新闻动态

聚焦生物医药动态(0724~0730)

引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局药审中心关于公开征求《体重控制药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=e7583f589c68dfd5


02


国家药监局药审中心关于公开征求《风险分析与管理计划撰写指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=238e486e1cd46f7c









药物监管获批情况

01


喜讯!儿童糖尿病患者迎来首个每周一次GLP-1受体激动剂疗法

7月23日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,美国FDA已批准其每周给药一次的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)Bydureon BCise(艾塞那肽缓释注射悬液)扩展适用范围,用于改善儿科2型糖尿病(T2D)患者(10-17岁)的血糖控制。新闻稿指出,这是美国FDA在该患者群中批准的首个每周给药一次的GLP-1 RA治疗选择。

02


在12-17岁青少年中预防新冠,Moderna疫苗获欧盟CHMP支持

7月23日,Moderna公司宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)就该公司的新冠疫苗mRNA-1273(在欧洲的商品名为Spikevax)发表积极意见,支持扩大其适用范围,包括12-17岁的青少年。


03


  改进标准治疗,欧盟CHMP支持赛诺菲新一代庞贝病疗法上市

日前,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)宣布,对赛诺菲(Sanofi)公司开发的avalglucosidase alfa发表积极意见,支持其用于治疗糖原贮积病Ⅱ型(又名庞贝)患者。


04


首个儿科ABSSSI的单剂量选择!艾伯维抗生素「达巴万星」新适应症获批

近日,艾伯维宣布,FDA批准达巴万星(Dalvance)用于儿科患者(从出生到18岁以下)急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的治疗。这是首个且唯一一个用于治疗从出生开始的儿科患者ABSSSI的单剂量输液方案。2014年5月,达巴万星已被FDA批准用于成人(18岁及以上)ABSSSI的治疗。本次批准,扩大了达巴万星在ABSSSI的用药人群。


05


罗氏终止CD40单抗开发,将FAP-CD40双抗推向 I 期临床

近日,罗氏半年报中公开了最新管线,其开发的一款靶向FAP-CD40的双特异性抗体RG6189(RO7300490)已进入I期临床,并且罗氏从管线中剔除了非选择性的CD40激动剂selicrelumab。


06


原发性玻璃体视网膜淋巴瘤药物获FDA孤儿药资格认定

Aldeyra Therapeutics前不久宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予该公司用于治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(primary vitreoretinal lymphoma,PVRL)的ADX-2191(玻璃体腔注射用甲氨蝶呤)孤儿药资格认定。PVRL是一种罕见的、侵袭性强的高级别癌症,在美国约有2800人患有PVRL,每年约有600例新发病例。


07


齐鲁首款创新药「依鲁奥克」申报上市

7月24日,齐鲁首款创新药依鲁奥克片上市申请获国家药监局正式受理。


08


PD-1/TIGIT双特异性抗体步入临床,信达和礼来联合开发

7月25日,信达生物(Innovent Biologics)宣布,在晚期恶性肿瘤患者中,其在研抗PD-1/TIGIT双特异性抗体IBI321的1a期临床试验已完成首例患者给药。该项开放标签、多中心、剂量递增、包含扩展研究的1a期试验,将在接受标准治疗中发生癌症进展的晚期实体瘤患者中,评估IBI321的安全性、耐受性、潜在最佳剂量和初步疗效。


09


mTOR靶向抑制剂获FDA优先审评资格,亿腾景昂拥有大中华区权益

7月26日,Aadi Bioscience公司宣布,美国FDA已授予其在研西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒Fyarro(ABI-009)的新药申请(NDA)优先审评资格,用于治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞瘤(PEComa)。西罗莫司(sirolimus)又称为雷帕霉素(rapamycin),是一种常用的特异性mTOR抑制剂。这一申请的PDUFA日期为2021年11月26日。


10


全球首创靶向IDH1,基石药业「艾伏尼布片」治疗白血病上市申请拟纳入优先审评

7月26日,CDE官网显示,基石药业艾伏尼布片(ivosidenib)拟纳入优先审评,用于治疗携带易感IDH1突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)。这是全球首创靶向异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的精准治疗药物。


11


百济神州「泽布替尼」在加拿大获批第2项适应症

7月27日,百济神州宣布,加拿大卫生部已批准泽布替尼(商品名:百悦泽)用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。这是泽布替尼在2021年3月首次获批用于治疗成人华氏巨球蛋白血症(WM)患者之后,在加拿大取得的第二项适应症的批准。


12


早期三阴性乳腺癌迎来首款免疫治疗方案,Keytruda斩获第30项适应症

7月27日,默沙东(MSD)宣布,美国FDA批准其重磅PD-1抗体疗法Keytruda与化疗联用,在手术前作为新辅助疗法,并在手术后单药作为辅助疗法,治疗高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者。这是Keytruda在美国获批的第30个适应症。新闻稿指出,该Keytruda联合疗法是首个获批用于治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。


13


治疗困扰85%青少年的皮肤疾病,FDA批准创新外用复方组合

7月27日,Sol-Gel Technologies公司宣布,美国FDA已批准其创新复方疗法Twyneo乳膏上市,用于治疗成人与9岁及以上儿童患者的寻常痤疮(acne vulgaris)。Twyneo是一款含有0.1%维A酸和3%过氧化苯甲酰的固定剂量复方外用乳膏,临床试验证明,它具有显著的疗效与良好的安全性特征。新闻稿指出,这也是FDA批准的首款这两种药物的固定剂量复方制剂。


14


恒瑞3款1类新药获批临床

7月27日,恒瑞发出公告称,HR17031注射液、SHR-1701注射液、SHR-1906注射液临床试验申请获得药监局的批准。


15


全球首个!CD47/Her2双抗项目IND申请获FDA受理

7月28日,宜明昂科宣布,全球首个靶向人CD47 x Her2的双靶点抗体-受体重组蛋白药物(IMM2902)的新药临床研究申请 (IND) 获美国FDA受理。其主要的适应症包括Her2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌等实体肿瘤。此前,该药已获得药监局批准开展临床实验。


16


困扰全球超过1.3亿女性的疾病,有望迎来首款FDA批准疗法

7月28日,Mycovia Pharmaceuticals公司宣布。美国FDA已授予其口服抗真菌产品oteseconazole(VT-1161)的新药申请(NDA)优先审评资格,用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)。该项申请的PDUFA日为2022年1月27日。新闻稿指出,如果获批,oteseconazole可能成为FDA批准的首款RVVC治疗药物。


17


诺诚健华SHP2抑制剂申报临床

7月28日,诺诚健华SHP2抑制剂ICP-189的临床实验申请获得NMPA受理。


18


绿叶制药VEGF抑制剂「贝伐珠单抗」新适应症获批,治疗胶质母细胞瘤

7月28日,绿叶制药宣布,其子公司博安生物自主开发的抗肿瘤生物药贝伐珠单抗注射液(商品名:博优诺)获得国家药品监督管理局批准,用于治疗复发性胶质母细胞瘤。这是博优诺在中国获批的第三个适应症。


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创胜抗Claudin18.2单抗TST001获FDA孤儿药资格认定,治疗胃癌

7月28日,创胜集团宣布,FDA授予抗Claudin18.2单抗TST001孤儿药资格认定,用于治疗胃癌及胃食管连接部癌。


20


大大降低糖尿病治疗成本,首款可交换生物类似药获FDA批准

7月28日, 迈兰(Mylan)制药宣布,FDA批准其Semglee(甘精胰岛素生物类似药)作为赛诺菲Lantus(长效胰岛素类似物)的可交换生物类似药,用于治疗成人和儿童1型糖尿病、成人2型糖尿病。在2020年6月,Semglee获FDA批准上市,用于没有使用过Lantus的糖尿病患者,这是FDA批准的首款可交换生物类似药。


