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国家药监局药审中心关于发布《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告（2021年第32号）
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=785907e103561dcf
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国家药监局药审中心关于公开征求《人纤维蛋白原临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=4c23f67803e56aa6
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抑制炎症和纤维化，FDA今日批准首款ROCK2抑制剂
近日，Kadmon公司宣布，美国FDA批准该公司的Rezurock（belumosudil）上市，用于治疗12岁以上的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，这些患者已经接受过两种前期全身性治疗。新闻稿指出，Rezurock是FDA批准的首款ROCK2抑制剂，ROCK2介导的信号通路在调节炎症和纤维化反应中具有重要作用。
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基于真实世界数据，FDA批准免疫抑制剂扩展适用范围
日前，美国FDA宣布，基于一项非干预性研究提供的反映疗效的真实世界证据（real-world evidence，RWE），批准安斯泰来（Astellas）公司的普乐可复（他克莫司）与其它免疫抑制性药物联用，预防接受肺移植的成人和儿科患者的器官排斥反应。
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默沙东15价肺炎球菌疫苗获FDA批准，包含导致侵袭性疾病血清型
默沙东（MSD）公司日前宣布，美国FDA批准肺炎球菌15价结合疫苗Vaxneuvance上市，用于在18岁以上成人中预防由肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F引起的侵袭性疾病。Vaxneuvance曾获得美国FDA授予的优先审评资格。
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「仑伐替尼」首仿争夺战！正大天晴与先声药业谁将胜出？
近日，国家药监局官网显示，正大天晴和先声药业按4类申报的甲磺酸仑伐替尼胶囊上市申请（受理号分别为CYHS2000453、CYHS2000023 ）均已处于“在审批”阶段，有望近期获得NMPA批准上市。
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治疗帕金森病！拜耳细胞疗法获FDA快速通道资格
7月19日，拜耳（Bayer）旗下BlueRock Therapeutics宣布，其用于治疗晚期帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的细胞疗法DA01，已获美国FDA授予快速通道资格。DA01是BlueRock公司使用多能干细胞产生多巴胺能神经元的疗法，目前正通过一项1期临床试验进行评估。
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显著改善糖尿病慢性疼痛，FDA批准脊髓电刺激系统
7月19日，Nevro公司宣布，其专有的10 kHZ脊髓刺激（SCS）“Senza”系统，已获得美国FDA批准，用于治疗疼痛性糖尿病神经病变（PDN）引起的慢性疼痛。新闻稿指出，这是FDA批准的首款以PDN为适应症的脊髓刺激系统。该公司将根据本次批准，推出的名为“HFX”的PDN治疗相关产品。HFX代表了一种综合的治疗方案，包括Senza脊髓刺激系统，和治疗慢性疼痛的支持服务。目前获得的临床试验数据表明，相比传统医疗管理方案，HFX能够使PDN患者的疼痛平均缓解76%。
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BioMarin血友病AAV基因疗法的上市申请获EMA受理
7月17日，BioMarin Pharmaceutical Inc.宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理该公司研究性基因疗法valoctocogene roxaparvovec（以下简称：valrox）的上市许可申请（MAA），用于重度A型血友病成年患者。通过今天的受理，MAA将启动审查，预计在2022年上半年发布CHMP意见。
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PVRIG与TIGIT联合PD-1治疗实体瘤，完成首例患者给药
近日，Compugen公司宣布，在晚期实体瘤患者中，其PVRIG抗体COM701与BMS的研究性TIGIT抗体BMS-986207以及PD-1抑制剂Opdivo的三联治疗组合已在1/2期剂量递增试验中完成首例患者给药。
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璎黎药业KRAS抑制剂在美国获批临床
7月17日，璎黎药业宣布，其自主研发的KRAS G12C抑制剂新药YL-15293获得美国 FDA的临床试验许可，这也是继PI3Kδ抑制剂林普利司（YY-20394）之后璎黎药业在美国获批临床试验的又一创新药物。
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恒瑞两款1类新药获批临床
7月18日，恒瑞发出公告，称其子公司盛迪医药研发的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑、注射用 HRS3797临床申请获得药监局批准。
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九芝堂创新药FiXase抑制剂临床获FDA批准，预防和治疗静脉血栓
7月19日，九芝堂发布公告，称其子公司友搏药业研发的创新药物 YB209临床试验申请获得FDA批准，拟用于预防和治疗静脉血栓。
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第3家！荣昌生物申报Claudin 18.2 ADC
7月19日，荣昌生物Claudin 18.2 ADC（抗体偶联药物） 注射用RC118临床申请获国家药监局受理，是荣昌生物申报的第4款ADC，也是国内申报临床的第3款Claudin 18.2 ADC。
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国内首个！协和麒麟CCR4单抗上市申请拟纳入优先审评
7月19日，CDE官网公示协和麒麟的莫格利珠单抗注射液上市申请拟纳入优先审评，适用于既往接受过至少一次全身性治疗的蕈样肉芽肿（MF）或 Sézary综合征（SS）成人患者的治疗。
