过利用基因组学、功能基因组、免疫学、生物信息学、蛋白质组学和病理学等多学科研究手段，系统研究恶性肿瘤发生与发展的分子机理，并以此研发新的肿瘤靶向治疗及诊断新策略。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04246-z
04
Cancer Cell | 多组学揭示黑色素瘤免疫治疗响应因素—IFNγ和肿瘤突变负荷TMB
2021年12月23日，悉尼大学Georgina V. Long团队在Cancer Cell杂志上发表了文章Multiomic profiling of checkpoint inhibitor-treated melanoma: Identifying predictors of response and resistance, and markers of biological discordance，通过检测全基因组、外显子组、转录组、甲基化组、免疫组化等确定了黑色素瘤响应免疫耐受与否的关键因素。
研究人员选取了77名晚期黑色素瘤患者，在接受抗PD1（PD1组，53人）或者抗PD1/CTLA-4（PD1+IPI组，24日）治疗前（时间差中位数为5.2个月）收集肿瘤样本。这些样本主要是皮下肿瘤组织（56%）和区域淋巴结（30%），另外还包括少数原发灶（4%）和脑转移灶（9%）。响应定义为完全缓解（complete response）、部分缓解（partial response）、疾病稳定（stable disease）超过6个月；不响应定义为小于6个月。
研究人员首先筛选了基因层面上与黑色素瘤免疫治疗相关的因素，发现高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB，肿瘤突变负荷，每百万碱基的突变数）与治疗响应呈现出显著相关性。然而，却没有哪一个基因上的突变与免疫治疗响应与否呈现出相关性。
随后，研究人员对77例患者中53例患者的转录组进行了分析，通过对比响应者/非响应者的差异基因，发现部分与免疫治疗相关的基因在前者高表达，如CD274（编码PDL1），STAT1，IFNG，GZMA，PRF1，GZMB，CD8A等。GSEA富集分析发现IFNγ通路在响应者中明显富集，而在非响应患者中无明显富集信号通路。
之后，研究人员又对77名患者中的43例的甲基化组进行了分析，发现只有5个甲基化位点与免疫治疗的响应/非响应有关，而这5个位点均不在启动子上。但当把甲基化缩窄至与基因有关的位点上时，发现PSMB8启动子以及1号外显子甲基化于免疫治疗响应/非响应显著相关。
接下来，研究人员对黑色素瘤组织中的免疫细胞进行了详细分析，发现响应者中M1巨噬细胞和CD8+T细胞比例更多。
随后，研究人员对上述与黑色素瘤响应因素进行了详细对比分析，发现肿瘤突变负荷和IFNγ作为相互独立的因素，可以更好地预测黑色素瘤免疫治疗的相应效果。
总之，这项研究利用多组学以及临床样本信息揭示肿瘤突变负荷与IFNγ通路可作为预测黑色素瘤患者接受免疫治疗收益的关键因素，也提示对于不响应患者仍需进一步研究。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.012
05
Sci Adv | 王红阳/陈磊/古槿课题团队合作发表原发性肝癌高分辨率空间分子图谱
2021年12月17日，海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士/陈磊研究员团队与清华大学古槿副教授团队联合在Science Advances杂志发表Comprehensive analysis of spatial architecture in primary liver cancer的研究论文。该论文将10X Genomics高分辨率空间转录组学技术（Spatial Transcriptomics, ST）应用于原发性肝癌边界区和肿瘤内空间异质性研究，在国际上率先绘制了原发性肝癌高分辨率空间分子图谱。
更多解读：
论文发表图谱包括肝细胞癌（5例）、混合型肝癌（1例）、肝内胆管细胞癌（1例）三种亚型的癌旁、癌-癌旁边界、癌症原发灶、门静脉癌栓共计21个样本、84823个有效空间点。论文系统分析了肿瘤微环境（特别是肿瘤与癌旁交界面）中基质和免疫细胞空间分布特征、肿瘤细胞亚群之间功能差异和相互作用、肿瘤干性微环境多样性以及三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structure, TLS）的空间分布与分子特征等。这些发现为肝癌肿瘤细胞以及微环境细胞的空间异质性与生物学特征提供了新的见解，也初步展示了高分辨率空间图谱对肝癌的个体化治疗和药物发现的重大意义。