21


潜在“first-in-class” RNAi疗法获突破性疗法认定,武田10亿美元合作开发

7月29日,Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布,美国FDA已授予其潜在“first-in-class”在研RNAi疗法ARO-AAT(TAK-999)突破性疗法认定,用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的罕见遗传性肝病。在2020年10月,该公司与武田(Takeda)达成一项可达10亿美元的合作协议,共同开发这款药物。此前,ARO-AAT已获得了美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。


22


首款双特异性抗体眼病疗法有望问世,可将眼部注射次数减半

7月29日,罗氏集团(Roche)旗下基因泰克(Genentech)宣布,美国FDA已授予其双特异性抗体faricimab的生物制品许可申请(BLA)优先审评资格,用于治疗湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)。美国FDA也已接受该药用于治疗糖尿病视网膜病变(DR)的申请。


23


2个临床批件!全球首个全人源双靶点CAR-T疗法获临床试验默示许可

7月29日,驯鹿医疗宣布,公司自主研发全人源CD19/CD22双靶点CAR-T细胞注射液(研发代号:CT120)的两项临床试验(IND)申请,已获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可,适应症分别为:CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。


24


君实生物提交特瑞普利单抗+化疗一线治疗晚期食管鳞癌上市申请

7月29日,君实生物宣布国家药品监督管理局(NMPA)已受理公司特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请,这是特瑞普利单抗在中国递交的第5项上市申请。


25


阿斯利康/第一三共申报TROP 2 ADC

7月29日,第一三共TROP2抗体偶联药物DS-1062a(Dato-DXd,datopotamab deruxtecan)临床申请获国家药监局受理。


26


降低手术需求,IL-5抗体首次获FDA批准治疗鼻窦炎

7月30日, 葛兰素史克(GSK)宣布,美国FDA已经批准抗IL-5单克隆抗体Nucala(mepolizumab)治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)患者。这一新适应症是作为附加维持疗法,治疗18岁以上CRSwNP成人患者,他们对鼻用类固醇的应答不足。新闻稿指出,Nucala是美国FDA批准用于治疗CRSwNP的首个抗IL-5生物制品。


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神经节苷脂贮积症基因疗法获FDA快速通道资格认定

Lysogene是一家针对中枢神经系统(CNS)疾病的基因治疗平台公司,该公司前不久宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其LYS-GM101快速通道资格认定,LYS-GM101正在最近启动的治疗GM1神经节苷脂贮积症(GM1 gangliosidosis)全球适应性设计临床试验中进行研究。GM1神经节苷脂贮积症是一种致命性常染色体隐性遗传疾病,由GLB1基因突变引起,导致GM1神经节苷脂在神经元内积聚,导致进行性神经退行性变。到目前为止还没有获批的治疗方法。


28


首个且唯一用于治疗皮肌炎的药物在美获批

美国食品和药物管理局(FDA)已批准Octapharma 公司的Octagam®10%[静脉注射免疫球蛋白(人)],这是第一种也是唯一一种用于治疗成人皮肌炎(dermatomyositis,一种罕见的免疫介导炎症性疾病)的静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。



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1

有望成为首款治疗老花眼的眼药水,艾伯维创新疗法3期临床结果积极

近日,7月26日,艾伯维(AbbVie)旗下艾尔建(Allergan)公司宣布了在研疗法AGN-190584(毛果芸香碱 1.25%)眼科溶液,在治疗老花眼的3期临床试验GEMINI 1中的完整结果。新闻稿指出,如果获得美国FDA批准,它可能成为首款用于治疗老花眼的眼药水疗法。


2

突破血脑屏障!Denali大分子递送技术1/2期临床结果积极

7月26日,Denali Therapeutics公司宣布,其在研酶替代疗法DNL310,在治疗黏多糖贮积症II型(MPS II,又名亨特综合征)患者的1/2期临床试验中获得积极结果。DNL310是该公司使用酶转运载体(ETV)技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法。公布的最新结果显示,DNL310不但能够迅速而有效地降低大脑中与疾病相关的生物标志物水平,还表现出改善患者临床症状的初步迹象。基于这一积极结果,该公司计划在明年上半年启动关键性2/3期临床试验。


3

著增加患儿大脑体积,AAV基因疗法最新临床结果积极

7月26日,Abeona Therapeutics公司宣布,在患有A型Sanfilippo综合征(MPS IIIA,也称为粘多糖贮积病IIIA型)的儿科患者中,其新型基因疗法ABO-102的1/2期Transpher A临床试验获得积极结果。核磁共振成像(MRI)的数据表明,在第24个月时,与未经治疗的患者相比,ABO-102具有临床意义地增加了三位患者大脑中的脑灰质、胼胝体和杏仁核体积。


4

治疗实体瘤,第二代STING激动剂首个人体试验中期数据积极

7月27日,F-star Therapeutics公司公布了其第二代STING激动剂SB 11285在首个人类剂量递增研究中的中期结果。这一临床试验旨在评估静脉输注的SB 11285作为单药或与抗PD-L1单克隆抗体atezolizumab联用,在治疗晚期实体瘤患者时的安全性和疗效。


5

显著降低tau蛋白水平,阿尔茨海默病反义寡核苷酸疗法公布1期临床数据

7月26日,渤健(Biogen)和Ionis Pharmaceuticals公司宣布,双方联合开发的反义寡核苷酸(ASO)疗法BIIB080/IONIS-MAPTRx在轻度阿尔茨海默病(AD)患者中进行的1期临床试验中,达到安全性和耐受性的主要目标。这一研究同时显示患者脑脊液(CSF)中的tau蛋白水平在为期3个月的治疗期间出现时间和剂量依赖性显著降低,并且在接受治疗后得到维持。


6

脑萎缩减少65%!“不用吃药”的阿尔茨海默病疗法结果积极

7月26日,在2021年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC-2021)上,麻省理工学院(MIT)蔡立慧教授联合创立的Cognito Therapeutics公司展示了其治疗阿尔茨海默病(AD)的创新声光疗法,在治疗轻中度AD患者的前瞻性2期临床试验中的积极结果。数据表明,AD患者的睡眠、记忆和认知均有所改善。此外,患者的脑萎缩显著减少,表现为脑容量损失下降了65%。


7

治疗心绞痛!新型AAV基因疗法促进血管生长

7月27日,临床阶段的生物制药公司XyloCor Therapeutics宣布,其主要的基因治疗候选药物XC001已经完成1/2期临床试验(EXACT)的1期剂量递增部分,用于治疗那些没有进一步治疗选择的难治性心绞痛患者。


8

治疗血友病A,诺和诺德长效疗法在中国启动3期临床

7月28日,中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,诺和诺德(Novo Nordisk)已在中国启动在研新药turoctocog alfa pegol(N8-GP)用于经治血友病A患者的3期、多中心、开放、单臂试验。N8-GP是一款长效重组凝血因子VIII,已在美国获批用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。


9

“坏”胆固醇水平降低超过50%!口服降脂疗法2期结果积极

7月28日,NewAmsterdam Pharma宣布,作为他汀类药物的辅助治疗,其口服在研选择性胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂obicetrapib,在2期临床试验获得积极顶线结果。试验结果表明,作为高强度他汀类药物(HIS)的辅助治疗,obicetrapib显著降低患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)。中位LDL-c水平降低超过50%。并且,该药具有良好的安全性与耐受性。NewAmsterdam计划在2021年第四季度启动3期临床试验的入组。


10

每月给药1次!歌礼乙肝新药2b期试验获良好结果

7月28日,歌礼宣布,抗PD-L1抗体ASC22联合核苷(酸)类似物的中国2b期临床试验,完成149名慢性乙型肝炎患者入组并取得良好中期结果。ASC22(KN035,恩沃利单抗)是可用于皮下注射的抗PD-L1单克隆抗体,歌礼从康宁杰瑞获得其用于所有病毒性疾病治疗的独家权益。