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第7项适应症！替雷利珠单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤上市申请拟纳入优先审评
7月19日，CDE官网公示百济神州的百泽安（替雷利珠单抗注射液）新适应症上市申请拟纳入优先审评，适用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤。这是替雷利珠单抗申报上市的第7项适应症。
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国内首个CTGF抗体！恒瑞SHR-1906获批临床
7月20日，恒瑞发出公告，称其子公司广东恒瑞医药近日收到国家药品监督管理局核准签发关于SHR-1906注射液的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。
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默沙东第二代BTK抑制剂在华获批临床，27亿美元收购ArQule公司所得！
中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，默沙东（MSD）1类新药MK-1026片获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤。公开资料显示，MK-1026（ARQ 531）是一款第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，由默沙东27亿美元收购ArQule公司所得。全球范围内，该候选药正处于2期临床研究阶段。
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诗健生物Trop-2靶向抗体偶联药物获批临床
中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，诗健生物申报的“重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物”获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），研发代号为ESG-401，由诗健生物和联宁（苏州）生物制药有限公司联合开发。
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百时美施贵宝LAG-3/PD-1组合疗法在中国获批临床
中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，百时美施贵宝（BMS）公司relatlimab/nivolumab固定剂量复方注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期实体瘤。Relatlimab是一款抗LAG-3抗体，此前它与抗PD-1抗体nivolumab（Opdivo，纳武利尤单抗）的组合疗法，已在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期临床试验中，达到无进展生存期（PFS）的主要终点，这也是全球首个报告抗LAG-3抗体疗效的3期临床试验。
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全球首批！再生元/罗氏新冠抗体鸡尾酒疗法在日本获批上市
7月20日，罗氏和再生元宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已批准该公司和罗氏联合开发的抗体鸡尾酒疗法casirivimab和imdevimab组合上市，用于治疗轻中度COVID-19感染患者。
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德琪医药PD-L1/4-1BB双抗I期临床试验申请在澳大利亚获批，治疗实体瘤及非霍奇金淋巴瘤
7月20日，德琪医药宣布，澳大利亚Bellberry人类研究伦理委员会（HREC）批准了ATG-101用于治疗转移性或晚期实体瘤及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的I期临床试验申请。ATG-101是德琪医药研发团队开发进入临床，并且具有全球权益的一款创新药, 也是澳大利亚第一款进入临床的PD-L1/4-1BB双抗产品，此次获批对于德琪医药而言是一个重要的里程碑。该试验为一项多中心、开放性、I期临床试验，旨在评估ATG-101单药治疗晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性及耐受性。
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嘉和生物CDK4/6抑制剂两项III期临床获批，一线、二线治疗乳腺癌
7月20日，嘉和生物宣布，Lerociclib (细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂) 获得国家药监局 (NMPA) 批准，开展两项用于乳腺癌治疗的III期临床试验。
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FDA批准首款肝内胆汁淤积症疗法
7月20日，美国FDA批准Albireo公司Bylvay (odevixibat)上市，用于3个月以上进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)所有亚型患者瘙痒的治疗。这是FDA批准的首款用于这类群体的疗法。每日1次，无需冷藏可作为胶囊或撒在食物上服用。值得注意的是，就在昨日该产品在欧盟获得全球首批。
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真实生物艾滋病1类新药获批上市
7月21日，中国国家药监局（NMPA）宣布，已通过优先审评审批程序附条件批准真实生物申报的1类创新药阿兹夫定片上市，适应症为“用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者”。
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非同生物申报4-1BB抗体
7月21日，非同生物4-1BB激动剂抗体FTL001的临床试验申请获得NMPA受理。
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重磅BCL-2抑制剂斩获第6个突破性疗法认定
7月21日，罗氏集团（Roche）宣布，与艾伯维（AbbVie）联合开发的“first-in-class”BCL-2抑制剂Venclexta（venetoclax）已被美国FDA授予突破性疗法认定，与阿扎胞苷（azacitidine）联用，用于一线治疗中/高/极高风险的骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者。新闻稿指出，这是Venclexta获得的第六个突破性疗法认定，显示了它治疗多种血液癌症的潜力。
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全球首批！创新基因疗法获欧盟批准，治疗罕见神经退行性疾病