研究人员对7例PLC患者共21个不同位置的样本进行空间转录组学测序，得到84823个有效空间测序位点（spot）的测序信息，结合配对组织样本的全外显子测序（Whole-exome sequencing, WES）结果，发现：1、原发性肝癌的组织内部亚群具有区域性分布和交错性分布两种空间分布模式；2、PLC边界区域肿瘤纤维包膜与该区域的免疫微环境的异质性相关：其中，当边界区域存在肿瘤包膜时，包膜外侧的正常肝组织中免疫细胞分布较内侧肿瘤组织中更多；当无肿瘤包膜时，肿瘤边界区域免疫细胞浸润程度整体增强、耗竭性T细胞增多，并且肿瘤边界线两侧的免疫细胞分布更加紊乱；3、肿瘤内部不同亚群具有不同优势基因表达、细胞功能、预后以及克隆来源，且肿瘤内部亚群并不独立，在彼此接触的范围（100μm宽交界区）会发生广泛的配体-受体相互作用；4、PROM1+和CD47+的CSC的富集与HCC的肿瘤侵袭和迁移呈正相关；5、开发了一个新的用于鉴定三级淋巴结构的基因集TLS-50，并在TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中发现TLS-50的高评分与原发性肝癌较好预后相关。同时TLS的部分特征基因的表达受与肿瘤组织之间距离影响，且在TLS内部的部分特征基因表达从中心到外周也呈梯度变化。
最后研究人员还对一例早期肝癌进行了2D全景式空间异质性分析，用四张芯片绘制了完整肿瘤切面的空间转录组全局图谱。分析发现，区域性分布和交错性分布的空间模式在早期肝癌中已经共存，且早期肝癌的空间分布呈现非对称（既非轴对称，也非中心对称）的多样性模式。在对肿瘤中央进行16个放射方向、18个同心梯度的细分后，研究人员还发现肿瘤细胞功能在从中心到四周不同放射方向上具有截然不同的梯度变化特征。这部分结果进一步说明肝肿瘤内部空间异质性高度复杂，其微环境的空间异质性与免疫或靶向治疗有效性的关系值得进一步深入研究。
海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊研究员，清华大学自动化系古槿副教授为该论文共同通讯作者，东方肝胆外科医院博士研究生伍睿、清华大学自动化系博士研究生郭文博、复旦大学附属肿瘤医院博士后邱辛瑶为该论文的共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/sciadv.abg3750
06
Neuro-Oncology | 上海交通大学吴皓教授团队发现NF2病人听神经肿瘤发生发展新机制
2021年12月16日，国际著名学术期刊Neuro-Oncology （IF=12）在线发表上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授团队成果“Origins of biallelic inactivation of NF2 in Neurofibromatosis Type 2”。本研究通过对NF2患者的肿瘤样本和配对血样本进行综合基因组分析，并对基因表型和临床表型进行关联性分析，通过深度学习方法计算了神经纤维瘤病2型NF2双等位基因失活过程，验证了NF2的“二次打击学说”，首次提出NF2的双等位基因失活是通过中性进化所驱动的，并且确定了预先存在的NF2等位基因“第一次打击”影响决定其临床表型的机制，为该罕见病的临床治疗决策提供理论基础指导。
神经纤维瘤病2型（neurofibromatosis type Ⅱ, NF2）是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征。其致病基因为NF2基因（MIM：#101000）,定位于染色体22q12.2，NF2基因编码的蛋白merlin是一种抑瘤蛋白。其特征表现是神经嵴细胞来源的多发非侵袭性神经鞘膜肿瘤，常见典型特征为双侧听神经瘤。一部分受影响的个体可能进一步发展出其他颅神经和周围神经神经鞘膜瘤，部分患者亦会发展出导致眼功能障碍的症状（如晶状体混浊）和视网膜错构瘤等。现针对NF2病的任何治疗方法或其疾病本身都会使病人遭受威胁生命的并发症和严重的中枢系统功能障碍的风险，又因其发病机制和临床表型的复杂性和多样性，尚无系统性的治疗策略且无法根治。常采取的治疗策略为随访观察和对症处理，这一点尤其体现于初诊患者。而这种被动的治疗策略可能会使患者错失保留和/或重建听力的狭窄窗口时间。