11

艾博开发的mRNA新冠疫苗,即将在国内启动3期临床试验

7月29日,ENYO Pharma公司宣布,其法尼醇X受体(FXR)激动剂vonafexor在治疗F2-F3非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的2a期临床试验中达到关键性主要和次要终点。在显著降低患者肝脏脂肪水平以外,vonafexor还显著改善了患者的估计肾小球滤过率(eGFR)。新闻稿指出,这是首款在为期12周的治疗中改善NASH患者肾功能的FXR激动剂。


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先天性高胰岛素血症研究呈积极结果

Eiger BioPharmaceuticals是一家商业化阶段的生物制药公司,致力于严重罕见病和超罕见病靶向疗法的开发和商业化,该公司前不久公布了Avexitide治疗先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism,HI)2期研究结果。Avexitide是一种靶向的、创新的GLP-1拮抗剂,用于治疗HI,HI是一种极其罕见且危及生命的儿童持续性低血糖症,可导致多达50%的儿童出现不可逆的脑损伤。


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泽布替尼又一重磅3期研究取得积极数据

7月30日,百济神州宣布,BTK抑制剂泽布替尼(百悦泽)一项全球性3期SEQUOIA试验的期中分析取得了积极的主要结果,研究达到主要终点。数据显示,相比化学免疫治疗,泽布替尼显著延长了初治的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的无进展生存期,并展示了良好的安全性与耐受性。SEQUOIA是继全球3期头对头ALPINE研究后,泽布替尼第二项在CLL中取得积极结果的全球性3期试验。



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01


Cell 丨 刘扬等首次揭示了病毒核小体的功能与结构

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2021年7月22日, Cell杂志在线发表了Luger团队和Abergel团队的合作文章Virus-encoded histone doublets are essential and form nucleosome-like structures。该研究首次展示了病毒核小体 (MV_NLP) 的结构与功能

更多解读:

通过荧光示踪技术,团队发现病毒双联体组蛋白在被感染的宿主变形虫中主要富集于病毒工厂 (viral factory) 而非细胞核。在提纯的成熟病毒颗粒(virion)中,质谱分析发现病毒双联体组蛋白的丰度仅次于丰度最高的主要衣壳蛋白(major capsid protein)。通过计算发现,成熟病毒颗粒中的组蛋白足够包装整个病毒基因组。为了进一步阐释病毒双联体组蛋白的功能, 双联体组蛋白被选择性地敲除。团队发现组蛋白被敲除的病毒无法有效地组装具有感染性的病毒颗粒。此结果说明了病毒双联体组蛋白对于病毒装配和感染的重要性。

下一步,团队体外重组表达了病毒双联体蛋白 (MV-H4-H3, MV-H2B-H2A)。运用经典的核小体组装流程,病毒双联体组蛋白可以与DNA形成稳定的复合物。蔗糖梯度离心(sucrose gradient)和分析型超速离心(Analytical UltraCentrifugation)显示了双联体组蛋白/DNA复合物的生化组成。原子力显微(Atomic force microscopy)技术发现双联体组蛋白/DNA复合物形成类核小体结构。在获得稳定和高浓度的复合物后,团队运用单颗粒冷冻电子显微 (single particle cryo EM) 技术成功解析了2个病毒类核小体结构 (结构中分别包括147bp DNA and 207 bp DNA,解析度分别为4.0埃和6.1埃) 。总体上看,病毒核小体与真核生物核小体非常类似。尽管组蛋白是双联体模式,它们在核小体中的总体结构以及包装DNA的方式都几乎一样。但是,病毒核小体也展示了独特的性质。区别于真核生物的组蛋白,病毒组蛋白通过蛋白末端相联 (H4的C端连H3的N端,H2B的C端连H2A的N端)。这些末端相联使病毒核小体失去了几个重要的组蛋白尾端(histone tail)特性。由于很多核小体结构和功能都与组蛋白尾端相关,因此病毒核小体可能缺乏这些方面的功能。同时,H4与H3的相联区显著地影响了核小体DNA end的包裹 (wrapping),从而让病毒核小体结构更松散。另外,一些组蛋白相互作用区域的氨基酸序列也与真核组蛋白不同。这些不同让组蛋白核心的装配更不稳定和松散。这些特性也在生化实验中被证实。

此研究首次揭示了病毒核小体的结构和功能,也进一步拓展了核小体在进化上的意义。

Luger团队的刘扬博士为本文第一作者。Karolin Luger博士和Chantal Abergel博士为本文共同通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.032


02


Protein & Cell | 夏宏光课题组发现二甲双胍治疗阿尔兹海默症的新机制

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2021年7月21,浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光团队在Protein & Cell 期刊在线发表题为Metformin activates chaperone-mediated autophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer disease mouse model 的研究论文。该研究通过高通量药物筛选鉴定,二甲双胍是一种新型的CMA诱导剂;首次揭示二甲双胍通过TAK1-IKKα/β-Hsc70信号通路诱导CMA的机制;同时,该研究还发现Aβ的前体APP蛋白是新的CMA底物;他们进一步证明,用二甲双胍喂养模式小鼠或者在模式小鼠海马区高表达Hsc70蛋白,可以激活CMA并显著延缓模式小鼠AD病症的进展。该研究提供了一种可马上用于临床的治疗AD的新药物二甲双胍,并揭示了二甲双胍通过诱导CMA治疗AD的新机制

更多解读:

夏宏光团队长期致力于“选择性自噬调控人类疾病”的研究。2020年11月12日,他们在Nature communications期刊在线发表题为 Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer's disease mouse model 的研究论文,揭示小分子化合物UMI-77可以通过诱导线粒体自噬缓解AD病症。这两项创新性工作从不同角度证明,选择性降解有毒的蛋白聚集体或破损的线粒体,是治疗AD等神经退行性疾病的潜在有效策略。


浙江大学基础医学院/良渚实验室博士后徐晓燕,岑旭峰,博士生孙娅琴及中国科学院上海有机化学研究所副研究员单冰为该论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光研究员为主要通讯作者,哈佛大学Ayaz Najafov博士为共同通讯作者。

原文链接:

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00858-3


03


Nat Immunol背靠背 | 攻克T细胞耗竭,BATF——慢性感染和肿瘤免疫治疗的新靶点

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2021年7月19日,来自Versiti血液研究所, 威斯康星医学院(Medical College of Wisconsin, MCW)的Weiguo Cui团队和来自La Jolla Institute for ImmunologyPatrick G. HoganAnjana Rao的团队同时在Nature Immunology 发表文章BATF regulates progenitor to cytolytic effector CD8+ T cell transition during chronic viral infection和BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells,分别在慢性感染模型和CAR T细胞治疗实体瘤的模型中,共同揭示了BATF,一个细胞转录因子(transcription factor, TF),可以阻断T 细胞耗竭之路,增强T 细胞的抗病毒与抗肿瘤的功能,为治愈慢性感染和实体瘤提供了新思路

更多解读:

Weiguo Cui团队先前的研究及其他团队研究发现,在慢性感染和肿瘤微环境中,耗竭T细胞并非是一个统一的群体,依据细胞的功能和基因组的差异,主要可分为三个亚群:保持休眠的干细胞样祖细胞 (progenitor T cell, TPRO),终末耗竭性t细胞(exhausted T cell, TEXH),和具有一定细胞毒性的效应性T细胞 (effector T cell, TEFF)。祖细胞可以进一步分化为终末耗竭性T细胞,或者效应性T细胞【1-7】。在慢性感染和肿瘤中的研究表明,祖细胞和效应T细胞的数量和免疫治疗效果成正比【7-9】。因此,了解T细胞亚群分化的过程及其调控机制,为免疫学家编辑T细胞运用于临床慢性感染和肿瘤免疫治疗提供了更多的机会。