7月21日，bluebird bio公司宣布，欧盟委员会（EC）已授予其一次给药基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，又名Lenti-D）上市许可，用于治疗18岁以下携带ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者（CALD）。这些患者无法获得匹配的造血干细胞（HSC）移植供体。新闻稿指出，Skysona是欧盟（EU）批准的首款用于治疗CALD的基因疗法。之前的试验已证明，Skysona在改善患者生存结局和保留神经功能方面具有持久的疗效，最长随访时间近7年（82.7个月）。
近日，Alexion Pharmaceuticals宣布，在成人全身性重症肌无力（gMG）患者中，其长效C5补体抑制剂Ultomiris（ravulizumab）的3期临床试验获得积极结果。试验达到主要终点，即在第26周时，患者的日常生活能力获得具有统计学意义的显著改善。Ultomiris在治疗第1周就表现出显著的疗效，并且这种积极疗效可持续52周。基于这些积极结果，Alexion计划于2021年末或2022年初向美国、欧盟（EU）和日本相关监管机构提交监管申请。
一年只需两针，最新3期临床数据显示吉利德长效HIV疗法持久疗效
日前，吉利德科学（Gilead Sciences）在第11届国际艾滋病协会（IAS）大会上公布了其在研长效HIV-1衣壳抑制剂lenacapavir在2/3期临床试验CAPELLA中获得的最新结果。试验结果显示，每6个月皮下注射一次lenacapavir，与其它抗逆转录病毒药物联用，在对多种药物产生耐药性的HIV感染者中，在第26周时81%（n=29/36）的受试者达到病毒载量检测不到的标准（<50拷贝/毫升）。
Opdivo+Yervoy一线治疗SCCHN的III期临床未达到主要终点
7月17日，百时美施贵宝宣布，Opdivo+Yervoy组合的III期临床未达到主要终点，用于一线治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 。
治疗肾性贫血，葛兰素史克创新疗法5项3期临床试验达到主要终点
7月17日，葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）公司宣布，在其在研药物daprodustat，在3期ASCEND研发项目中的5项临床试验均获得积极顶线结果。Daprodustat是一种新型口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），这些试验旨在评估在慢性肾病（CKD）引起的贫血患者中，daprodustat的疗效和安全性。
缓解患者心脏症状，创新疗法2期临床试验达到顶线结果
7月19日，Cytokinetics公司宣布，在梗阻性肥厚型心肌病（Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy，oHCM）患者中，其在研新药CK-274在2期临床试验的两个剂量队列均获得积极顶线结果。CK-274是一款新型口服小分子心肌肌球蛋白抑制剂，旨在降低HCM的心脏过度收缩性。试验结果表明，仅在开始治疗两周内，CK-274就能使患者的左心室流出道压差（LVOT-G）获得具有临床意义的持续降低。安全性方面，未出现因左心室射血分数（LVEF）降低而导致的治疗中断或中止。
只需每月口服一次，长效HIV预防疗法2期临床结果积极
7月21日，默沙东（MSD）公司宣布，其创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir，作为暴露前预防疗法（PrEP），在2a期临床试验中获得积极结果。24周之后，每月口服一次的islatravir表现出良好的安全性和耐受性，而且在接受最后一剂治疗８周之后，受试者外周血单核细胞（PBMCs）中的islatravir的水平仍然高于维持药效的药代动力学阈值。
现货型”红细胞治疗多种癌症，临床前数据揭示其作用特征
降低肿瘤复发提高缓解率！韩为东团队公布双靶点CAR-T细胞三年随访数据
可降低致病蛋白水平80%，RNAi疗法初步临床结果积极
艾博开发的mRNA新冠疫苗，即将在国内启动3期临床试验
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Cancer Immunol Immunother 丨 “现货型”红细胞治疗多种癌症，临床前数据揭示其作用特征
近日，临床阶段的红细胞疗法公司Rubius Therapeutics，宣布在同行评议期刊Cancer Immunology，Immunotherapy上发表了其领先的临床肿瘤学项目RTX-240的临床前数据，题为“Anti‑tumor efects of RTX‑240: an engineered red blood cell expressing 4‑1BB ligand and interleukin‑15”。积极的数据证实了该疗法在肿瘤治疗领域中的潜力，并支持了临床转化。
更多解读：
RTX-240是一款“现货型”的、同种异体的、工程化共表达4-1BBL和IL-15TP的红细胞疗法；旨在通过刺激4-1BB和IL-15通路，激活并扩增T细胞和NK细胞的适应性和先天性免疫，以产生强大的抗肿瘤免疫反应。
RTX-240目前正在进行1/2期研究，作为单药和联合疗法用于复发/难治性的急性髓性白血病和实体瘤患者。
RTX-240的开发基于Rubius公司的RED PLATFORM®平台。“现货型”红细胞疗法的制备流程包括：从单个健康的O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染技术对细胞进行基因改造，之后对细胞进行扩增和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品。由于没有细胞核，治疗性红细胞不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体产生影响。
此次公布的临床前研究主要验证了RTX-240的以下作用特征：
➤ 扩增和激活免疫细胞：体外研究显示，RTX-240通过4-1BB和IL-5途径发挥协同作用，引起NK和T细胞的激活和扩增。在小鼠黑素瘤和结肠癌模型中，基于RTX-240的“鼠用版本”mRBC-240，激活的T细胞和NK细胞显著抑制了体内肿瘤的生长；
➤ 提高的安全性特征：工程化红细胞遵循与内源性红细胞相同的体内分布和清除模式，器官蓄积极小。生物分布结果显示，mRBC-240主要限于小鼠循环系统和脾脏，因此毒性很小；
➤ 更优的耐受性：一些4-1BB激动性抗体具有强抗肿瘤作用，但还伴有剂量依赖性肝毒性，限制了这些疗法的临床开发。与4-1BB激动性抗体相比，mRBC-240在最高剂量下耐受性依然很好，没有肝损伤依据，也意味着RTX-240显示出更宽的治疗窗口。
Rubius公司的首席科学官Laurence Turka表示：“这些临床前数据证明了RTX-240的作用机制，到目前为止我们也看到它转化为临床。”Rubius也将在RTX-240正在进行中的1/2期临床试验中招募更多患者。
Rubius Therapeutics在2013年由美国顶级医疗VC Flagship Pioneering投资建立，并于2018年在纳斯达克上市。Rubius目前重点布局了癌症和自身免疫疾病领域。除了RTX-240，其研发管线中还有另外3款红细胞候选产品，分别是针对HPV 16阳性肿瘤的RTX-321（RTX-aAPC），用于实体瘤的RTX-224和用于1型糖尿病的RTX-T1D。