通过家族连锁和肿瘤检测，NF2基因是唯一发现与NF2相关的基因，该基因以常染色体显性方式遗传。分子遗传学研究证据表明，基于“二次打击”学说的NF2的双等位基因失活，是导致NF2患者的听神经瘤成瘤主要原因。然而，NF2肿瘤发生“二次打击”的分子机制仍不清楚。
吴皓教授团队在前期研究中发现听神经瘤发生发展可能与NF2基因突变存在联系（分别发表在EBioMedicine 2018、Genet Med 2014），在相同的NF2家系中能发现相似的临床特征，如肿瘤分布、生长速度等，而其严重性在子代中有所增强，如发病年龄；而不同家系中NF2具有巨大的差异性。研究还发现具有不同NF2突变的患者具有明显不同的临床特征。这些结果表明，NF2基因型可能是影响肿瘤临床生物学特征的重要原因之一，而基因研究可能会起到预测疾病的发展转归的作用，并为临床诊疗策略提供理论依据。
为了进一步研究NF2基因“两次打击”在致瘤过程中的作用机制，通过靶向捕获对NF2患者的肿瘤样本和配对血样本进行了综合基因组分析，并对其基因表型和临床表型进行关联性分析。研究结果表明，NF2 “第一次打击”可能和某些临床表型相关：如NF2的变异等位基因频率（VAF）可能和疾病潜伏期/发病年龄呈线性负相关；而无效突变（Null Mutation）较亚效突变（hypomorphic mutation）常呈现较早的发病年龄等。
非典型的NF2患者可能与同源重组修复（HRR）相关基因胚系突变相关联，至于NF2基因则是低丰度嵌合突变而非胚系突变，这表明该临床亚型实际上是其他癌症易感综合征的表现，应采取不同的诊疗视角。
此外研究者通过计算克隆发生相对时间，发现同一患者中出现彼此独立的“第二次打击”，并且其克隆发生的时间均是随机的，这表明“第二次打击”事件不是由先前存在的突变（即“第一次打击”）选择的；而该克隆中“第二次打击”的相对发生时间均存在其前10%。因此，NF2的双等位基因失活通过中性进化产生。
上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授、汪照炎教授和蒋刈副教授为论文的通讯作者；薛璐博士、何维维博士、张翼博士为共同第一作者。吴皓教授团队长期致力于听神经瘤临床诊疗策略和肿瘤生长机制研究，曾获得国家科技进步奖二等奖。本研究工作为神经纤维瘤病2型基因临床表型关联性分析、肿瘤预测模型构建、NF2基因治疗等开辟了新的研究方向。
原文链接：
https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noab287/6464174?redirectedFrom=fulltext
07
Nat Commun | 郭海洋等揭示转录因子AR和MYC在前列腺癌中的动态平衡机制
2021年12月15日，山东大学第二医院郭海洋等在Nature Communications杂志在线发表了题为Androgen receptor and MYC equilibration centralizes on developmental super-enhancer 的研究论文，报导了转录因子AR和MYC活性的相互平衡对前列腺癌发展的重要作用，并详细揭示了其具体作用机制。
更多解读：
相比低级别前列腺癌（primary PCa），CRPC中AR的表达显著增加，从而极大强化了AR的激活对前列腺癌细胞中基因转录的影响。相比primary PCa细胞，雄激素刺激在CRPC细胞中引起的上调和下调基因数目中均显著增加。但分析表明AR的直接作用是转录激活，AR活化后受到间接抑制的那部分基因被哪些转录因子直接调控尚不明确。通过系统分析，团队发现在CRPC细胞中，转录因子MYC在雄激素刺激后的早期就出现了表达下降，且MYC的DNA结合基序富集于被雄激素抑制的基因附近增强子中，提示了MYC对这部分基因的调控潜能。进一步的分析发现，在CRPC细胞中MYC蛋白结合于受雄激素抑制基因附近，并且促进这些基因的表达。由于这部分基因中富含促进细胞增殖相关的基因，因此雄激素的刺激通过抑制转录因子MYC的表达，进而抑制了CRPC细胞的增殖。