基于耗竭T细胞的命运难以被逆转的事实,寻求调控祖细胞向效应性T细胞分化为免疫治疗慢性感染和癌症提供了新思路。然而,哪些调节因子和信号通路调控祖细胞向效应性T细胞分化目前并不清楚, 是领域内亟需回答的问题。

Weiguo Cui团队MCW微生物与免疫系的在读博士生陈瑶及其同事揭示了, 在慢性感染病毒感染过程中,BATF是祖细胞向效应性T细胞分化的必要转录因子。

他们首先使用了SCENIC分析方法从单细胞RNA-seq数据中推断出了各T细胞亚型的基因调控网络。其中包括已知功能的转录因子,例如TCF-1调控祖细胞, Maf,Eomes,Nr4a调控耗竭T细胞。这些发现印证了SCENIC推断的有效性。更重要的是他们发现了许多可能调控效应T细胞的转录因子。这些发现为调控三群细胞的分化提供了许多新的靶点。

随后他们把重点放在解析这三群细胞的表观遗传特征。因为表观遗传景观直接决定了基因表达的活性,从而决定细胞分化的方向和逆转命运的可能性。他们用流式细胞仪分离了三群细胞 (TPRO, TEXH,TEFF),然后采用了CUT&Tag-seq(类似于传统CHiP-seq)和ATAC-seq检测了在各个细胞亚型中,基因的启动子(promotor)的活性(H3K27me3 and H3K4me3),强化因子(enhancer)的开放和活性 (ATAC-seq and H3K27ac)。


他们发现,强化因子在调控与这三群T细胞分化和功能密切相关的基因表达上具有重要作用。此外,通过推断转录因子在这些强化因子区域的富集情况,他们发现BATF显著富集在祖细胞,效益T细胞,以及祖细胞和效益T细胞共有的强化因子区域。因此,他们提出假设:BATF在祖细胞向效应T细胞分化过程中起着重要作用。

接下来,为了验证BATF的功能。他们在慢性病毒感染后期,在CD8+ T中敲除BATF。他们发现,BATF缺失的T细胞向效应T细胞的分化的能力显著下降。结合其他实验, 他们证实,BATF是在祖细胞向效应T细胞分化过程中所必须的。

为了进一步探究BATF调控的机制,他们检测了BATF转录因子在三群细胞中结合DNA的情况。结果显示,BATF大量结合在效应T细胞的DNA,且BATF大量结合在祖细胞向效应T细胞分化过程中所必须的强化因子区域,从而调控所需基因表达。

综上,Weiguo Cui团队的研究系统的绘制了各T细胞亚型的基因调控网络,并详细对比了各CD8+ T细胞亚型在慢性以及急性病毒感染过程中的异同。更重要的是,他们首次从细胞和分子机制层面揭示了BATF是预防T细胞耗竭,调控祖细胞向效应T细胞的分化的重要因子。且他们揭示了BATF在表观遗传学上对这一过程的作用。这些发现对于在治疗慢性感染和癌症中,选择合适的细胞亚型和细胞分化路径作为免疫治疗的靶点,以及是否引入BATF编码用于免疫治疗的T细胞提供了参考。

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T cell)疗法是指,从患者体内分离出T细胞,然后在体外对T细胞进行编辑,使其表达识别癌细胞的CAR,然后将这些CAR-T细胞扩增后,回输到患者体内,杀灭癌细胞,从而发挥抗癌作用的细胞免疫治疗方式。目前,CAR-T疗法已经运用于治疗血液学肿瘤,例如急性淋巴细胞白血病和一些非霍奇金淋巴瘤,并具有显著的治愈效果【10】。然而,CAR-T治疗实体瘤领域,表现却不尽如人意。其中一个重要的原因是,CAR-T回输到患者体内后,倾向于变成“耗竭”状态【10】。因此,如何阻断CAR-T的耗竭之路,是提升CAR-T临床治疗实体瘤效果的关键。

来自Patrick G. Hogan和Anjana Rao团队的Hyungseok Seo及其同事研究发现, BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭,使CAR-T细胞具有更强的增值能力和较高的细胞毒性,并产生长期的肿瘤抑制效果。

首先,他们通过分析已有的Bulk RNAseq 数据库,筛选出几个与增强T细胞功能相关的候选转录因子,包括Jun,Maff,BATF。随后,他们将过表达这些转录因子的anti-hCD19 CAR-T细胞回输给有B16F0-hCD19 肿瘤的老鼠。他们发现,BATF过表达的CAR-T具有最好的肿瘤治愈效果,使得小鼠肿瘤显著减小,存活地更久。其中5只老鼠,他们的肿瘤完全消失。

通过分离分析这些肿瘤浸润的CAR-T细胞,他们发现,过表达BATF显著增强了CAR-T的增值能力和细胞毒性。有效预防T细胞耗竭。

接下来,他们检测BATF过表达的CAR-T细胞是否具有长期的肿瘤抑制效应。他们将之前5只肿瘤完全治愈的老鼠重新植入同一种肿瘤细胞,他们发现,肿瘤细胞无法在这些治愈的老鼠身上生长,说明BATF过表达的CAR-T细胞形成了记忆细胞,可以提供长期的保护,防止肿瘤复发。

他们进一步探究BATF阻断T细胞耗竭的机制。他们发现,另一个转录因子,IRF4是BATF阻断T细胞耗竭所必须的共同调控因子。虽然前期研究表明,IRF4 促进T细胞耗竭。那么关于 IRF4这看似冲突的角色后隐藏着哪些调控机制?

接下来,他们通过检测BATF和IRF4 在WT和BATF过表达细胞中结合DNA的情况(CHiP-seq),发现,过表达BATF抑制IRF4在细胞激活前期上调, 并使IRF4更倾向于与BATF一起结合在亲和力更高的AICE 结合点,从而调控T细胞效应相关的基因。IRF4 此外,他们还发现,BATF和IRF4结合在这些区域,提高了染色质的可进入性(chromatin accessibility),从而促进基因表达。

综上,Patrick G. Hogan和Anjana Rao的团队首次揭示了,在实体瘤中,过表达BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭,增强CAR-T细胞的增值能力和细胞毒性,并形成记忆细胞,提供长期的肿瘤治疗效果。他们的研究为在设计CAR-T细胞时引入转录因子预防T细胞耗竭提供了借鉴, 为提高CAR-T在实体瘤临床治疗的研究中提供了新思路。


上述两篇文章,分别在慢性病毒感染和CAR T细胞治疗实体瘤的模型中揭示了,BATF可以在表观遗传上阻断T细胞耗竭之路,并引导祖细胞向效应T细胞的分化。这一发现提供了一条细胞免疫治疗的新思路:预防耗竭细胞分化而非逆转已经耗竭的T细胞。

祖细胞因其具有较高的细胞可塑性,被认为最具潜力的细胞免疫治疗肿瘤和慢性炎症的靶点。然后,前期研究表明,Anti PD-L1等治疗手段只能增强祖细胞的自我复制,而不能引导祖细胞向具有细胞毒性的效应T细胞分化【7】。CD4+ T细胞分泌的IL-21 是Anti PD-L1 引导祖细胞向效应T细胞分化的必要因素【7,11】。然而,在HIV等慢性感染以及肿瘤微环境中,CD4+ T细胞的辅助功能失调,无法为CD8+ T细胞提供有效的帮助【12,13】。BATF被认为是IL-21信号通路主要的下游转录因子【14】,因此,以BATF为靶点编辑T细胞可以绕过对CD4+ T-IL-21的需求,直接阻断祖细胞向耗竭T细胞分化的可能,促进其向效应T细胞分化。从而增强T细胞抗病毒和杀灭癌细胞的能力。

综上,调节因子和信号通路调控祖细胞向耗竭T细胞或效应性T细胞分化目前仍有待进一步的研究。例如BATF与不同调节因子之间的相互作用;BATF在表观遗传学上的调控机制等等。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00965-7

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00964-8

参考文献:

1 Chen, Z. et al. TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision. Immunity 51, 840-855 e845, doi:10.1016/j.immuni.2019.09.013 (2019).