参考文献：
1.https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00262-021-03001-7.pdf
2.https://www.biospace.com/article/releases/rubius-therapeutics-announces-publication-of-rtx-240-preclinical-data-in-cancer-immunology-immunotherapy-/02
Nat Commun | 尹航课题组报道可转换型TLR激活/抑制剂为精准免疫调控提供新策略
2021年7月16日，清华大学药学院尹航课题组在Nature Communications上发表了题为Tetrasubstituted Imidazoles as Incognito Toll-like Receptor 8 A(nta)gonists的文章，开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子CU-CPD107，通过对该分子作用机制的探索，发现了此前解决诸多免疫抑制剂弊端的新策略。该分子对TLR8小分子激活剂引起的免疫信号具有抑制作用，但是仅在ssRNA等病毒相关分子模式存在时，它又可以转化为一个TLR8激活剂，从而特异性地增强免疫反应。该研究对CU-CPD107双向型的抑制/激活作用分别进行了深入的机制探讨，为抗病毒药物的开发提供了一个新的思路。
针对当前大流行的新冠病毒，迫切需要新颖的抗病毒治疗方法。TLR8是Toll样受体家族中的一个重要成员，能够识别病毒ssRNA（例如SARS-CoV-2），在抗病毒免疫中扮演着重要角色。然而经典的TLR8调节剂（如R848）会引起非特异性的全身性炎症反应，在临床应用过程中受到了很大的限制，因此需要新的策略更加精准地调节TLR8的活性。在该研究中理性设计了一系列新的小分子，这些小分子具有四取代咪唑骨架，可以特异性地靶向TLR8。CU-CPD107作为其中的先导化合物，可以有效抑制由R848等小分子激动剂诱导的TLR8信号。更有趣的是，在病毒ssRNA存在的情况下，CU-CPD107显示出意想不到的独特的协同激活活性（图1）。同时，该研究也深入探讨了这种激活/抑制的双向性特征机理。TLR8/CU-CPD107共晶结构显示，CU-CPD107通过将TLR8二聚体锁定在其静息态而阻碍了R848等激活剂与TLR8的结合，从而表现出抑制效果。通过分子对接和定点突变验证，CU-CPD107对TLR8的协同激活作用机制与尿苷类似，其结合增强了ssRNA诱导的TLR8活化。CU-CPD107的发现为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。
自新型冠状病毒爆发以来，尹航课题组与时间赛跑积极开展新冠相关研究工作，从基础科研到应用转化，连续不断地取得了一系列的研究成果。2021年1月2日，课题组在Cell Discovery报道了题为SARS-CoV-2 nucleocapsid protein undergoes liquid–liquid phase separation into stress granules through its N-terminal intrinsically disordered region的研究成果，该研究揭示了新冠病毒相分离的分子机制，为靶向宿主细胞内蛋白的药物开发提供了新的靶点和策略。目前虽然已有多种抗新冠的疫苗上市，但是对小分子导向的药物研发依然迫切需求，本研究揭示了抗病毒免疫的新机制，解决了此前免疫调节剂存在的诸多问题，也为先天性免疫反应的精准调控提供了新策略。同时，尹航教授课题组与武汉病毒研究所的邓菲研究员密切合作，开展以天然免疫为基础的新冠病毒创新药物的研发，开发的全新的TLR8小分子调节剂CU-CPD107在活新冠病毒侵染细胞过程中有较强的抗病毒活性，为进一步的抗新冠药物研发打下了基础。此外，还与本领域先进的结构生物学家日本东京大学Toshiyuki Shimizu课题组建立了长期的合作关系，从高通量筛选中得到的先导化合物与特定TLR靶标进行共结晶,同时基于结构的优化与构效关系研究形成互补，进一步地揭示了小分子配体/受体结合的分子机制。近几年的合作成果也在Nature Chemical Biology、Cell Chemical Biology、Journal of Medicinal Chemistry 等诸多期刊发表，揭示了先天性免疫及抗病毒的新机制。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24536-403
Gut | 重大进展！浙江大学梁廷波团队揭示了肝细胞癌肿瘤微环境拓扑分析情况
2021年7月19日，浙江大学梁廷波团队在Gut（IF=23.06） 在线发表题为“Topological analysis of hepatocellular carcinoma tumour microenvironment based on imaging mass cytometry reveals cellular neighbourhood regulated reversely by macrophages with different ontogeny”的研究论文，该已经确定了三种主要类型的肿瘤内区域，具有不同的肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞的分布模式。定义了 22 个细胞元簇和 16 个 CN。CN由各类细胞组成区域功能单位，区域免疫分别受到常驻Kupffer细胞和浸润性巨噬细胞的反向调节，分别具有促肿瘤和抗肿瘤功能。小鼠肝脏中Kupffer细胞的消耗在很大程度上增强了 T 细胞反应，减少了肝脏肿瘤的生长并使肿瘤对抗程序性细胞死亡蛋白 1 治疗的反应敏感。该研究结果首次揭示了 HCC TME 的各种拓扑功能单元，这也提供了最大的 HCC 病理景观库。这项工作突出了 Kupffer 细胞特异性靶向而不是整体骨髓细胞阻断作为 HCC 治疗的新型免疫疗法的潜力。
肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗，如索拉非尼（sorafenib），乐伐替尼（lenvatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）可以提高 HCC 患者的生存率，但 TKI 治疗的疗效仍然有限，只有 2% 的晚期 HCC 患者由于对 TKI 的初始或获得性耐药而对索拉非尼有部分反应。相比之下，免疫检查点抑制剂 (ICIs)，如程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 阻断抗体，显示出比 TKI 更高的客观反应率和更少的总体不良副作用。然而与黑色素瘤或淋巴瘤相比，HCC 的ICI 抗肿瘤活性仅达到中等的客观反应率（15%–20%）。