另一方面，团队观察到在primary PCa细胞中，雄激素的刺激并不抑制MYC的表达，但在primary PCa细胞中过表达AR后雄激素的刺激则能有效抑制MYC的表达，并能够大幅提升上调和下调的基因数目。这提示雄激素对MYC的表达抑制依赖于细胞内较高的AR水平。进一步的研究证实，相比primary PCa细胞，CRPC细胞中AR和MYC都出现了极为显著的高表达。因此，当CRPC细胞中AR被雄激素大量活化时，细胞核中的转录共激活因子被活化的AR耗竭一空，一方面导致MYC染色质结合位点处的转录共激活因子（例如BRD4）下降，另一方面直接抑制MYC本身的转录激活，从而抑制了细胞增殖相关基因（MYC靶基因）的表达。而在primary PCa细胞中，由于AR表达未达到极高水平，即使AR被活化也无法完全耗尽细胞核内的转录共激活因子，因此雄激素刺激并不能抑制MYC及其靶基因的表达。
研究团队进而对CRPC细胞中雄激素抑制MYC表达的机制进行了深入探讨，发现MYC基因上游~700kb处存在一个活性极高的超级增强子。团队利用染色质构象捕获数字PCR（3C-ddPCR）、4C-Seq和HiChIP等多种三维基因组学技术，证实该超级增强子与MYC启动子具有坚实的远程互作，从而促进MYC在CRPC细胞中的高表达。而雄激素刺激后，MYC上游超级增强子处的转录共激活因子被虹吸效应转移到染色质上AR结合增强的位点，致使该超级增强子活性下降，并且其与MYC启动子的结合大幅减弱，从而导致MYC表达的下调。
本研究揭示了前列腺癌中转录因子AR和MYC活性的动态平衡机制，提示雄激素剥夺疗法导致的MYC表达上调可能是促进去势抵抗前列腺癌发生的重要因素，而超生理剂量的雄激素疗法可能是通过抑制MYC的表达使CRPC患者受益。
本研究由哈佛大学、多伦多大学和山东大学等单位合作完成，哈佛大学贝斯以色列女执事医学中心的Steven P. Balk教授、Shaoyong Chen博士以及多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的Housheng Hansen He教授为本文的通讯作者，山东大学第二医院检验医学中心郭海洋研究员和复旦大学生物医学研究院吴一鸣为本文的共同第一作者。
郭海洋研究员长期致力肿瘤表观基因组和三维基因组的研究，揭示了转录因子ONECUT2、Sox2、MYC以及染色质重塑蛋白Arid1a等在前列腺癌和胃癌发生发展中的表观遗传学作用机制。相关研究性工作以第一/通讯作者身份发表于Nature Genetics（2016）、Nature Communications（2019）、Science Advances（2019）、JEM（2021）等期刊。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-27077-y
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Cell | 干细胞样肠道Th17细胞在自身免疫过程中可产生致病性效应T细胞
2021年12月6日，来自哈佛医学院和布里格姆妇女医院的Vijay K. Kuchroo团队和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的Aviv Regev团队在Cell杂志上合作发表了一篇题为Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity 的文章，作者将scRNA-seq和TCR-seq结合，对84124 个组织Th17细胞进行分析，揭示了在诱发脑脊髓炎（encephalomyelitis, EAE）后一种可产生专门迁移至中枢神经系统的致病性GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ Th17细胞群的干细胞样肠道TCF1+ SLAMF6+ IL-17+细胞群。这项研究确认了IL-17+非致病性与GM-CSF+ IFN-γ+致病性Th17细胞群体之间的直接体内关系，并提供了一种稳态肠道Th17细胞指导肠外自身免疫性疾病的机制。
首先，作者将活跃的IL17A-GFP报告小鼠和IL-17A 命运报告小鼠杂交生成Il17aCreGFP X Rosa26tdTomato小鼠并对所有表达tdTomato+的CD4+T细胞进行单细胞分析，tdTomato+ GFP+表征current-Th17细胞，tdTomato+ GFP–表征ex-Th17细胞。其中，肠道组织表现出更高的current/ex-Th17细胞比例，与干细胞样T细胞状态相关的基因在脾脏和淋巴组织中高度表达，而与Th17细胞激活相关的基因在肠道组织中高度表达，提示在稳态条件下组织Th17细胞的广泛异质性。