2 He, R. et al. Follicular CXCR5- expressing CD8(+) T cells curtail chronic viral infection. Nature 537, 412-428, doi:10.1038/nature19317 (2016).

3 Im, S. J. et al. Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature 537, 417-421, doi:10.1038/nature19330 (2016).

4 Leong, Y. A. et al. CXCR5(+) follicular cytotoxic T cells control viral infection in B cell follicles. Nat Immunol 17, 1187-1196, doi:10.1038/ni.3543 (2016).

5 Utzschneider, D. T. et al. T Cell Factor 1-Expressing Memory-like CD8(+) T Cells Sustain the Immune Response to Chronic Viral Infections. Immunity 45, 415-427, doi:10.1016/j.immuni.2016.07.021 (2016).

6 Wu, T. et al. The TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress exhaustion and maintain T cell stemness. Science immunology 1, doi:10.1126/sciimmunol.aai8593 (2016).

7 Zander, R. et al. CD4(+) T Cell Help Is Required for the Formation of a Cytolytic CD8(+) T Cell Subset that Protects against Chronic Infection and Cancer. Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2019.10.009 (2019).

8 Siddiqui, I. et al. Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8(+) T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy. Immunity 50, 195-211 e110, doi:10.1016/j.immuni.2018.12.021 (2019).

9 Yamauchi, T. et al. T-cell CX3CR1 expression as a dynamic blood-based biomarker of response to immune checkpoint inhibitors. Nat Commun 12, 1402, doi:10.1038/s41467-021-21619-0 (2021).

10 Poorebrahim, M. et al. Counteracting CAR T cell dysfunction. Oncogene 40, 421-435, doi:10.1038/s41388-020-01501-x (2021).

11 Topchyan, P. et al. Harnessing the IL-21-BATF Pathway in the CD8(+) T Cell Anti-Tumor Response. Cancers (Basel) 13, doi:10.3390/cancers13061263 (2021).

12 Kalams, S. A. et al. Association between virus-specific cytotoxic T-lymphocyte and helper responses in human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 73, 6715-6720, doi:10.1128/JVI.73.8.6715-6720.1999 (1999).

13 Smyk-Pearson, S. et al. Spontaneous recovery in acute human hepatitis C virus infection: functional T-cell thresholds and relative importance of CD4 help. J Virol 82, 1827-1837, doi:10.1128/JVI.01581-07 (2008).

14 Xin, G. et al. A Critical Role of IL-21-Induced BATF in Sustaining CD8-T-Cell-Mediated Chronic Viral Control. Cell Rep 13, 1118-1124, doi:10.1016/j.celrep.2015.09.069 (2015).


04


Sci Adv | NAD+在白血病发生发展中的功能研究

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2021年7月18日,来自中山大学郭剑平哈佛医学院Wei Wenyi等研究团队在Advanced Science上在线发

近日,来自美国贝勒医学院Daisuke Nakada教授研究团队在Science Advances 发表题为Nuclear NAD+ homeostasis governed by NMNAT1 prevents apoptosis of acute myeloid leukemia stem cells 的研究文章,该研究详细阐明了NAD+ 代谢在急性髓系白血病发生发展中的机制,对白血病的治疗具有重要意义

更多解读:

首先,研究者通过AML 细胞系全基因组CRISPR/Cas9 筛选实验和癌症遗传依赖数据库 (https://depmap.org/portal/) 的整合分析来寻找对白血病细胞维持有重要作用的代谢调控因子,发现NAD+补救合成通路的代谢酶NMNAT1 和NAMPT 基因不仅对白血病细胞具有重要功能,且具有白血病依赖特异性。之前的研究报道靶向NAMPT药物的临床试验未能达到良好的癌症治疗效果【1】,可能是由于癌细胞从周围环境中摄取的NAD+代谢物的代偿机制导致。与猜测一致,研究者发现在NAD+代谢物存在的情况下,NAMPT敲除介导的AML细胞增值受损几乎可以恢复到对照组水平。然而,NAD+合成通路下游基因NMNAT1缺失的AML细胞却没有出现这种代偿现象。敲除细胞核定位的NMNAT1降低了AML细胞的NAD+水平,导致S期细胞周期停滞和细胞凋亡。通过底物结合位点突变实验和结构域靶向筛选实验,研究者发现NMNAT1依赖其酶活性介导的核内NAD+的合成来维持白血病细胞的生长。


研究者发现白血病干细胞表达高水平的NAD+,并且白血病细胞的NAD+水平和多种化疗药物的半抑制浓度 (IC50) 成正相关。其中,维奈托克 (Venetoclax) 是这些化疗药物中与NAD+水平最相关的一个,表明高水平的NAD+增加白血病干细胞对Venetoclax的药物抵抗。鉴于Venetoclax已被美国FDA批准用于新发AML的治疗,研究者发现通过遗传或者药物干预手段降低细胞内NAD+的水平可以增强Venetoclax对AML细胞的杀伤效果。

为了探究NAD+在AML发生发展中的作用,研究者构建了老鼠或病人来源的白血病细胞移植模型。敲除NMNAT1基因对AML细胞不仅均具有较好的增值抑制效果,而且还减少了白血病干细胞的数量。NMNAT1敲除和化疗药物Venetoclax联用可以有效杀伤AML细胞,延缓白血病进程。进一步,研究者发现NMNAT1缺失降低了NAD+依赖酶Sirtuin 6/7的去乙酰化活性,增加了p53乙酰化和基因组不稳定性,导致白血病细胞的凋亡。值得注意的是,NMNAT1敲除对老鼠正常造血系统几乎没有影响。


综上,该研究团队的工作提示了NAD+代谢在白血病发生发展中的重要调控作用,并为临床用药以及防治药物抵抗提供了新的见解。鉴于上述正常造血和白血病发生发展进程对NMNAT1介导的 NAD+ 代谢依赖性的明显差异,NMNAT1 有望成为治疗白血病的一个很有前景的药物靶点。

美国贝勒医学院的高级研究员石祥国博士为该论文的第一作者,Daisuke Nakada教授为该论文的通讯作者。本研究还得到了美国MD Anderson癌症研究中心Koichi Takahashi教授和贝勒医学院的Rui Chen教授和 Margaret Goodell教授的支持和帮助。

原文链接:

https://advances.sciencemag.org/content/7/30/eabf3895

参考文献:

1. Kennedy BE, et al., NAD(+) salvage pathway in cancer metabolism and therapy. Pharmacol Res. 2016, 114:274-283.


05


Science子刊(IF=18) | 山东大学张澄/张运/张猛发现促红细胞生成素促进腹主动脉瘤的形成

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2021年7月21日,山东大学张澄张运张猛共同通讯在Science Translational Medicine(IF=17.96) 在线发表题为“Erythropoietin promotes abdominal aortic aneurysms in mice through angiogenesis and inflammatory infiltration”的研究论文,该研究测试了促红细胞生成素 (EPO) 可能促进 AAA 形成的假设。该研究发现 EPO 通过增强血管生成、炎症、胶原降解和 SMC 凋亡来促进 Apoe-/- 和 WT 小鼠中 AAA 的形成,并且 EPO/EPOR 信号传导对于 AngII 诱导的 AAA 至关重要。人类 EPO 和 AAA 之间的关联值得进一步研究。