单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和质谱流式细胞术 (CyTOF) 等新技术的快速发展使研究人员开始全面了解 HCC 异质性。许多具有重要功能的免疫细胞亚群，包括已经通过这两种技术发现了肿瘤特异性 T 细胞、常驻自然杀伤 (NK) 细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。根据 scRNA-seq 分析结果，HCC 富含免疫抑制性 LAYN+ CD8+ T 细胞和调节性 T 细胞 (Tregs)。 最近还通过 scRNA-seq 在 HCC 中鉴定了胎儿相关的免疫抑制性内皮细胞和 FOLR2+ 巨噬细胞。使用 CyTOF ，还发现 HCC TME 中 Tregs 和 TAMs 的富集与患者的不良预后有关。
尽管 scRNA-seq 和 CyTOF 均可用于分析组织解离后的单个细胞，但两种方法都无法说明特定 TME 中不同类型细胞的空间分布和相邻细胞关系。此外，尽管可以使用为 scRNA-seq 开发的多种生物信息学工具（例如 NicheNet）分析细胞间相互作用，但这些工具仅基于配体 - 受体基因表达信息，而不基于细胞位置。
与 scRNA-seq 和 CyTOF 分析相比，成像质量流式细胞术 (IMC) 能够实现基于空间分辨率的 HCC TME 表型。在 IMC 中，抗体与重金属结合，同时应用于单个组织载玻片进行染色。然后，使用高分辨率激光烧蚀系统逐点烧蚀样品标本，并通过质谱仪对烧蚀材料进行分析。因此可以同时检测数十种蛋白质和蛋白质修饰，同时保留细胞空间信息，从而确定空间分辨的单细胞表型，使 IMC 成为 TME 拓扑分析的实用工具。IMC 已被用于确定乳腺癌的单细胞分辨率概况并确定乳腺癌 TME 中细胞成分的基因型相关性，但尚未对 HCC 进行详细的 IMC 表征。
在本报告中，使用 IMC 同时量化了来自 134 名 HCC 患者和 7 名具有亚细胞空间分辨率的健康供体的组织中 36 种蛋白质的表达。该研究在 HCC 中发现了三种主要类型的 TME，具有不同的基质和免疫细胞分布模式，这些模式对应于肝细胞去分化的不同阶段。
HCC TME 的拓扑分析揭示了许多与患者结果相关的区域功能单元。重要的是，该研究发现Kupffer细胞 (KC) 和浸润性巨噬细胞 (InfM) 在激活区域性 CD8+ T 细胞方面发挥相反的作用。小鼠中 KC 特异性消耗增加了 InfM 的数量，减少了肝肿瘤的生长并增强了肿瘤对抗 PD-1 抗体治疗的反应。
总之，该研究结果首次揭示了 HCC TME 的各种拓扑功能单元，这也提供了最大的 HCC 病理景观库。这项工作突出了 Kupffer 细胞特异性靶向而不是整体骨髓细胞阻断作为 HCC 治疗的新型免疫疗法的潜力。
原文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2021/07/18/gutjnl-2021-32433904
Advanced Science | 中山大学郭剑平等揭示了铜能激活致癌信号通路，促进肿瘤的发生
2021年7月18日，来自中山大学郭剑平和哈佛医学院Wei Wenyi等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Copper PromotesTumorigenesis by Activating the PDK1-AKT Oncogenic Pathway in a CopperTransporter 1 Dependent Manner”的研究论文，揭示了铜能激活磷酸肌苷3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB，也称AKT）致癌信号通路，促进肿瘤的发生。
金属离子已被证实在人体发育、酶的激活和代谢平衡中发挥着关键作用。因此，金属离子的异常平衡在病理上导致了大量的人类疾病，包括神经退行性疾病和癌症。例如，缺钙与肿瘤的发生有关，而补充钙和维生素D可以减少癌症的发生。
此外，已发现铁的升高在一定程度上通过产生活性氧化物质（ROS）促进肿瘤的发生，而铜通过促进肿瘤血管生成促进肿瘤的发生。通过结合Unc-51类自噬激活激酶（ULK1/2）调节自噬，或分别通过结合细胞外信号调节激酶（MEK）和Erb-B2受体酪氨酸激酶2驱动的细胞运动介质（Memo）调节细胞生长。
PI3K-PDK1-AKT轴的过度激活是人类各种疾病（包括糖尿病和癌症）中细胞增殖、生存、抗药性和代谢平衡的核心模块，这一点已得到充分证实。更重要的是，PI3K-AKT信号通路的基因改变，包括磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）、RAS和AKT的功能增益突变。磷脂酶和Tensin同源物（PTEN）、神经纤维瘤病1型（NF1）和Von Hippel-Lindau综合征（VHL）的缺失/功能缺失突变都赋予AKT激酶活性和肿瘤发生的致癌功能。
最近，肿瘤微环境的变化，如缺氧（hypoxia）或活性氧（ROS）压力，也被强调通过不同的机制激活AKT。然而，金属离子影响AKT激酶活性和致癌功能的生理作用并没有完全确定。
该研究通过对精神离子的筛选，发现铜可以铜转运体（CTR1）依赖的方式强烈激活AKT激酶。从机制上讲，铜可以结合PDK1，促进其与AKT的相互作用，并以依赖PI3K的方式激活AKT的致癌信号。通过耗尽铜转运体1（CTR1）或通过使用铜螯合剂阻断铜轴，可以减少AKT信号，并减少肿瘤的发生。CTR1在乳腺癌中异常升高，并受到NEDD4 like E3泛素蛋白连接酶（Nedd4l）通过泛素化和后续降解介导的负向调节。因此，Nedd4l通过抑制CTR1-AKT信号传导显示出肿瘤抑制功能。
总之，这些发现共同证明了Nedd4l-CTR1信号通路以铜-PDK1结合的方式对AKT激酶的微妙调节，并强调了通过靶向CTR1-铜通路打击AKT驱动的癌症的潜在策略。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2198384405
Nat Commun | 柳素玲团队等发现三阴性乳腺癌相关靶点
2021年7月8日，刘聪课题组与方燕姗课题组再度展开合作，在Cell Research在线发表题为Hsp70 chaperones TDP-43 in dynamic, liquid-like phase and prevents it from amyloid aggregation 的论文，
2021年7月20日，复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院柳素玲团队在Nature Communications杂志在线发表了题为TEM8 marks neovasculogenic tumor-initiating cells in triple-negative breast cancer的研究性论文，揭示了三阴性乳腺肿瘤干细胞特异性高表达肿瘤内皮细胞标志蛋白TEM8（Tumor Endothelial Marker 8），通过激活RhoC/ROCK1/SMAD5信号通路，从而增强肿瘤细胞干性和血管拟态形成能力，为基于TEM8及其下游信号通路开发针对三阴性乳腺癌的新治疗策略提供了有力的证据。
为寻找在三阴性乳腺癌新血管形成过程中的关键分子，作者通过对三阴性乳腺癌患者的癌和癌旁临床样本进行RNA测序，并与两例血管形成相关基因数据集进行比对分析后发现TEM8在三阴性乳腺癌中高表达。TEM8蛋白是一个在多种物种中均高度保守的I型跨膜糖蛋白。对大量乳腺癌患者肿瘤样本染色结果显示TEM8的表达水平与肿瘤血管密度（尤其是血管拟态密度）显著正相关，体内外实验发现TEM8显著促进乳腺癌细胞血管拟态形成。此外，进一步研究该蛋白特性时他们发现TEM8特异性高表达于三阴性乳腺肿瘤干细胞中。以往研究报道显示ALDH+三阴性乳腺肿瘤干细胞具有一定的血管拟态形成能力，在本研究中他们发现只有高表达TEM8蛋白的ALDH+三阴性乳腺肿瘤干细胞具有极强的血管拟态形成能力和致瘤能力。