Th17细胞既然是多种自身免疫性疾病的驱动因素，作者便在EAE小鼠模型中分析了在自身免疫条件下组织Th17细胞的异质性。作者根据scRNA/TCR-seq给出的差异基因特征将8942个CNS浸润的Th17细胞注射为静止、迁移、增殖、CD8样和促炎五个簇，尤其注意簇5，PD-1标记了这些能产生高水平IL-17A、IFN-γ和GM-CSF细胞因子高度促炎性Th17细胞。为了研究组织Th17细胞在诱导EAE中的机制和作用，作者检测了来自对照和EAE小鼠的84124个组织Th17细胞，跨组织的TCR库相似性分析揭示了来自淋巴结（DLN）、脾脏（SPL）和CNS的细胞之间具有高克隆相似性的Th17群体。最近的研究强调了“肠-脑轴”的作用，肠道Th17细胞被认为通过一种未知的机制来调节CNS自身免疫性炎症【1】。通过再度比较不同组织的TCR序列，作者发现脾脏中由少量Th17细胞与肠道中的Th17细胞存在重叠，那么可以假设SPL可能是潜在的枢纽，用于中转肠道Th17细胞和致脑炎Th细胞。
进一步对EAE期间的脾Th17细胞异质性分析发现，大多数细胞归类于SLAMF6+的干细胞样Th17细胞（IL-17+）或CXCR6+致病性Th17细胞（GM-CSF+ IFN-γ+），需要注意的是SLAMF6+细胞在稳态期间以高比例存在于脾脏中，在EAE中减少，而 CXCR6+细胞在EAE期间在SPL和CNS中急剧增加，在SPL出现暂时性峰值，随后在 CNS 中稳定上升。此外，作者在EAE小鼠血液中也检测到CXCR6+tdTomato+细胞，支持了CXCR6+Th17细胞通过血液从脾脏募集到CNS的模型。作者进一步将从EAE小鼠中获得的两种SPL细胞分选并过继转移到提前进行EAE免疫的同种小鼠中，随后仅在CNS、DLN和SPL中发现CXCR6+细胞，而SLAMF6+群体存在于包括肠组织在内的所有组织中，证实了EAE期间两种Th17细胞在体内的不同迁移特征。
有趣的是，这两种细胞之间也存在大量的TCR克隆共享，考虑到SLAMF6+群体的干细胞样特征，作者推断SLAMF6+细胞是否可以产生CXCR6+细胞并在EAE期间发挥补给作用？为此，作者将来自EAE小鼠的两种细胞同上述进行转移，在转移SLAMF6+供体细胞后，可以回收两种细胞，而在转移CXCR6+供体细胞后，仅在受体小鼠脾脏中回收到CXCR6+细胞，证实了SLAMF6+细胞在体内产生CXCR6+细胞的能力，也表明CXCR6+细胞表现出终末效应细胞表型。此外，CXCR6+细胞的转移加剧了EAE疾病，支持CXCR6+细胞作为EAE期间的致病群体。
IL-23信号传导在自身免疫发病机制中起关键作用并且是产生致病性T细胞所必需的【2】，但其驱动致病性T细胞产生的机制仍不清楚。在这项研究中，作者发现CXCR6+细胞IL-23表达更高，且IL-23R信号传导下游基因位点处的染色质可及性更高，作者假设IL-23R信号可能介导了SLAMF6+向CXCR6+的转化。接下来作者也通过体外IL-23处理的SLAMF6+ 细胞与脾细胞共培养，以及IL-23R条件敲除小鼠模型来证明IL-23R信号介导了SLAMF6+ 细胞产生致病性 CXCR6+ 细胞。
除此之外，最近的许多研究都在强调肠道微生物在肠外自身免疫性疾病中发挥关键作用，在这里，作者通过抗生素处理发现，所有组织中的tdTomato+ Th17细胞平均减少9倍，脾脏中的 SLAMF6+和CXCR6+细胞均显着减少，且该小鼠对EAE具有抗性。这一发现也对肠道微生物与自身免疫性疾病的关联做出了可能的解释。
总的来说，这项研究确定了干细胞样肠道Th17细胞向致病性Th17细胞的转变，解释了EAE 期间关于IL-17+与GM-CSF+ IFN-γ+致病性T细胞的争议，且这一概念可能同样适用于其他自身免疫性疾病。此外，该研究还提出针对干细胞样肠道Th1 群体和IL-23R信号传导可能会更有效地控制许多人类自身免疫性疾病。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.018
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集