更多解读:

腹主动脉瘤 (AAA) 是一种潜在致命的血管疾病,定义为腹主动脉局部扩张,直径大于 3 cm 或超过正常主动脉直径的 50%。AAA 患者通常无症状,直到发生主动脉破裂,死亡率为 85% 至 90%。尽管在探索 AAA 的发病机制方面取得了进展,但尚无临床预测因子或药物治疗可有效降低 AAA 发展的风险或限制其进展。

在多种 AAA 动物模型中,Apoe-/- 小鼠中的血管紧张素 II (AngII) 输注是最常用的模型,其表现出与人类发现一致的病理特征,包括炎症浸润、细胞外基质 (ECM) 降解、血管生成、氧化应激和血栓形成。先前的临床研究报告称,接受血管内修复术的 AAA 患者中有多达三分之一患有贫血,低循环血红蛋白浓度与 AAA 的大小独立相关,尽管这种关联的机制尚不清楚。

最近在注入 AngII 的高脂血症小鼠中进行的一项实验研究发现,抑制缺氧诱导因子 1α (HIF) 可减缓 AAA 进展。慢性贫血和 HIF 可能会引发促红细胞生成素 (EPO) 的生成增加,最近的证据表明 AngII 可能通过直接刺激造血祖细胞的受体或间接调节 EPO 的基因表达来影响造血。据报道,一名接受慢性血液透析并反复接受高剂量重组人 EPO 的患者出现了罕见的 AAA 病例。这些临床和实验研究表明 EPO 和 AAA 之间存在有趣的关系。

EPO 是调节红细胞生成的主要细胞因子,在胎儿肝脏和成人肾脏中产生 。EPO 的主要作用是刺激红细胞系统中的 EPO 受体 (EPOR) 并诱导红细胞生成作用。最近的研究发现,EPO 通过在非造血组织中表达的 EPOR 具有造血外特性。例如,EPO 可以通过促进内皮细胞 (EC) 增殖和迁移以及基质金属蛋白酶 2 (MMP2) 的产生来刺激新血管形成。

尽管之前的研究发现 EPO 通过抑制心肌细胞凋亡和增强 ECs 产生 NO 来发挥心脏保护作用,但最近的一项荟萃分析表明,EPO 治疗对心脏功能、梗死面积、心血管事件和急性心肌梗死患者的全因死亡率没有任何益处。此外,高 EPO 血清浓度与新发心力衰竭的风险增加有关。然而,EPO和AAA之间的关系仍然未知。

该研究测试了促红细胞生成素 (EPO) 可能促进 AAA 形成的假设。该研究发现 EPO 剂量依赖性地促进了接受高剂量 EPO 的 Apoe-/- (66.7%) 和野生型 (WT) (60%) 小鼠中 AAA 的形成。给予接受血管紧张素 II (AngII) 刺激的 Apoe-/- 小鼠的 EPO 单克隆抗体导致 AAA 的发生率显著降低(从 86.7% 到 20%,P < 0.001)和 EPO 受体 (EPOR) 敲低 Epor+/-Apoe- /- 小鼠与 AngII 刺激后的 Apoe-/- 小鼠相比显著降低了 AAA 的发生率(从 86.7% 到 45.5%,P < 0.05),进一步支持了 EPO 是 AAA 形成的贡献者的发现。

EPO 诱导的 AAA 导致微血管增加、吞噬细胞浸润和基质金属蛋白酶分泌增加,以及胶原蛋白和平滑肌细胞 (SMC) 减少。体外和离体实验表明,EPO 通过 JAK2/STAT5 信号通路诱导内皮细胞的增殖、迁移和管形成。在人类中,AAA 患者的血清 EPO 浓度高于健康个体,并且与 AAA 的大小相关,这表明 EPO 与人类 AAA 的严重程度之间存在潜在联系。总之,该研究发现 EPO 通过增强血管生成、炎症、胶原降解和 SMC 凋亡来促进 Apoe-/- 和 WT 小鼠中 AAA 的形成,并且 EPO/EPOR 信号传导对于 AngII 诱导的 AAA 至关重要。人类 EPO 和 AAA 之间的关联值得进一步研究。

原文链接:

https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eaaz4959


06


Nature | 连续取得进展!闫楠团队发现STING 信号通路在神经疾病中的关键作用

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2021年7月21日,德州大学达拉斯西南医学中心闫楠团队在Nature 在线发表题为“Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C”的研究论文,该研究通过时空分辨的邻近标记筛选和定量蛋白质组学,将溶酶体膜蛋白 Niemann-Pick C1 型(NPC1)鉴定为 STING 运输的辅因子。NPC1 与 STING 相互作用并将其募集到溶酶体以在人和小鼠细胞中降解。该研究确定了一种 cGAS 和 cGAMP 独立的 STING 激活模式,它会影响神经病理学,并为 C 型Niemann–Pick病的治疗提供治疗靶点

更多解读:

cGAS-STING 通路与多种全身性自身免疫性疾病和炎症性疾病有关,其中一些会影响中枢神经系统。在几乎所有情况下,中枢神经系统的免疫病理学都是由来自细胞核或线粒体的自身 DNA 的异常释放引发的,这会激活 cGAS 以产生 cGAMP。cGAMP 然后直接激活 STING 信号。以 cGAS 和 cGAMP 独立的方式激活 STING 也是可能的,并且之前在 STING 功能获得突变体的研究中已有描述。

STING 的配体依赖性和非配体依赖性激活都需要 STING 从内质网 (ER) 易位到 ER-高尔基体中间区室 (ERGIC) 和高尔基体,之后招募 TANK 结合激酶 1 (TBK1),它激活干扰素调节因子 3 (IRF3)-干扰素 (IFN) 信号以及不依赖 IFN 的活动。STING 也被募集到溶酶体进行降解,无论是在稳态时还是在激活和运输后,这都会抑制下游 IFN 信号传导。尽管细胞器在调节 STING 运输和免疫信号传导方面很重要,但对每个细胞器上的膜辅因子蛋白以及它们如何调节 STING 信号传导知之甚少。

该研究通过时空分辨的邻近标记筛选和定量蛋白质组学,将溶酶体膜蛋白 Niemann-Pick C1 型(NPC1)鉴定为 STING 运输的辅因子。NPC1 与 STING 相互作用并将其募集到溶酶体以在人和小鼠细胞中降解。

NPC1 蛋白的缺失还通过阻断溶酶体降解来“增强”STING 信号。Npc1-/- 小鼠的严重神经系统疾病需要启动和增强 STING 信号。Sting1(编码 STING 的基因)或 Irf3 的基因缺失,而不是 Cgas 的基因缺失,显著降低了小胶质细胞的激活,并减轻了 Npc1-/- 小鼠小脑中浦肯野神经元的损失,从而改善了运动功能。该研究确定了一种 cGAS 和 cGAMP 独立的 STING 激活模式,它会影响神经病理学,并为 C 型Niemann–Pick病的治疗提供治疗靶点。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03762-2


07


Gut | 幽门螺旋杆菌竟能削弱肿瘤免疫治疗

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近日,来自瑞士洛桑大学Dominique Velin教授领导的研究团队再次曝光了幽门螺杆菌的恶行,他们在《Gut》杂志发表了一篇题为Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies的文章,首次证明了胃部微生物幽门螺旋杆菌感染可能会削弱癌症免疫治疗的效果

更多解读:

在肿瘤的免疫疗法百花齐放的时代,癌症治疗中最重要的成就无疑是引入免疫检查点抑制剂 (ICIs)。在过去的十几年里,ICI以前所未有的速度开发并授权用于多种癌症类型,目前,免疫检查点药物主要分为两大类,一类是以PD-1为代表的抑制剂,另一类是激活剂,激活剂目前还处于临床研究阶段。