机制上，他们发现TEM8促肿瘤细胞血管拟态和干性的功能依赖于其胞内段结构域，其通过胞内段结构域招募RhoC和GNAS蛋白，GNAS蛋白可以识别并结合到RhoC的RhoGAP蛋白结合位点，从而阻断了RhoC信号的失活，导致胞内RhoC/ROCK1信号增强。而ROCK1激酶可直接磷酸化并激活SMAD5信号，最终促使肿瘤细胞血管拟态能力和干性增强。体内外实验进一步证明敲低SMAD5分子或者使用ROCK1特异性抑制剂Y-27632处理三阴性乳腺癌细胞后TEM8过表达引起的血管拟态和细胞干性增强现象被显著回补。此外，他们发现乳腺癌细胞中TEM8蛋白可被E3泛素连接酶ASB10泛素化修饰从而降解。目前关于ASB10的研究报道仍较少，他们发现乳腺癌细胞中ASB10的表达受雌激素受体ERα转录调控，因三阴性乳腺癌细胞缺乏ERα表达，ASB10的低表达部分解释了TEM8在三阴性乳腺癌细胞中高表达的原因。
另外他们利用来自临床三阴性乳腺癌患者的异种移植瘤模型评估了TEM8/RhoC/ROCK1/SMAD5通路作为三阴性乳腺癌治疗靶点的效果。结果显示，ROCK1抑制剂Y-27632单独施加可对高表达TEM8的三阴性乳腺癌体内生长和血管拟态形成具有很好的抑制作用，而与化疗药物多西他赛联合使用不仅具有更明显的肿瘤生长和血管拟态形成抑制效果，还可以显著抑制因多西他赛治疗引起的肿瘤干细胞富集现象。
总结来看，本研究表明TEM8特异性高表达于三阴性乳腺肿瘤干细胞上，通过招募RhoC和GNAS蛋白，抑制RhoC的失活，增强RhoC/ROCK1信号，ROCK1直接磷酸化SMAD5，从而SMAD5信号通路被激活，最终导致肿瘤细胞血管拟态和干性增强，促进肿瘤的发生发展。靶向TEM8及其通路可以实现同时靶向肿瘤血管拟态和肿瘤干细胞群体，为三阴性乳腺癌的治疗提供了有效靶点。
复旦大学附属肿瘤医院博士研究生许佳慧为论文第一作者；复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院柳素玲教授，复旦大学附属肿瘤医院张立行副研究员，中科院上海生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵教授和中国人民解放军陆军军医大学卞修武教授为本文的共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24703-7.pdf
06
Nat Commun | 程金科实验室发现SENP1-Sirt3轴调控记忆性T细胞的形成和活性
2021年7月16日，上海交通大学医学院程金科课题组近期在Nature Communications杂志上发表了题为Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development 的研究论文，报道了在CD8+ T细胞由效应性T细胞向记忆性T细胞转化过程中，免疫微环境中低糖通过活化AMPK，激活SENP1-Sirt3轴，促进记忆性T细胞形成和存活的机制。
该课题组在前期工作中，发现了SENP1通过去除线粒体中的去乙酰化酶Sirt3的SUMO化修饰，调控线粒体应激代谢活性（Tianshi Wang et al., Molecular Cell, 2019）。本研究是在前期研究的基础上，进一步探讨了SENP1-Sirt3轴在T细胞代谢调控中的作用。研究发现在CD8+效应T细胞分化为记忆T细胞过程中，其线粒体中的乙酰化水平显著下降， SENP1-Sirt3轴是这一改变的关键调控信号通路。同时发现在T细胞克隆增殖活化中所形成的低糖微环境，激活AMPK-SENP1-Sirt3轴，增加了线粒体融合和氧化磷酸化代谢，增强了记忆性T细胞的形成和活性，促进了抗肿瘤免疫活性。
在分子机制方面，发现SENP1-Sirt3轴调控OPA1的剪切促进线粒体内膜融合的新机制。OPA1蛋白是调控线粒体融合与线粒体嵴重塑的关键蛋白，其功能受线粒体内膜蛋白YME1L1蛋白的剪切调控。本研究首次证实Sirt3通过去YME1L1的乙酰化修饰，抑制OPA1的剪切过程，从而促进T细胞中线粒体的融合与嵴重构，增强线粒体氧化磷酸化代谢。
该研究揭示了免疫微环境通过调控T细胞线粒体代谢，影响记忆T细胞形成与抗肿瘤能力的分子机制。为靶向线粒体，增强T细胞效应，提高抗肿瘤免疫治疗效果，提供了新的思路与策略。
上海交通大学基础医学院贺兼理博士，附属新华医院上官勋博士为本文的共同第一作者，上海交通大学基础医学院程金科教授，王田实副研究员和附属仁济医院泌尿外科王琦研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了厦门大学林圣彩教授和中科院生物物理所王盛典教授等的指导。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24619-207
Cell Research | 林爱福团队报道LncRNA通过液-液相分离机制调控Hippo信号活化
2021年7月15日，浙江大学生命科学学院林爱福课题组在Cell Research杂志在线发表题为 A Phosphatidic Acid-binding LncRNA SNHG9 Facilitates LATS1 Liquid-liquid Phase Separation to Promote Oncogenic YAP Signaling 的研究论文。该研究发现磷脂酸结合型LncRNA SNHG9通过调控Hippo信号节点激酶LATS1相分离，继而调控YAP肿瘤信号活化和肿瘤发生发展。该文阐明了细胞质LncRNA通过介导节点激酶分子相分离以调控细胞信号转导的新机制，为肿瘤诊治提供理论依据和潜在靶标。
更多解读：
该研究通过转录组测序和生信分析，发现了一系列在乳腺癌中高表达的LncRNAs，其中SNHG9（small nucleolar RNA host gene 9）表达显著上调，提示SNHG9可能参与乳腺癌的恶性进展。通过RNA pulldown和Lipid dot blot等实验发现，SNHG9可与磷脂酸（Phosphatidic acid，PA）和Hippo节点激酶LATS1直接结合, PA结合SNHG9可进一步抑制LATS1-MOB1复合体的形成，继而下调LATS1激酶活性和YAP磷酸化水平，从而促进YAP靶基因的转录和乳腺癌细胞增殖。
在借助免疫荧光观察SNHG9过表达细胞系中LATS1蛋白亚细胞定位时，研究人员发现与蛋白发生相分离形成的斑点类似，LATS1蛋白在细胞质中形成液滴状的的亮斑，提示LATS1在该条件下可能发生了液-液相分离。通过生物信息学分析LATS1蛋白的氨基酸序列，发现LAST1的N端含有PrLD序列，进一步支持了LATS1可能发生液-液相分离的猜想。研究人员截取已报道的可发生相分离蛋白的内部无序区（IDR），置换到LATS1的PrLD序列，发现截去PrLD的LATS1不能发生相分离，而置换其它蛋白IDR恢复了LATS1蛋白的相分离能力，证实PrLD序列介导了LATS1蛋白发生相分离。以此为突破口，研究人员通过一系列分子生化实验，证实SNHG9可通过促进LATS1相分离来抑制LATS1的激酶活性。
综上，该研究提出了SNHG9参与Hippo信号转导的工作模型：PA结合的SNHG9与LATS1形成复合物，阻止MOB1和LATS1互作、抑制LATS1的激酶活性；另一方面，LATS1蛋白的PrLD序列可驱动LATS1相分离的发生，SNHG9则作为支架招募LATS1蛋白聚集并提高LATS1蛋白的局部浓度、促进LATS1相分离的发生并抑制其激酶活性，从而促进YAP的入核和转录活性。该研究揭示了SNHG9-LATS1-PA通过液-液相分离机制调控Hippo信号通路和乳腺癌的发生发展，有助于更好地理解液-液相分离参与信号转导和疾病发生发展的作用和机制，并为癌症等人类重大疾病诊治提供了新靶标。
浙江大学生命科学学院林爱福研究员为该文通讯作者。浙江大学博士生李瑞花、葛起伟与中山大学田甜博士为该文的共同第一作者。值得一提的是，葛起伟同学在LATS1相分离现象的发现和相关实验体系的建立中做出了积极贡献。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00530-908
NBT丨无需扩增，实现长链RNA修饰直接测序—Nanopore direct RNA-seq新算法
2021年7月19日，来自于新加坡A*STAR基因研究所的Jonathan Göke 研究组在Nature Biotechnology杂志上发表了题为Identification of differential RNA modifications from nanopore direct RNA sequencing with xPore的论文，开发了一种基于nanopore direct RNA-seq的RNA修饰差异化分析计算方法xPore。xPore可以实现单碱基水平（single-base resolution ）的甲基化位点鉴定、甲基化水平计算，在没有配对未修饰样品对照组的情况下进行样品间的甲基化差异分析，xPore为临床样本、原代培养组织等缺乏相应对照组的甲基化差异分析提供了技术支持。
当RNA通过纳米孔时，由于碱基的电荷影响，会短暂地改变流过纳米孔的电流强度(current signal)，Nanopore测序技术通过检测电流的变化以此来鉴定出所通过的碱基以及RNA修饰。xPore利用基于两种高斯分布的混合模型（two-Gaussian mixture model）对样品中的修饰RNA reads和未修饰RNA reads的Nanopore signal进行模拟，利用已知的未修饰RNA reads的Nanopore signal建立theoretical signal distribution来辅助高斯混合模型的建立，进而计算出样品中modified RNA reads所占比例（modification rate）。
研究团队首先将该方法应用于wild-type（WT）和m6A甲基转移酶 METTL3敲除（METTL3-KO）HEK293T细胞转录组m6A的鉴定。结果表明，nanopore direct RNA-seq/xPore鉴定的m6A位点与基于二代测序的m6ACE-seq （m6A-cross- linking-exonuclease sequencing ） 结果高度一致，90% xPore鉴定出的显著性m6A位点（top significant 1500 positions）与DRACH motif (D=G/A/U, R=G/A, H=A/U/C，最常见的m6A motif) 或者其他已知m6A位点高度重合。为检测xPore的性能，研究者利用WT 和METTL3-KO细胞配置了一系列不同m6A水平的RNA样品并对其进行nanopore direct RNA-seq。实验结果显示，xPore在m6A低浓度样品（modification rate=25%）中仍然可以有效地识别修饰化位点，xPore较为准确地计算出了不同m6A水平样品的甲基化修饰modification rate （+/-7% of the expected rate）。此外，xPore还计算了WT和METTL3-KO的之间的differential modification rates （DMR），发现了例如SF3B3，GLUL， MRPL10等未报道的m6A差异变化基因。
研究团队将该方法进一步应用于多种癌症细胞系和临床癌症样品。xPore结果显示，测试的5种不同种类的癌症细胞中多数m6A位点一致，其中白血病细胞系K562甲基化位点最多。临床样品的遗传背景多样性和样品的珍贵性在一定程度上限制了高通量测序技术的应用。在本项研究中，作者仅使用了2.5 μg 的骨髓瘤临床样品total RNA（direct RNA-seq 推荐量：50 μg）用于xPore m6A位点检测，利用METTL3-KO HEK293T细胞作为未修饰对照进行xPore模型建立，克服了临床样品缺乏相应对照组的问题。
综上，该研究开发了一种基于Nanopore direct RNA测序的RNA甲基化差异分析计算方法，实现了单碱基水平的m6A修饰位点鉴定，样品的m6A水平计算，并且在不依赖于相应未修饰对照组存在的情况下进行样品之间的RNA甲基化差异分析，为研究疾病发展中m6A的生理功能提供了技术支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41587-021-00949-w
参考文献：
1. Roundtree, I. A., Evans, M. E., Pan, T. & He, C. Dynamic RNA modifications in gene expression regulation. Cell 169, 1187–1200 (2017).
2. Zhao, L.-Y., Song, J., Liu, Y., Song, C.-X. & Yi, C. Mapping the epigenetic modifications of DNA and RNA. Protein Cell 11, 792–808 (2020).
3. Leger, A. et al. RNA modifications detection by comparative Nanopore direct RNA sequencing. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/843136 (2019) doi:10.1101/843136.
4. Garalde, D. R. et al. Highly parallel direct RNA sequencing on an array of nanopores. Nat. Methods 15, 201–206 (2018).09
Molecular Cancer | 南京大学等多单位合作！王延博/陈熹/麻彤辉发现了新的胰腺癌诊断和预后的生物标志物
2021年7月17日，南京大学王延博，陈熹及南京中医药大学麻彤辉共同通讯在Molecular Cancer（IF=27.40）在线发表题为“A novel class of tsRNA signatures as biomarkers for diagnosis and prognosis of pancreatic cancer”的研究论文，该研究在 PC 患者中发现了2种新型的血清tRNA 衍生的小 RNA (tsRNA)。然后，该研究证明血清 tRF-Pro-AGG-004 和 tRF-Leu-CAG-002 可用作 PC 诊断的新型有希望的生物标志物，即使在早期也是如此。此外，该研究结果表明，肿瘤组织中 tRF-Pro-AGG-004 和 tRF-Leu-CAG-002 的 ISH 评分可能是预测患者术后生存时间的有价值的生物标志物。该研究还揭示了两种新型血清 tsRNA 的起源、存在形式和潜在的生物学功能。需要进行随机临床试验来评估两种 tsRNA 标记，在胰腺癌早期诊断和预后中的可能应用。