尽管免疫检查点抑制剂在治癌领域显示出了巨大的潜力,但只有少数患者表现出持久的疗效,因此,改善临床响应以及克服耐药机制成为该领域目前面临的主要挑战。

为了验证幽门螺杆菌是否会降低免疫治疗的有效性,研究人员基于MC38 结肠腺癌小鼠模型分别对“CTLA4抗体疗法”与“CTLA4/PD-L1联合疗法”进行了初步评估。研究发现,在接受两种免疫疗法干预后,未感染H.pylori小鼠的肿瘤体积明显小于已感染小鼠。

此外,研究人员还基于B16-OVA黑色素瘤小鼠模型对疫苗免疫疗法进行验证,他们在携带OVA特异性CD8+T细胞的荷瘤小鼠体内皮下注射CpG乳化的OVA多肽(SIINFEKL)来激活免疫系统,以实现对肿瘤的杀伤作用,结果发现, H.pylori感染同样会削弱肿瘤免疫治疗的效果,但同为螺杆菌属却缺乏毒力因子的H.felis对肿瘤免疫治疗的影响却甚微。


然而令人疑惑的是,H. pylori对免疫疗法的削弱作用到底是其本身在发挥作用还是H. pylori引起的粪便微生物群的改变导致的呢?为究其根本,研究人员基于16s rRNA测序与粪便移植技术对该疑问进行了验证,研究发现H. pylori介导的癌症免疫疗法的免疫抑制作用与肠道菌群无关。


在确定是H. pylori本身对免疫系统发挥重要作用后,研究人员将研究重点放在了H. pylori对免疫系统功能的影响上。他们基于流式细胞学检测法对不同处理组的B16-OVA小鼠的肿瘤及对应淋巴结组织进行分析。

研究数据显示,在接受肿瘤疫苗免疫治疗后,与未感染H. pylori的小鼠相比,H. pylori感染的小鼠OT-1细胞的总量及活化细胞的数量出现了明显下滑。不仅如此,H. pylori感染后的小鼠血液中TNFα、IFNγ和IL-6等炎症因子的水平也明显降低。


最后,研究人员对两项独立的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者队列的研究数据进行回顾性分析,探讨了H. pylori血清学阳性与肿瘤免疫治疗的相关性,研究结果显示H. pylor血清阳性与抗PD-1治疗中非小细胞肺癌患者存活率、无进展生存期明显降低相关,再次证明了感染宿主中幽门螺杆菌会抑制先天免疫反应,从而降低癌症免疫疗法疗效。


总之,这项研究首次揭示了幽门螺杆菌感染对癌症免疫疗法的影响,未来,幽门螺杆菌的血清或将成为一个强大的工具,指导精准的癌症免疫治疗。

原文链接:

https://gut.bmj.com/content/early/2021/07/11/gutjnl-2020-323392


08


Cell丨一种激活CaMKII的基因疗法,可阻止青光眼引起的视力下降

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青光眼是造成视觉障碍和失明的主要原因。在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现在一种青光眼小鼠模型中,一种基因疗法能保护视神经细胞并保护视力。这一发现为开发针对青光眼的神经保护疗法提供了一条道路。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells”。

更多解读:

青光眼是由视神经不可逆的神经变性导致的,视神经是来自视网膜神经节细胞的轴突束,将信号从眼睛传到大脑以产生视觉。现有的治疗方法通过降低升高的眼压来减缓视力丧失,然而有些青光眼尽管眼压正常,却会发展成失明。神经保护疗法将是一次飞跃,满足缺乏治疗方案的青光眼患者的需求。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院眼科和神经科学副教授Bo Chen博士说,“我们的研究首次表明,激活CaMKII通路有助于保护视网膜神经节细胞免受各种伤害和多种青光眼模型的影响。”


CaMKII(calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II)通路调节着整个身体的关键细胞过程和功能,包括眼睛里的视网膜神经节细胞。然而,CaMKII在视网膜神经节细胞健康中的确切作用还不是很清楚。例如,依赖于不同的条件,对CaMKII活性的抑制已被证明对视网膜神经节细胞有保护作用或有害作用。

Chen及其团队通过使用CaMKII活性的抗体标记,发现每当视网膜神经节细胞暴露于毒素或视神经因挤压伤出现创伤时,CaMKII通路信号就会受到损害,这表明CaMKII活性和视网膜神经节细胞的生存之间存在关联。


在寻找干预的方法时,他们发现用基因疗法激活CaMKII通路被证明对视网膜神经节细胞有保护作用。在遭受毒性刺激(对这些细胞造成快速损害)之前和遭受视神经挤压伤(造成较慢的损害)之后,对小鼠进行基因治疗,增加了CaMKII的活性,有力地保护了视网膜神经节细胞。

在经过基因治疗的小鼠中,77%的视网膜神经节细胞在遭受毒性刺激(toxic insult)后12个月内存活,而对照组小鼠只有8%。在遭受视神经挤压伤6个月后,77%的视网膜神经节细胞存活,而对照组只有7%。

同样,通过基因治疗提高CaMKII的活性被证明对基于眼压升高或基因缺陷的青光眼模型中的视网膜神经节细胞有保护作用。

根据视网膜电图测量的细胞活动和视觉皮层中的活动模式,视网膜神经节细胞存活率的提高转化为保留视觉功能的可能性更大。

三项基于视觉的行为测试也证实了接受基因治疗的小鼠的持续视觉功能。在视觉水迷宫任务中,这些小鼠被训练成根据电脑显示器上的视觉刺激游向一个水下平台。深度感知通过一项视觉悬崖测试得到了证实,该测试基于小鼠天生倾向于走到悬崖的浅边。最后,一项测试确定,与未经基因治疗的小鼠相比,当显示一种旨在模拟威胁的高空刺激时,经过基因治疗的小鼠更容易做出防御性反应(通过躲藏、僵住或摇尾巴)。

Chen总结说,“如果我们使视网膜神经节细胞对导致青光眼细胞死亡的毒性刺激有更强的抵抗力和耐受力,它们可能能够存活更长时间并保持它们的功能。”

原文链接:

Xinzheng Guo et al. Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.031.


09


Cell | CTLA-4依赖性反馈环的破坏可促进肿瘤相关Treg细胞的过度增殖

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近日,来自美国麻省综合医院Thorsten R. MempelFrancesco Marangoni团队在Cell杂志上合作发表了一篇题为 Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop 的文章,在这项研究中,作者通过多光子活体显微镜(MP-IVM)和T细胞激活核因子(Nuclear Factors of activated T cells, NFAT)荧光报告系统来直接观察Treg细胞在TME中如何接收TCR信号。研究证明,Treg细胞通过CTLA-4和CD28依赖的反馈环自我调节,调节其群体大小以适应局部共刺激的程度,这种Treg轴的破坏对于阻断肿瘤耐受和增强CTLA-4阻断的效果至关重要

更多解读:

为了解决上述问题,作者应用NFAT-GFP融合作为TCR荧光报告系统以通过体内成像检查肿瘤组织中Treg细胞活化的单细胞动力学【2】,随后应用一种Treg细胞强烈抑制抗肿瘤免疫的小鼠模型(MC38 H2B-Cer)【3】,并进行MP-IVM分析,过继转移的Foxp3+Treg细胞和Foxp3-Th细胞在肿瘤中积聚(图1)。通过观察,作者发现与Tregs相比,几乎所有Th细胞都以高速迁移,没有停滞,表明多克隆Treg细胞库是被预先富集以识别肿瘤相关的传统树突状细胞(cDCs)所呈递的抗原,而大多数Th细胞并不能识别这些抗原。如果消除cDCs,同时使用功能性 S1P 受体拮抗剂 FTY720 阻断淋巴细胞从次级淋巴器官(SLO)流出,可以观察到肿瘤相关Treg细胞丰度降低,增殖减少,且其活化标记物如CTLA-4的表达进一步降低,提示cDCs在局部Treg细胞活化和维持其在TME中群体大小中的作用。