胰腺癌 (PC) 是全球癌症相关死亡的第三大原因，大多数 PC 患者一旦确诊即已晚期。鉴定对早期诊断和预后具有高灵敏度和特异性的新型生物标志物目前被认为是提高 PC 治疗效果的最佳策略。
tRNA 衍生的小 RNA (tsRNA)，长度为 18 ~ 40 nt，是由前体或成熟 tRNA 生成的新型小非编码 RNA。最近的证据表明 tsRNAs 在各种癌症中失调 ，表明 tsRNAs 可能在肿瘤发生中发挥重要作用。
最近出现了将血清和其他体液中的循环核酸用于癌症筛查和预后的潜在用途 。还发现 tsRNA 在循环中是稳定的，并且以比 miRNA 高出惊人的百分比存在。然而，血清中 tsRNAs 的诊断价值和生物学功能，尤其是对 PC 的诊断价值和生物学功能仍然不明确。
在这项研究中，检验了以下假设，即存在可用作指纹以在早期诊断和/或预测 PC 的临床结果的 tsRNA 谱。该研究使用 RNA 测序、qRT-PCR 和原位杂交来鉴定人类血清、组织、癌细胞和小鼠模型中与 PC 相关的 tsRNA 特征。血清和癌组织中改变的 tsRNAs 谱显示出作为 PC 早期诊断和预后的新型生物标志物的巨大希望。
总之，该研究首先在 PC 患者中发现了2种新型的血清tsRNA。然后，该研究证明血清 tRF-Pro-AGG-004 和 tRF-Leu-CAG-002 可用作 PC 诊断的新型有希望的生物标志物，即使在早期也是如此。此外，该研究结果表明，肿瘤组织中 tRF-Pro-AGG-004 和 tRF-Leu-CAG-002 的 ISH 评分可能是预测患者术后生存时间的有价值的生物标志物。该研究还揭示了两种新型血清 tsRNA 的起源、存在形式和潜在的生物学功能。需要进行随机临床试验来评估两种 tsRNA 标记，在胰腺癌早期诊断和预后中的可能应用。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01389-5
10
Nature | 刘颖课题组报道SAR1B感知细胞内亮氨酸浓度调控mTORC1活性
2021年7月21日，北京大学未来技术学院分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心刘颖课题组在Nature杂志在线发表题为SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling的研究论文。报道了一个全新的亮氨酸受体蛋白SAR1B，及其通过mTORC1调控非小细胞肺癌发生的机制。
研究人员结合免疫共沉淀和质谱技术鉴定到亮氨酸受体蛋白SAR1B。SAR1B的经典功能是作为小G蛋白酶参与囊泡形成，并与其他四个亚基共同组装成COPII复合物，在内质网向高尔基体递送物质的过程中发挥重要作用【1】。研究人员发现，SAR1B感知亮氨酸的过程并不依赖于其经典的小G蛋白酶活性。
体外实验表明，SAR1B能够直接结合亮氨酸，并在结合亮氨酸后发生构象转变。细胞实验表明，SAR1B感受到亮氨酸信号后，通过GATOR2复合物将信号传递给mTORC1；敲低GATOR2复合物的组分Mios，将阻断亮氨酸信号的传递。综合诸多实验结果，研究人员总结如下：在亮氨酸缺乏时，SAR1B结合并抑制GATOR2复合物（GATOR2是维持mTORC1活化的重要因子），mTORC1失活。当氨基酸充足时，SAR1B结合亮氨酸，发生变构，随后与GATOR2解离，被解放的GATOR2进而激活mTORC1。此外，研究人员还利用无脊椎模式生物线虫，证明了SAR1B感知亮氨酸是进化上高度保守的。
值得一提的是，此前已有一个亮氨酸受体蛋白Sestrin2被报道【2】。研究人员从以下四个方面阐明了这两个受体蛋白的不同之处。（1）它们结合在GATOR2的不同亚基上。SAR1B结合Mios亚基，而Sestrin2结合Seh1L亚基。（2）它们对亮氨酸的敏感程度不同，SAR1B能够感知到更低浓度的亮氨酸，亲和力为Kd ≈ 2 μM。而Sestrin2感知相对高浓度的亮氨酸，亲和力为Kd ≈ 20 μM。（3）它们识别不同的亮氨酸结构特征。SAR1B识别的是亮氨酸的氨基端和侧链，能够容忍羧基端修饰。而Sestrin2则识别亮氨酸的氨基端和羧基端，能够部分容忍侧链修饰。（4）两个受体蛋白存在组织分布差异性，且在肌肉中，两个受体协同调控mTORC1。关于这点，研究人员进行了深入探索。
SAR1B在骨骼肌中丰度最高，且其表达不依赖于CopII复合物的其他四个亚基，暗示其存在不依赖于囊泡运输的新功能。骨骼肌中，Sestrin家族另一成员Sestrin1（功能等同Sestrin2）也表达。在脂肪组织中，仅Sestrin2高表达。功能与受体分布情况一致，肌肉细胞中，SAR1B和Sesrtrin1先后从GATOR2解离，促成了mTORC1 “二次”激活效应。而脂肪细胞中，仅Sestrin2对mTORC1进行了“一次”调控。综上，亮氨酸受体SAR1B和Sestrin协作共同调控mTORC1信号。
最后，研究人员通过生物信息学分析，发现SAR1B-mTORC1信号在人类非小细胞肺癌中扮演潜在作用，并随后建立了裸鼠肿瘤模型证明了该假设。失去SAR1B及其同源蛋白SAR1A将促进小鼠皮下瘤（图3a, b）和肺内原位瘤（图3c, d）发生，给小鼠注射mTORC1抑制剂雷帕霉素（Rapa.）可阻止肿瘤发生（图3b, d）。此外，肺切片和免疫组化染色结果表明，失去SAR1A/B将促进肿瘤代谢重编程（合成代谢加速，分解代谢抑制），增强肿瘤细胞增值能力（图3e）。因此，SAR1B在肺癌中发挥着潜在抑癌因子的作用。
综上，研究人员发现了一个全新的亮氨酸受体蛋白SAR1B，并详细解析了其感应亮氨酸调控mTORC1信号的分子机制。通过生物信息学分析和建立裸鼠原位瘤模型，研究人员证明了SAR1B是一个潜在的人类非小细胞肺癌抑癌因子，有希望成为非小细胞肺癌的新型生物标志物，为非小细胞肺癌的治疗提供新的药物靶标。
北京大学陈杰博士和刘颖教授为本研究的共同通讯作者。陈杰博士和北京大学未来技术学院分子医学研究所博士生欧宇辉为共同第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03768-w
参考文献：
1 Zanetti, G., Pahuja, K. B., Studer, S., Shim, S. & Schekman, R. COPII and the regulation of protein sorting in mammals. Nat Cell Biol 14, 20-28, doi:10.1038/ncb2390 (2011).
2 Wolfson, R. L. et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science 351, 43-48, doi:10.1126/science.aab2674 (2016).
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资料整理：西湖生物医药综合办公室
文章来源：公开信息搜集