此外,作者还观察到,Treg和Th细胞如何与呈递同源抗原的APC相互作用的差异不是由TCR亲和力的内在差异驱动的,而主要是由Treg细胞进入TME引起的变化驱动的,包括改变的APCs功能。那么Treg细胞如何影响Th细胞与APCs的相互作用呢?考虑到先前报道的Treg细胞可以利用CTLA-4减少SLO中APCs上的CD80和CD86的数量,以及肿瘤浸润性Treg细胞上CTLA-4的高表达【4】,作者假设Treg细胞通过降低APCs共刺激能力来负调节肿瘤中T细胞与APCs相互作用的稳定性。为了验证这个假设,作者使用CTLA-4抗体4F10来阻断CTLA-4功能,与预期一致,观察到cDCs上的CD80/CD86表达增加,表明CTLA-4限制了CD80和CD86在肿瘤浸润cDCs上的表达,从而限制了局部Treg细胞的增殖。

先前研究已经报道Treg细胞的发育和外周稳态需要CD28以维持其在TME中的功能。那么Treg细胞是否是通过CTLA-4调节APC上CD28配体CD80/CD86的密度来限制自身在效应位点的增殖呢?为此,作者研究了CD28缺陷的Treg细胞对TME中CTLA-4阻断的反应,在CD28lo小鼠中的Treg细胞增殖率显著低于CD28hi小鼠,表明在TME中需要CD28来维持Treg细胞的增殖。

Treg细胞利用CTLA-4作为小鼠和人类免疫抑制的核心机制,因此,在CTLA-4抗体阻断后,Treg细胞可能已经失去了限制抗肿瘤免疫反应的能力,那么在这种情况下,它们的增殖也变得无关紧要。然而,Treg细胞控制着多种替代抑制机制【1】,这些替代的免疫抑制功能是否限制了CTLA-4阻断剂的治疗性抗肿瘤疗效呢?为此,作者通过三苯氧胺处理Foxp3creERT2 x CnBf/f MC38荷瘤小鼠,通过敲除CnB来阻止Treg细胞活化。先前报道指出,使用CTLA-4抗体4F10会引起MC38肿瘤进展轻微延迟,而此实验4F10和Treg细胞失活联合会导致超过三分之一的动物中MC38肿瘤消失。也就是说,尽管Treg细胞利用CTLA-4抑制抗肿瘤免疫,但在CTLA-4阻断后,Treg细胞部署了替代的抑制机制来继续阻碍肿瘤的清除。


总的来说,这项肿瘤微环境的活体成像研究提供了关于Treg细胞如何通过CTLA-4和CD28依赖的负反馈环调节其数量以及与树突状细胞的相互作用的见解。对癌症免疫治疗精确机制的理解是持续改进临床治疗手段的基础。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.027

参考文献:

1. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., and Workman, C.J. (2008). How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 8, 523–532.

2. Aramburu, J., Garcia-Co ´ zar, F., Raghavan, A., Okamura, H., Rao, A., and Hogan, P.G. (1998). Selective inhibition of NFAT activation by a peptide spanning the calcineurin targeting site of NFAT. Mol. Cell 1, 627–637

3. Arce Vargas, F., Furness, A.J.S., Litchfield, K., Joshi, K., Rosenthal, R., Ghorani, E., Solomon, I., Lesko, M.H., Ruef, N., Roddie, C., et al.; TRACERx Melanoma; TRACERx Renal; TRACERx Lung consortia (2018). Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell 33, 649–663.e4.

4. Ovcinnikovs, V., Ross, E.M., Petersone, L., Edner, N.M., Heuts, F., Ntavli, E., Kogimtzis, A., Kennedy, A., Wang, C.J., Bennett, C.L., et al. (2019). CTLA-4- mediated transendocytosis of costimulatory molecules primarily targets migratory dendritic cells. Sci. Immunol. 4, eaaw0902.


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Nature Genetics | 组蛋白H3.3-K27M致瘤活性的分子机制

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2021年7月26日,Adrian P. Bracken研究组、Gerard L. Brien(第一作者)以及Steven M. Pollard研究组合作发文题为Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells,揭开在人类后脑神经干细胞中同时阻断PRC2和增强子功能是组蛋白H3.3-K27M致瘤活性的基础这一具体分子机制

更多解读:

组蛋白H3具有特异性的时空特异性分布,大多数的H3.3-K27M突变主要出现在后脑区域【1】。因此,作者们希望建立一个胎儿后脑区域的相关发育模型。人胎儿后脑神经干细胞可以在体外重现了原发性K27M突变肿瘤的转录特征,与前脑来源的神经干细胞不同,后脑来源的神经干细胞对H3.3-K27M致瘤活性敏感【2】。因此,作者们利用该模型对H3.3-K27M在后脑胶质瘤形成早期阶段的转录和表观遗传景观的基因组结果进行检测。作者们发现,在引入H3.3-K27M突变后H3K27me2/3的水平会出现显著地降低,同时伴随着H3K27ac的显著升高(图1)。接下来,作者们对H3.3-K27M诱导的整体基因表达变化进行了评估,发现有728个基因上调、1140个基因下调这样的一个相对广泛的转录反应。

那么,这种表观遗传景观的变化是如何影响到致瘤敏感性的呢?首先,作者们对H3.3-K27M致癌突变对H3的分布的影响进行检测。通过对染色质景观的检测,作者们发现H3.3-K27M的突变并不会影响组蛋白H3的分布,也就是说这种表观遗传修饰景观的变化并非组蛋白本身的总量或者分布模式发生了变化。进一步地,作者们进行了ChIP-seq检测野生型与H3.3-K27M全基因中发生的变化。该检测中可以将基因组区域分为三种类型,H3K27ac标记的活跃启动子区域、H3K27ac标记的活跃的增强子区域以及SUZ12所标记的PRC2复合物靶点启动子区域。作者们发现,H3.3-K27M大部分会在活跃的启动子以及增强子区域呈现分布,但是很小程度上留在PRC2靶点区域。这一分布特点引发了作者们的兴趣。

进一步地,作者们想要对神经干细胞中H3.3-K27M的全局动态变化过程进行量化。作者们发现甲基化的降低会造成H3K27ac乙酰化的升高。另外,H3,3-K27M会破坏活跃的调控区域包括基因增强子等,可能通过阻碍神经干细胞的分化从而促进肿瘤发生。


总的来说,该工作中,作者们使用人类胎儿后脑神经干细胞体外培养对H3.3-K27M突变背景下的表观遗传基因组景观的影响进行解释,发现突变体在已有的活跃增强子以及启动子区域上大量结合,而在PRC2复合物靶点区域的结合程度较低。在活性增强子中H3.3-K27M会导致乙酰化修饰的损失从而造成染色质可及性降低,神经干细胞发育基因转录的表达减少。H3.3-K27M的突变通过破坏PRC2以及增强子的动能将神经干细胞锁定在不成熟的表观遗传基因组的状态,从而驱动肿瘤的发生。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00897-w

参考文献:

1 Mackay, A. et al. Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer cell 32, 520-537.e525, doi:10.1016/j.ccell.2017.08.017 (2017).

2 Bressan, R. B. et al. Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants. Cell stem cell 28, 877-893.e879, doi:10.1016/j.stem.2021.01.016 (2021).



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资料整理:西湖生物医药综合办公室

文章来源:公开信息搜集